insülin Kullanımında Yeni Yöntem

(1)

FABAD Farm. Bil. Der.

6, 101 -106, 1981

F ABAD J. Phann. Sci.

6, 101 -106, 1981

insülin Kullanımında Yeni Yöntem

Arastırmalan

I

Füsun ACARTÜRK(*) Enver İZGÜI*)

Özet : İnsülin halen tedavide parenteral yolla kullanılan bir pre-

parattır. İnsülinin injeksiyon dışı bir yolla kullanılabilirliğini araştır.

mak amacıyla, oral, rektal ve nasal absorpsiyonu incelenmiştir. Oral absorµsiyonunun yeterli olmadığı, rektal ve nasal absorpsiyonunun art-

tırılabilmesi için ·de yardımcı maddeler ilavesinin !örn : yüzey etken madde) gerekli olduğu saptanmıştır. Ayrıca son yıllarda geliştirilen otomatik insülin infüzyon pompaları ile de insülinin vücuda kontrollü

verilişi sağlanmaya çalışılmaktadır. Henüz klinik tecrübe aşamasında

olmakla birlikte gelecekte insülinin daha kolay ve daha az acı veren bir yöntemle kullanılmasının mümkün olabileceği söylenebilir.

NEW ROUTES AND METHODS FOR THE ADMINISTRATION OF INSULIN

Summary : Insulin, at present is used by parenteral route in the·- rapy. Other ways of application such as oral, rectal and nasal have al- so been studied. These studies have shown that oral absorption was not sufficient and an additional substance sı~ch as a surface active agerit was required for the increased nasal and rectal absorption of insulin.

Recentıy a new device for insulin infusion is developed. These are Auto- matlc Insulin lnfusion Pumps which can provide controlled infusion insulin to body. It is suggested that, even though these new procedures are yet on clinical trial, in future may provide easier and painless app- lications of insulin.

(*) A.Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Kürsüsü, Tandoğan

Ankara.

101

(2)

insüHn yaklaşık 6000 molekül

ağırlığında, birbirine disülfid bağ

ları ile bağlanmış iki polipeptid zin- cirinden ^oluşan,protein ^yapısında bir hormondur. Pankreasın Langer- hans adacıklarının

B

hücrelerinde bir prohormon olan proinsülinden

oluşur (1). insülinin pankreasın

Langerhans adaıcıklarından salgı

landığı ilk kez 1869 yılında LAN - GERHANS tarafından ortaya ^çıka

rıldı, 1922 yılında da BANTING ··ve BEST tarafından pankreastan izo~

le edildi (2). Bugün kullanılan ~n

sülin preparatları domuz, sığır

ve-

ya koyi.ıiı gibi hayvanların pankre-

aslarından ekstraksiyon yöntemi ile elde edilmekte ve daha sonra özel bir çökeltme yöntemi ile ayırd edil- . nıektei:lir. Sentez yoluyla da' insü- lin elde edilmistir. Fakat bu olduk-

ca

pahalı ):ıir yönt~m 014ı:ığü ^'1için ı1gi ., d uyhıamıştır. 'son yıllai4a ge- hetik ¹mühendisleri insülini daha lıcui bir yöntemle elde etmeyi. ba- Şai·mıŞlardır (3). Bu amaçla insü- hn üreten insan genlerini bakteri·

ye~ DNA'ya eJİ:lemişler, daha sonra

Çok

hızlı üreyen bu bakterilerden de insülin elde edilmiştir. Bu yön- temle elde edilen insülinın- insan insülini ile eşitliği kanıtlanama

hıışsa 'da etki~in · eşdeğerl'illği g<?s-

' . t:. r;.

İnsülin Preparatı

terilmiştir. Ucuz ve kolay ;bir yön- tem olması do'layısı ile · geleceğin en ümit verici bir · insülin kaynağı

olarak görülmektedir.

İnsülin karbohidrat, yağ ve protein metabolizması üzerinde etkili- dir.' Insülin yetersizliğinde kan şe

keri yükselmekte ve diyabetes melli- tus acj.ıyla · Jlilinen -şeker hastalığı ortaya· ç(kmaktadır. Hastaya insü- lin injeksiyonu yapıldığında kan

şekeri düzeyi hızla düşmektedir. Bu da glukozun hücreye girebilmesi için insülinin hücre duvarının ge-

çirgenliğini arttırabileceği şeklinde

İzah edilmektedir (4).

