Paradoxical Effects of Antiepileptic Drugs
S. Naz YEN‹
Epilepsi 2005;11(1):44-48
Dergiye gelifl tarihi: 04.05.2005 Düzeltme iste¤i: 25.05.2005 Yay›n için kabul tarihi: 31.05.2005
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal›.
‹letiflim adresi: Dr. S. Naz Yeni. ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dal›, 34303 Cerrahpafla, ‹stanbul.
Tel: 0212 - 414 30 00 / 21078 Faks: 0216 - 349 80 43 e-posta: snaz@atlas.net.tr
Antiepileptik ‹laçlar›n Paradoksal Etkileri
Antiepileptik ilaçlar›n (AE‹) epilepsi nöbetlerini ar- t›rmas› seyrek olarak görülen bir durumdur. Anti- epileptik ilaçlar›n verilmesiye çarp›c› bir flekilde artan nöbetlerin ilac›n kesilmesi üzerine belirgin derecede azalmas› paradoksal nöbet kötüleflmesi tan›s›na götürebilir. Antiepileptik ilaçlara ba¤l› pa- radoksal nöbet kötüleflmesi dört nedene ba¤l› ola- rak ortaya ç›kabilir: Epilepsi nöbet tipine uygun ol- mayan AE‹ seçimi yap›lmas›, AE‹’lere ba¤l› ense- falopati, AE‹’lerin toksik etkileri ve yukar›da bildiri- len nedenlerle aç›klanamayan paradoksal nöbet art›fl› durumu. Bu derlemede, AE‹’lere ba¤l› nöbet kötüleflmesi ve altta yatan nedenler özetlendi ve konunun ak›lda tutulmas› gereklili¤i vurgulanmak istendi.
Anahtar Sözcükler: Antikonvulsan/yan etki; çocuk; ilaç etkileflimi; ilaç toksisitesi; elektroensefalografi/ilaç etki- si; epilepsi/ilaç tedavisi; nöbet/ilaç tedavisi.
Aggravation of seizures by antiepileptic drugs (AED) is a rare phenomenon. Observation of a dra- matic increase in seizure frequency after the intro- duction of an AED and a clear-cut decrease in its frequency to the baseline level may lead to a diag- nosis of paradoxical seizure aggravation. It may be associated with one of the following four conditions:
inappropriate selection of AEDs for a particular seizure type, AED-induced encephalopathy, AED intoxication, and unanticipated seizure aggravation that can not be accounted for by any known cause.
In this review, AED-related seizure aggravation and its underlying mechanisms are revisited to point out the necessity to keep this rare phenomenon in mind.
Key Words: Anticonvulsants/adverse effects; child; drug interactions; drug toxicity; electroencephalography/drug effects; epilepsy/drug therapy; seizures/drug therapy.
Antiepileptik ilaçlar›n (AE‹) beklenenden farkl› olarak epilepsi nöbetlerini art›rmas› sey- rek olarak görülen bir durumdur. ‹lk olarak, Levy ve Fenichel[1]taraf›ndan 1965 y›l›nda bah- sedilmifltir. Antiepileptik ilaçlara ba¤l› nöbet art›fl› uzun zamand›r bilinmesine karfl›n bu ko- nuda sistematik araflt›rma ve bilgi azd›r. Bu ko- nu ile ilgili olarak yay›nlanm›fl iki derleme ve üç supplementum makalesi, konuyu her yönü ile de¤erlendirebilmek ve ilgili literatüre ulafla- bilmek aç›s›ndan yararl› olmaktad›r.[2-6]
Tedavi alt›ndaki hastalarda epilepsi nöbetle- rinin art›fl›, epilepsi hastal›¤›n›n (hipokampal skleroza ba¤l› mesiyal temporal lob epilepsisi- gibi) do¤al seyri, komedikasyonlar›n etkisi, efl- lik eden hastal›klar, hastal›k sürecindeki kendi- li¤inden fluktuasyonlar, AE‹ etkisinin azalma- s›, epilepsiye efllik eden psikojen nöbetlerin ek- lenmesi ve hastan›n tedaviye uyumu ile ilgili sorunlar ile aç›klanabilir. Epilepsi nöbetlerinde art›fl ek tedavi olarak plasebo kullan›m› s›ras›n- da da (ilave tedavide) hastalar›n %10’unda gö-
rülebilmektedir.[7] Ancak, mevcut AE‹’lerin farkl› mekanizmalarla nöbet art›r›c› etkileri de olas›d›r. Nadir görülen bu durum hakk›nda ka- rar verebilmek için öncelikle ilaç ve nöbet art›fl›
aras›nda neden-sonuç iliflkisi kurmak gerekir.