İnsülin preparatıarında insi.ilin miktarı uluslararası ünite olarak belirlenir. Bir ünite (IU) : Aç J>ı

rakılmış 2 kg. ağırlığındaki bir tavşarnia glisemiyi 120 mg/lQO ml.

konsantrasyondan, ~5 mg/100 ml'- ye · dı'İşüren insülin miktandır !5). İnsi,ilin protein yapısında

:t>if

madde olduğu için oral alındığı takdir- de gastrointestinal kanalda proteolitik enzimler tarafından parçalan- maktadır. Bundan dolayı İnsülin injeksiyon şeklinde kullanılmakta

dır. Bugün parenteral olarak kul-

lanılan insülin preparatları şöyle sıralanmaktadır (6).

Subkutan injeksiyondan sonra etkinin yaklaş*

devaın süresi (saat) -- İnsülin İnjeksiyonu (Regüler insülin, Kristalize

102

•.

çinko insülin)

- Globin Çinko tnsülin İnjeksiyonu (Globin insülin)

·-· Isofan İnsülin Süspansfyonu (NPH insülin) - Isofan İnsülin Süspansiyonu C%70)· ve

İnsülin İnjeksiyonu ( %30) ^<

-- İnsülin Çinko Süspansiyonu (Lente insülin) __: Etkisi uzatılmış İiısülin Çfnko Süspansiyorl.ti

(Ultralente insülin)

- Ani etkili Insülin Çinko Süspansiyonu

(Semilente insülin) ^t

- Protamin Çinko İnsülin Süspansiyonu (PZI insülin)

.'r

5-7 24 24 - 28

24

24-28 36 -

ı~

-

lŞ

36

(3)

Kapsül tabakas,ı. pidroliz Ue açılan insülin nanopa'rtikülleri ile de rianokapsül yapısında yeni bir injeksiyonluk preparat geliştiril

miştir (7). Metil, etil, isobütil ve bütil siyanoakrilat gibi farklı' mo-

nomer1ı;:rin nanodanecikler üzerin- de polimerizasyonu ile oluşan na- nokapsüll~r ortalama 0.2 µm çapın

da, küresel v~ oldukça poröz ya111-

dadır. Sıçanlarda subkutan olarak denendiklerinde polimerlerin par- çalanma hızlarına bağlı olarak 20 - 26 saat arasında hipöglisemik etki elde edilebilmiştir. Bu şekilde kont- rollü salıverilen insülin preparatla-

rının gerçekleşmesi mümkün ola- bilecektir.

Diyabetli hastalarda hergün kendi kendine injeksiyon problem

teşkil ettiğinden insülinin parenteral ~ullan1mı dışında yeni veriliş şekiU~ri araştırılmaktadır. Bu a- maçla insülinin oral, rı;ıktal, yagi-

iıa} ve nasal absorpsiyonu üzerin-

<ıe · çeşitli araştırmalar yapılmıştır.

tnsülinin oral kullanılabilirli

ğini araştırmak 'amacıyla emülsi- yon (8) ·ve liposom (9) şeklindeki preparatları hazırlanmıştır. Fakat midede bozunmaya .. uğraması ve

düşük absorpsiyorı eld~ edilmesi do- layısıyle yüksek dozlarda insüliıı

kullanımını gerektirmiştir (Günde üç kez 250 U /Kg). Oral preparat- larda yeterince başarılı olunama-

mıştır. Fakat Bifidum bakterisi'ne (Lactobacillus bifidus) emdirilmiş itısülip. oral olarak ancak bir has- tada denenmiş ve başarılı sonuçlar aHjı~~ğ~ bildirilmiştir· ^(JO).

İnsülinin rektal kullanımı kris·

tal Çinko· insülin kullanıiarak in-

saiılarda denenmiş ve kan glukoz konsantrasyonunda onemli bir de-

ğişiklik gözlenmemiştir (11). Rektal absorpsiyonu arttırmak amacıyla

anyoni.15, katyonik, non -_ı iyonik,

.•ı .·

amfoterik tipte çeşitli yüzey etken maddeler, safra asitleri ve fosfoll- pidler kullanılmıştır U2, 13, 14).

Denenmiş yüzey etken maddeler

şunlardır Cetomacrogol 1000 (Polietilen glikol 1000 monosetil

~ter) (12), Brij 35 (Polloksietilen -23- lauril eter) (14), Polioksietilen -9- lauril alkol eter, Polioksietilen -10- nonfenil eter, Sodyum lauril sulfat, Monosodyum N -lauroil 6 · glutamat, Polioksietilen -5- ole-

n

amin, Kolik asit, Sodyum kolat, Glikokolik asit ve kenodeoksikolik asit (13). Özellik.le non - iyonik yü- zey etken maddelerin eter tipinde

olanlarıyla (örneğin : % 1 konsant- rasyonda Polioksietilen -9- lauril alkol eter) hazırlanan sı.ı.pposıtuvar

lar ile tavşanlarda· yapılan ilk ça-

lışmalara göre, düşük doz<ıı:ı- insq- lin kullanUarak yüksek hipoglis~

mik etki . ~lde . edilebilmiştir (13).

YÜzey etkeµ

madd~ kull~nımıiıfn

insülinin rektal absorpsiY,onum.ı

arttırmakla birlikte rektal kanama- lara ve rektum mukozasında hara- biyete de sebep olduğu görülmüş

tür. Bu sakıncayı ortadan kaldır

mak için yüzey etken madde olma- yan birtakım yardımcı maddelerin

kullanılması düşünülmüştür U5l.

Bu amaçla Sodyum Salisilat, Sod- yum 5 - ııı.etoksisalisilat, Sodyum 3 - meto~sisalisilat ve Sodyum ho- movanillat k.ullanılmış, özellikle sodyum 5 - metoksi salisilatın iY,i sonuç verdiği (Şekil 1) ve insan- larda rektal insülin tedavisinde ba-

zı avantajlara sahip olabileceği gö-

rülmüştür (15).

İnsülin absorbsiyonupun araş

tırıldığı diğer btr yer ise burun

mukozasıdır. Köpekler üzerinde· ya-

pılan bir araştırmada insülinin PJ.!.·

run mukozasından absort>siyoriunun preparatın pH'sına bağlı olduğu

vb

asid insülin preparatının (pH=3.1), nötral olana göre daha fazla absor- be olduğu saptanmıştır (16). Bu for.

(4)

3Q fiQ 9Q 12Q zarııcn\dd,,, 11-1IU/kg ınsulın :yardımcı '!lad:.le İçerrı1Pye0)

• -1)U/kg '"suii:ı ve 17rng/kg 5-rnefoksısaı,,·ıınt c -GlU/kg ··-s·_;_ı' ''" ''.'rns/kg ~~T·e1o~,,c~ıs:'G1

Şekil 1 : İnsülin supposituvarı ve-

rilişinden sonra sıçanlar

da saptanan plazma glu~

koz seviyesi. (Nishihat.ı

et al, 1981).

mülasyonun biyoyararlanımı IV olana kıyasla yaklaşık % 25'lir. Fakat insanlar üzerinde yapılan çalışma

lar asid insülin preparatlarının bt·

yorarlanımının yeterli olmadığını ve bir yüzey etken madde ilavesinin gerekli olduğunu göstermiştir. Sı

çanlar üzerinde yapılan araştırmlar

da insan bulgularını doğrulamış

tır 117). Sodyum glikokolat, Saponin ve Polioksietilen -9- lauril eter'in o/o 1 oranında ilavesi ile IV'e kıyas

la yaklaşık % 30 biyoyararlanım el·

de edilmiştir 117) (Şekil 2). Non- iyonik yüzey etken maddeler arasın.

da HLB ^değerleri8 - 14 arasında olanların en iyi sonucu verdiği sap-

tanmıştır. Yüzey etken maddelerin burun mukozasının geçirgenliğini arttırıp, proteolitik enzim aktivite- sini azaltarak insülinin absorpsiyo- nunu arttırdığı düşünülmektedir.