Bu iliflkiyi kurabilmek için çeflitli ölçütler öne- rilmifltir. Bunlar, AE‹ verilmesi ile nöbetlerde çarp›c› bir art›fl›n izlenmesi, AE‹’nin kesilmesi ile nöbetlerin çarp›c› bir flekilde azalmas› ve AE‹’nin tekrar verilmesi ile nöbet art›fl›n›n tek- rar izlenmesidir.[6]Ancak, paradoksal nöbet kö- tüleflmesinin düflünüldü¤ü bir durumda, ayn›
ilac›n hastaya ikinci kez verilmesinin getirece¤i etik sorunlar nedeniyle son ölçüt tart›flmal›d›r.
Antiepileptik ilaçlara ba¤l› paradoksal nöbet kötüleflmesi dört bafll›k alt›nda incelenebilir.
1. Epilepsi nöbet tipine uygun olmayan AE‹
seçimi yap›lmas›;
2. Antiepileptik ilaçlara ba¤l› ensefalopati;
3. Antiepileptik ilaçlar›n toksik etkileri;
4. Yukar›da bildirilen nedenlerle aç›klana- mayan paradoksal nöbet art›fl› durumu.[2-6]
Tan›mlanan nedenlere ba¤l› olarak nöbetler de¤iflik flekillerde görülebilir; hastan›n var olan nöbeti artabilir, yeni bir epilepsi nöbet tipi orta- ya ç›kabilir (s›kl›kla miyoklonik nöbetler) ya da non-epileptik miyokloniler (epilepsi ile kar›flt›- r›labilirler) izlenebilir.[2-6]
NÖBET T‹P‹NE UYGUN OLMAYAN AE‹
VER‹LMES‹ ‹LE ORTAYA ÇIKAN NÖBET ARTIfiI
Çeflitli nöbet tiplerinde etkili olurken, di¤er- lerine karfl› etkisiz kalabilen ve hatta nöbet art›- fl›na yol açabilen AE‹’lerin varl›¤› nispeten iyi bilinen bir durumdur. Bunun tipik örnekleri aras›nda, juvenil miyoklonik epilepside karba- mazepinin (KBZ) miyoklonik nöbetleri art›r- mas› ve KBZ’nin absans nöbetleri tetiklemesi say›labilir. Bunun d›fl›nda, fenobarbital, fenito- in ve vigabatrinin absans nöbetleri art›rd›¤› bi- linmektedir.[2-6] Tonik-klonik nöbetlerin etosük- simid ile artabilece¤i tart›flmal› bir konu olma- s›na karfl›n, bu durumun zaman zaman bildiril- di¤i görülmektedir.[5]Atonik nöbetlerde fenito- in ve KBZ’nin, tonik nöbetlerde ise benzodiaze- pinlerin kötülefltirici etkileri bilinmektedir.[2-4,6]
Miyoklonik nöbetler üzerinde olumsuz etki ise vigabatrin, gabapentin, etosüksimid ve lamot- rijin ile tan›mlanm›flt›r.[2-6]
ENTOKS‹KASYON VE ENSEFALOPAT‹ HALLER‹NDE PARADOKSAL NÖBET KÖTÜLEfiMES‹
Antiepileptik ilaçlar›n yüksek kan düzeyleri sonucu ortaya ç›kan nöbet art›fllar› seyrek ola- rak karfl›lafl›lan durumlardand›r. Entoksikasyo- na di¤er merkezi sinir sistemi toksisite belirtile- ri eklenmiflse AE‹ ensefalopatisinden bahsedi- lebilir. Ancak, kan düzeyleri normal düzeyler- deyken de merkezi sinir sistemi toksisitesi be- lirtilerinin efllik etti¤i bir tablo olarak nöbet ar- t›fl› ile karfl›lafl›labilir. Bu durumla en s›k iliflki- lendirilen ilaç, non-lineer kineti¤i nedeniyle en- toksikasyona en yatk›n AE‹ olan fenitoindir.
Ancak, fenitoin etkisinin gerçekten bildirildi¤i kadar s›k karfl›lafl›lan bir durum olup olmad›¤›
da tart›flmal›d›r. Bir çal›flmada, kan fenitoin dü- zeyi 20 µg/ml üzerinde olan 50 hastan›n 14’ün- de nöbet art›fl› izlenmifl; ancak, bu hastalar›n sadece beflinde nöbet art›fl› entoksikasyonla iliflkili (kan düzeyi 30 µg/ml üzerinde) bulun- mufltur.[8] Bir baflka çal›flmada, fenitoin kulla- nan 90 hastan›n yedisinde nöbet art›fl› izlenmifl;
ikisinde bu durumun entoksikasyonla ba¤lan- t›l› oldu¤u saptanm›flt›r.[9] Buradan yola ç›ka- rak, fenitoine ba¤l› nöbet art›fl›n›n çoketkenli olabilece¤i ileri sürülmüfltür. Serum konsant- rasyonlar› normal iken, aktif epoksid düzeyle- rinin yüksekli¤ine ba¤l› nöbet art›fl› (valproik asit ve fenitoin ilavesi ile epoksid metabolizas- yonunun azalmas› yolu ile) KBZ kullan›m› s›ra- s›nda tan›mlanm›flt›r.[10] Ayr›ca, KBZ kullan›m›
s›ras›nda izlenebilen hiponatreminin de nöbet art›fl›n›n nedeni olabilece¤i belirtilmifltir.[11]As- conapé ve ark.[11]52 hiponatremik hastan›n seki- zinde nöbet art›fl› izlemifllerdir. Valproik asit (VPA) kullan›m›na ba¤l› nöbet art›fl›, mevcut epilepsi nöbetlerinin art›fl› ya da nonepileptik negatif miyoklonus fleklinde karfl›m›za ç›kabi- lir. Hepatotoksisite, toksik ensefalopati (normal serum düzeyleri ve hiperamonyemi varl›¤›nda) VPA’ya ba¤l› nöbet art›fl›ndan sorumlu olabilir.
Böyle bir olgu sunumunda, benzodiazepin an- tagonisti flumazenil verilerek hasta düzeltilmifl ve kötüleflmenin, benzodiazepin reseptör akti- vitesindeki art›flla iliflkili oldu¤u ileri sürül- müfltür.[12]
PARADOKSAL NÖBET KÖTÜLEfiMES‹
Toksik ya da bilinen metabolik bir sorun ol- maks›z›n ve uygun nöbet tipinde kullan›ld›¤›
halde, AE‹’nin nöbetleri art›rmas› durumu ger- çek anlamda paradoksal nöbet art›fl› olarak ta- n›mlanabilir. Ancak, burada yanl›fl ilaç seçimi ile aras›ndaki ayr›m aç›k de¤ildir. Bir AE‹’nin belirli bir nöbet tipinde paradoksal nöbet art›fl›
yapt›¤›na dair yay›nlar art›kça, o nöbet tipi için tan›mlanan AE‹ uygun olmayan ilaç haline ge- lebilmektedir. Yukar›da da vurguland›¤› gibi, uygun doz ve kan düzeylerinde belirli bir AE‹’nin bafllanmas› ile ortaya ç›kan çarp›c› nö- bet art›fl› ilac›n azalt›lmas› ile de¤il, tamamen kesilmesi ile azal›yorsa paradoksal nöbet kötü- leflmesinden bahsedilebilir. Belirli hasta grupla- r› bu tür paradoksal etkilere daha aç›k görün- mektedir. Bunlar, birden fazla nöbet tipi bir ara- da olan, bazal nöbet say›s› yüksek, politerapi alan, mental sorunlu, çocukluk ve ergenlik dö- nemindeki hastalard›r. Ayr›ca, baz› elektroen- sefalografi (EEG) bulgular›n›n varl›¤›nda riskin artt›¤› bildirilmifltir. Frontal lob epilepsisi olan- lar da risk alt›nda olarak tan›mlanm›flt›r.[2-6]
Paradoksal nöbet art›fl› ile ilgili olarak en çok KBZ ile ilgili yay›nlara rastlanmaktad›r. Bu durum, ilac›n yayg›n kullan›m›ndan kaynakla- nan bir önyarg› olabilir. Parsiyel epilepsilerde KBZ ile ilgili olarak toplam 21 çocukta para- doksal etkiler bildirilmifltir.[13-15] Kochen ve ark.[16] KBZ tedavisinin EEG’de diken-dalga kompleksleri üzerine etkisini incelemifller; 2191 hastan›n 77’sinde EEG kötüleflmesi izlenmifl, 25 hastada ise bu özelli¤e nöbet art›fl› da efllik et- mifltir. Yazarlar, özellikle frontal lob epilepsili hastalar›n nöbet art›fl›na daha duyarl› oldu¤u- nu vurgulam›fllard›r. Ayr›ca, nöbetleri jenerali- zasyon gösteren ve EEG’lerinde jeneralize de- flarjlar izlenen hastalar, nöbetleri ve EEG’leri fo- kal kalanlara göre paradoksal AE‹ etkileri aç›- s›ndan daha riskli bulunmufltur.