Burun mukozası Scanning Elektron Mikroskop ile incelendiğinde mor- folojik değişikliklerin çok az olduğu

ve bunun kısa zamanda normale

döndüğü saptanmıştır (18). Klinık

uygulamaya geçilmeden önce üze- rinde daha fazla çalışma gerektir- mesine rağmen, insülinin burun yo~

luyla kullanımı ümit verici olarak görülmektedir.

104

~

~ ^1J('

J, 50

.o.-10 U/kç 'nsu!ın :\'"~ly er~eıı m~dde ıce.-rııeye~I O -10 U/ '.ıg ;~oulr", v~ ⁰¹01 o;ocl)'':rn glrkokoiai '--' _ 1G U/ kg ,, sul.rı vr cı~ 1 sa~cn,- .::o,-1J U/~g ıc,jn '<f"/.1 PO.t--9-:'J_•'I~ e."-

Şekil 2 İnsülinin nasal verilişin

den sonra sıçanlarda saptanan plazma glukoz seviyesi (Hirai et al, 1981)

Son yıllarda insülin tedavisine yeni boyutlar kazandıran değişik

sistemler geliştirilmiştir. Bunlar çe-

şitli araştırıcılar tarafından üzerin·

de çalışılan Otomatik İnsülin İn

füzyon Pompalarıdır. Bu pompalar- dan insülin, iV, subkutan veya int- raperitonal olarak vücuda verilmek- tedir. Suni pankreasa benzetilen Ka-

palı - loop İnfuzyon sistemi (Bios- tator Glucose Controller) standart bir glukoz analiz cihazı ile kapalı

devre bir bilgisayara bağlı infüzyon

pompasından oluşmaktadır. Bilgisa- yarla kontrol edilen kan glukoz se- viyesindeki yükselmeye göre insülin pompadan salınmaktadır (19). Açık - loop sistemi adı verilen diğer bir sistemde ise insülin hastanın önce- den saptanan ihtiyacına göre, iki

farklı doz ve zamanda vücuda ve- rilmektedir (19). Yemek aralarında

insülin düşük ve sabit hızda salın

makta, yemek esnasında veya hemen sonra hastanın aleti uyarmasıyle

verilen insülin dozu 10 - 20 kez art-

maktadır. Diyabetik köpeklere imp- lante edilmiş bu tip otomatik bir pompa ile elde edilen kan glukoz seviyesi Şekil 3'de görülmektedil' (20). Mil! - Hill Infuser adıyle bili- nen ve bir seri mekanik minyatür pompadan oluşan diğer bir sistem

(5)

de diyabet tedavisine arz edilmiştir

!21). Açık -loop sistemi prensibiyle

çalışan bu pompa bele veya sırta yerleştirilmektedir. Hastalar kan glukoz seviyelerini evde glukoz-ok- sidaz test çubukları kullanarak sap-

tamaktadırlar. Yapılan ankette has-

taların bu pompaları injeksiyona tercih ettikleri fakat biraz daha kü- çük ve hafif olmasını istedikleri be-

lirtilmiştir.

ısor-

·t

_~,

i ~ "OC ...,..~~-

1

¹

1 "° ~·-

İ\

-i

.\ .·/ I

-\;;,L

1

' J

1~(~200tl 1L 16

norma\ glr.Moz kıns.

insühn WlflJZ)'OO pompa51 h e{dt edı(«ı kaı gtu~ kQ.-ıs.

Şekil 3 : tnsülin İnfüzyon Pompa- sı kullanıldığında köpek- lerde saptanan kan glukoz seviyesi IBlackshear, 1979.)

İnjeksiyon dışında bir yolla in- sülin kullanımı henüz klinik dene- me aşamasında olmakla birlikte ya.

kın bir gelecekte diyabetli hastalar için daha pratik ve daha az acı veren yöntemlerin geliştirilebileceği

görülmektedir.

(Geliş Tarihi: 8.12.1981)

KAYNAKLAR

1 - Travis, R. H., Sayers, G., «In- sulin and Oral Hypoglycemic Drugs)), Goodman, L. S., !edl, Gilman, A., (ed), The Pharma- cological Basis of Therapeu·

tics, New York, The Macmil- lan Company, Fourth Edition, S. 1581, 1970.