Karbamazepin ve iyi gidiflli Rolandik epi- lepsi (BRE) aras›ndaki paradoksal iliflki önemli tart›flma konular› aras›ndad›r. Karbamazepinin iyi gidiflli Rolandik epilepsi ve çocuklu¤un iyi gidiflli atipik parsiyel epilepsisinde özellikle EEG ve klinik kötüleflmeye neden olabildi¤i be- lirtilmifltir. Benzer bir durum fenobarbital ve la- motrijin ile de bildirilmifltir.[2,17] Guerrini ve ark.[2] idiyopatik epilepsilerde nöbet tipinden ziyade diken-dalga deflarjlar›n›n morfolojileri- nin ilaç seçiminde belirleyici olabilece¤ini ileri sürmüfllerdir. Di¤er taraftan, bu hastalardaki belirli AE‹’lere ba¤l› paradoksal kötüleflmenin,
sodyum iyon kanallar›n› bloke eden AE‹’lerin ortak özelli¤i olabilece¤i de tart›fl›lmaktad›r.[17]
Status tedavisinde kullan›lan benzodiazepin- lerin, Lennox-Gastaut sendromlu baz› hastalarda paradoksal bir flekilde statusu tetikleyebildi¤i bildirilmifl; bu hastalarda, tonik nöbet statusu- nun ortaya ç›kabilece¤i vurgulanm›flt›r.[18]
Vigabatrin kullan›m› ile a¤›r epilepsili 194 çocu¤un %20’sinde yeni nöbet tipleri ortaya ç›km›fl ve bu durumun dozdan ziyade epilepsi tipiyle iliflkili oldu¤u belirtilmifltir. Özellikle semptomatik parsiyel epilepsili hastalarda mi- yoklonik nöbetler genel durumu kötülefltirebil- mektedir.[19]
Valproik asidin absans nöbetleri kötülefltire- bildi¤i de bildirilmifltir. Valproik asit monotera- pisinde olan absans epilepsili 141 hastan›n seki- zinde nöbet kötüleflmesi gözlenmifl; bunlar›n beflinde ilaç tekrar denendi¤inde ayn› sonuç or- taya ç›km›flt›r.[20]Ancak, Hirsch ve Genton’un[21]
literatürü tarayarak yapt›klar› bir de¤erlendir- mede, VPA’n›n bu tür paradoksal nöbet art›r›c›
etkisinin çok düflük oldu¤u sonucuna var›lm›fl- t›r. Valproik asitle ilgili paradoksal nöbet art›fl›
Yi¤it[22] taraf›ndan üç olguda bildirilmifltir. Bu olgular›n özellikle birinde bu etki net olarak saptanabilmifltir.
Etosüksimidin absans epilepsili dört yafl›n- daki bir hastada nöbet art›fl› yapt›¤›ndan bah- sedilmiflse de, bu hastan›n klini¤inde pek çok atipik özellik dikkat çekmifltir.[23]
Yeni gelifltirilmekte olan antiepileptik ilaç- larla da nöbet art›fl› bildirimleri olmaktad›r. Ti- agabin ile ilgili nonkonvulsif status epileptikus geliflti¤ine dair yay›nlar vard›r.[24-26]
Entellektüel sorunlar› olan tedaviye dirençli epilepsi hastalar›nda tedaviye topiramat›n ek- lenmesi ile %3 oran›nda nöbet kötüleflmesi iz- lenmifltir.[27]Ancak, bu oran plasebo ile görülen nöbet kötüleflme oranlar›ndan daha yüksek de-
¤ildir. Somerville[28]tiagabin, topiramat ve leva- tiresetam›n ek tedavi olarak kullan›ld›¤› çeflitli çal›flmalardaki nöbet art›fl oranlar›n› de¤erlen- dirmifl; nöbet art›fl›n› topiramat ve levatirese- tamda plaseboya göre daha düflük, tiagabinde ise istatistiksel anlaml›l›¤a varmayan derecede daha yüksek bulmufltur.
Antiepileptik ilaçlara ba¤l› paradoksal nö- bet kötüleflmesinin nedenleri ve altta yatan me-
kanizmalar bilinmemektedir. Otozomal domi- nant nokturnal frontal epilepside KBZ’nin et- kinli¤i iyi bilinmektedir. Karbamazepin gibi, sodyum iyon kanallar› üzerinde etki eden di¤er AE‹’lerin de bu nöbetlerde etkili olmas› bekle- nebilir. Ancak, genetik ve farmakolojik çal›flma- lar, bu nöbetlerin nikotinik asetil kolin resep- törlerindeki mutasyonlarla iliflkili oldu¤unu ve VPA’n›n de¤il ama KBZ’nin bu reseptörlere karfl› etkili oldu¤unu göstermifltir.[29]Bu özel ör- nekte görüldü¤ü gibi, epileptogenezin aç›klan- mas› ve AE‹’lerin etki mekanizmalar›n›n tam olarak belirlenmesi, nöbet tipine ve sendromu- na uygun AE‹’leri belirlememizi ve ayn› za- manda paradoksal kötüleflmeleri de anlayabil- memizi sa¤layacakt›r.
Antiepileptik ilaç etkilerine ba¤l› olarak or- taya ç›kan paradoksal nöbet kötüleflmesi nadir görülen bir durum oldu¤u için, herhangi bir te- davinin kötülefltirici etki yapt›¤› karar›n› verir- ken dikkatli olunmal›d›r. Tedaviye dirençli has- talarda do¤al kötüleflme dönemleri olabilmek- tedir. Öte yandan, hastalar›n uyum bozukluk- lar› mutlaka ak›lda tutulmal› ve gerekli araflt›r- malar yap›lmal›d›r (mümkünse, kan düzeyi ta- yinleri gibi). Nöbet art›fllar›nda ilaç etkileflimle- ri ve buna ba¤l› olarak AE‹ etkilerinin azalmas›
da önemli ve ak›lda tutulmas› gereken bir ola- s›l›kt›r. Hastan›n kullanmakta oldu¤u AE‹’ler yan› s›ra di¤er olas› tedavileri de sorgulanmal›- d›r.
KAYNAKLAR
1. Levy LL, Fenichel GM. Diphenylhydantoin activat- ed seizures. Neurology 1965;15:716-22.
2. Guerrini R, Belmonte A, Genton P. Antiepileptic drug-induced worsening of seizures in children.
Epilepsia 1998;39 Suppl 3:S2-10.
3. Berkovic SF. Aggravation of generalized epilepsies.
Epilepsia 1998;39 Suppl 3:S11-4.
4. Elger CE, Bauer J, Scherrmann J, Widman G.
Aggravation of focal epileptic seizures by antiepileptic drugs. Epilepsia 1998;39 Suppl 3:S15-8.
5. Perucca E, Gram L, Avanzini G, Dulac O.
Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures. Epilepsia 1998;39:5-17.
6. Bauer J. Seizure-inducing effects of antiepileptic drugs: a review. Acta Neurol Scand 1996;94:367-77.
7. Anhut H, Ashman P, Feuerstein TJ, Sauermann W, Saunders M, Schmidt B. Gabapentin (Neurontin) as add-on therapy in patients with partial seizures: a double-blind, placebo-controlled study. The International Gabapentin Study Group. Epilepsia 1994;35:795-801.
8. Stilman N, Masdeu JC. Incidence of seizures with
phenytoin toxicity. Neurology 1985;35:1769-72.