2 - Turi, P-, «Insulin», Kirk-Oth- mer Encyclopedia of Che- mical Technology, New York, John Wiley and Sons, Inc., Se- cond Edition, Vol. 11, S. 839, 1966.

3 - Fried, J. J., Gene - splicers on the cutting edge, Reader's Di- gest, S. 15 - 23, September 1981.

4 - Bingöl, G., Biyokimya, Anka- ra, MİS Matbaası, S. 71, 1981.

5 - Kayalp, O., Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, Ankara, Ayyıldız Matbaası,

Cilt 2, S. 1211, 1979.

6 - United States Pharmacopeia Dispensing Information, Eas- ton, Mack Printing Company,

s.

^356,^1981.

7 - Couvreur, P., Lenaerts, V., Kante, B., Roland, M., Speiser, P. P., Oral and parenteral administration of Insulin associ- ated to hydrolysable nanopar- Ucles, Acta Pharm. Technol., 26, 220 -222, 1980.

8 - Shichiri, M., Kawamori, R., Yoshida, M., Etani, N., Hoshi, M., Izumi, K., Shigeta, Y., Abe, H., Short - term treatment of alloxan -diabetic rats with intrajejunal admin!stration of water -in - oil - in -water insulin emulsions. Diabetes, 24, 971 -976, 1975.

9 - Patel, H. M., Ryman, B. E., Oral administration of insulin by encapsulation within liposomes., FEBS Lett., 62, 60. 63, 1976.

10 - Mayer, J. B., Yeboa, J. K., Die erste erfolgreiche orale Insu-

105

(6)

linbehandlung eines diabe- tischen kindes mit Bifidumin- sulin., Therapiewoche, 29, 1205 -1212, 1979.

11 - Bakth, S., May, P., Akgün, S.,

· Erte!, N., Rectal insulin : The role of surfactant and ·s9dium insulin., Clin. ıt.es., 25, 386A,

~977.

l~ ---: 'rouitou, E., Donbr9w, M.,

Azaz, E., New hydrophilic ve- hicle enabling · r~ctal and va.

ginal absorption of insulin, heparin, phenol ~ed, and gen- tamicin:, J. Pharın. Pharmac.

~o. 662 -663, 1978.

13 - Ichikawa, K., Ohata, I., Mito- mi, M., Kawamura, S., Mae- no, H., Kawamüra, s., Maeno, H., Kawata, H., Rectal absorp.

tion of insuli)l suppositorie~

in rabbits. J. Pharm. Phar- mac., 32, 314 - 318, 19~0.

l~ - Bakth, S., Ertel, N. H., Ma.v Jr, P. B., Akgün, S., Rectal insulin : A potent hypoglyce·

mic preparation., Horm. Mc- tab. Res:, 12, 86 - 67, 1980.

15 - Nishihata, T., Rytting, J. H , Higuchi, T., Caldwell, L., En-

ha~ced rectaı absorption of insulin and heparin in rat:ı

in the presence of non -sıır

factant adjuvants., J. Pharm.

Pharınac., 33, 334 -335, 198l.

16 ~ Hirai, S., İkenaga, T., Matsu- zawa; T., Nasal absorption qf insulin in dogs., Diabetes, 2İ, 29~ ~ 299, 1978.

17 - Hirai, S., Yashiki, T., Mima, H., Effect of surfactants oa the nasal absorption of irısu

lin in rats., Int. J. Pharm., 9, 165 -172, 196J.

18 - Hirai,

s.,

Yashiki, T., Mima, H., M~chanism for the enharı··

cement of the nasal absorp · tion of i_ns4lfn by surfactarits., lnt. J. Pharm., 9, 173 -184, 1981.

19 - Sefton, M. V., Lusher, H. M., Firth,

s.

^R.,^Wah~J', ^M.

·u.

Controlled release micropump for insulin administr~tjon.,

Ann. Bionied. Eng., 7, 329 ~

343, 1979.

20 - Blackshear, P. J., Implantable drug -delivery systems., Scieu- tific American, 241, 66 -

n ;

1979.

21 - Cavey, C. V., Alternative insulin delivery., Pharmacy Inter-

pationaJı, 2, R 3, 1981.