9. Osorio I, Burnstine TH, Remler B, Manon-Espaillat R, Reed RC. Phenytoin-induced seizures: a para- doxical effect at toxic concentrations in epileptic patients. Epilepsia 1989;30:230-4.
10. So EL, Ruggles KH, Cascino GD, Ahmann PA, Weatherford KW. Seizure exacerbation and status epilepticus related to carbamazepine-10,11-epoxide.
Ann Neurol 1994;35:743-6.
11. Asconapé J, Lancman M, Oles K. Carbamazepine related hyponatremia: risk factors and clinical con- sequences. Epilepsia 1996;37 Suppl 5:152.
12. Steinhoff BJ, Stodieck SR. Temporary abolition of seizure activity by flumazenil in a case of valproate- induced non-convulsive status epilepticus. Seizure 1993;2:261-5.
13. Shields WD, Saslow E. Myoclonic, atonic, and absence seizures following institution of carba- mazepine therapy in children. Neurology 1983;33:1487-9.
14. Kimura M, Yoshino K, Suzuki N. Carbamazepine- exacerbated epilepsy with multifocal shifting inde- pendent epileptiform discharges on electroen- cephalogram: a case report. Psychiatry Clin Neurosci 1995;49:65-7.
15. Parmeggiani A, Fraticelli E, Rossi PG. Exacerbation of epileptic seizures by carbamazepine: report of 10 cases. Seizure 1998;7:479-83.
16. Kochen S, Giagante B, Oddo S. Spike-and-wave complexes and seizure exacerbation caused by car- bamazepine. Eur J Neurol 2002;9:41-7.
17. Cerminara C, Montanaro ML, Curatolo P, Seri S.
Lamotrigine-induced seizure aggravation and neg- ative myoclonus in idiopathic rolandic epilepsy.
Neurology 2004;63:373-5.
18. Tassinari CA, Dravet C, Roger J, Cano JP, Gastaut H.
Tonic status epilepticus precipitated by intravenous benzodiazepine in five patients with Lennox- Gastaut syndrome. Epilepsia 1972;13:421-35.
19. Lortie A, Chiron C, Mumford J, Dulac O. The poten- tial for increasing seizure frequency, relapse, and appearance of new seizure types with vigabatrin.
Neurology 1993;43(11 Suppl 5):S24-7.
20. Lerman-Sagie T, Watemberg N, Kramer U, Shahar E, Lerman P. Absence seizures aggravated by val- proic acid. Epilepsia 2001;42:941-3.
21. Hirsch E, Genton P. Antiepileptic drug-induced pharmacodynamic aggravation of seizures: does valproate have a lower potential? CNS Drugs 2003;
17:633-40.
22. Yi¤it A. üç hastada sodyum valproat ile tonik-klo- nik nöbetlerin kötüleflmesi. Epilepsi 2004;10:106-8.
23. Todorov AB, Lenn NJ, Gabor AJ. Exacerbation gen- eralized nonconvulsive seizures with ethosuximide therapy. Arch Neurol 1978;35:389-91.
24. Eckardt KM, Steinhoff BJ. Nonconvulsive status epilepticus in two patients receiving tiagabine treat- ment. Epilepsia 1998;39:671-4.
25. Ettinger AB, Bernal OG, Andriola MR, Bagchi S, Flores P, Just C, et al. Two cases of nonconvulsive status epilepticus in association with tiagabine ther- apy. Epilepsia 1999;40:1159-62.
26. Imperiale D, Pignatta P, Cerrato P, Montalenti E,
Ravetti C, Benna P. Nonconvulsive status epilepticus due to a de novo contralateral focus during tiagabine adjunctive therapy. Seizure 2003;12:319-22.
27. Arvio M, Sillanpaa M. Topiramate in long-term treatment of epilepsy in the intellectually disabled. J Intellect Disabil Res 2005;49(Pt 3):183-9.
28. Somerville ER. Aggravation of partial seizures by
antiepileptic drugs: is there evidence from clinical trials? Neurology 2002;59:79-83.
29. Picard F, Bertrand S, Steinlein OK, Bertrand D.
Mutated nicotinic receptors responsible for autoso- mal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy are more sensitive to carbamazepine. Epilepsia 1999;
40:1198-209.
