T IP A RAŞTIRMALARI A RŞİVİ

(1)

|

1 www.armedin.org

R E S E A R C H A R T I C L E

T ^IP A RAŞTIRMALARI A ^RŞİVİ

VOLUME 2 • NUMBER 1 • SEPTEMBER 2017

Ö Z E T

Amaç: Kronik ileri mitral yetersizliğinin (MY) neden oldugu volüm fazlalığı, diastolik yükdeki artışa yanıt olarak sol ventrikül kitle-volüm oranında azalma sağlayarak egzantrik bir kardiak hipertrofiye neden olur. Paratiroid hormon (PTH) serum kalsiyum düzeylerinin regulasyonunda görev alan önemli bir hormondur. Bu çalışmada semptomatik ileri mitral yetersizliği olan hastalarda serum intakt paratiroid hormon düzeyleri değerlendirildi.

Hastalar ve Yöntemler: Çalışma grubu son bir ay içinde semptomatik ileri mitral yetersizliği nedeniyle hastaneye başvuran 32 hastadan (K: 16 E: 16, yaş: 51±6) oluşmaktaydı. MY ciddiyeti kalitatif ve kantitatif ekokardiografik parametreler kullanilarak degerlendirildi. Yaş ve cinsiyet yönünden eşleştirilmiş 28 sağlıklı erişkin kontrol grubu olarak kabul edildi. Serum intakt paratiroid hormon duzeyleri ile MY ciddiyet parametleri arasindaki iliski degerlendirildi.

Bulgular: Hastaların ortalama paratiroid hormon değerleri 70.1±7.1 (pg/ml). Hastaların serum paratiroid hormon değerleriyle efektif regürjitan orifis alanı ile iyi derecede korelasyon (r=0.549, p=0.001), regürtan volüm ile iyi derecede korelasyon (r=0.542, p=0.003), regürtan fraksiyon ile iyi derecede korelasyon (r=0.646, p=0.001) saptandi. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ile korelasyon saptanmadı.

Sonuç: Semptomatik kronik ileri mitral yetersizlik hastalarında serum paratiroid hormon seviyelerinde hafif düzeylerde artış tespit edilmiştir ve bu hafif yüksek düzeyler ileri mitral yetersizlik kiriterleriyle korele olduğu görülmüştür.

Anahtar Kelimeler: ileri mitral yetersizlik, paratiroid hormon, ejeksiyon fraksiyonu

A B S T R A C T

Objective: Chronic severe mitral regurgitation (MR) induced volume overload in response to an increase in diastolic load causes an eccentric cardiac hypertrophy and enables left ventricular mass-volume ratio reduction. Parathyroid hormone (PTH) is an important hormone involved in the regulation of serum calcium levels. In this study, serum intact parathyroid hormone levels were assessed in patients with severe symptomatic chronic mitral regurgitation.

Patients and Methods: The study population consisted of 32patients (Female: 16 Male: 16, age: 51 ± 6) with symptomatic severe mitral regurgitation admitted to hospital within last month. MR severity was assessed using qualitative and quantitative echocardiographic parameters. 28 healthy adults, matched for age and sex were considered as a control group.

Results: The average value of PTH level was 70.1 ± 7.1 (pg / mL). There was a good positive correlation between the effective regurgitant orifice area (r = 0.549, p = 0.001), regurgitant volume (r = 0.542, p = 0.003), regurgitant fraction (r = 0.646, p = 0.001) and serum intact PTH levels. No correlation was found with left ventricular ejection fraction.

Conclusion: Slightly elevated levels of serum parathyroid hormone were found in patients with chronic severe MR and was these levels were found to be correlated with MR severity criterias.

Key Words: severe mitral regurgitation, parathyroid hormone, ejection fraction

Semptomatik Kronik İleri Mitral Yetersizliği Hastalarında Serum Paratiroid Hormon Düzeyleri

Serum Parathyroid Hormone Levels in Patients with Symptomatic Chronic Mitral Regurgitation

Regayip Zehir, Hacı Murat Güneş, Nahide Haykır, Mehmet Muhsin Türkmen Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim

ve Araştırma Hastanesi, İstanbul

Yazışma Adresi: Regayip Zehir Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul Email: [email protected]

Geliş Tarihi / Received: 20.06.2017, Kabul Tarihi/Accepted: 19.09.2017 Doi: 10.5799/10.5799/ahinjs.03.2017.01.006

(2)

Mitral yetmezliğinde serum PTH düzeyleri

2

|

GİRİŞ

İleri mitral yetersizliği (MY) sıklıkla romatizmal ve dejeneratif nedenlere bağlı olarak ortaya çıkan bir kapak hastalığı olup sol venrikül sistolü sırasında atılan kan hem yüksek basınçlı aorta’ya hem de düşük basınçlı sol atriyum’a atılır. MY’deki volüm fazlalığı, diastolik yükdeki artışa yanıt olarak sol ventrikül kitle-volüm oranında azalma sağlayarak egzantrik bir kardiak hipertrofiye neden olur [1]. MY’nin başlangıçtaki kompansatuar mekanizmaları, preload artışı ve adrenerjik sinir sistemi aktivasyonudur. İntrakardiak renin-angiotensin sistemi (RAS) up-regülasyonu, azalmış SV duvar kalınlığı-çap oranı, artmış metalloproteinaz aktivitesi ve bozulmuş kollajen yapımı ileri MY’ de saptanmıştır [2].

Paratiroid hormon (PTH) serum kalsiyum düzeylerinin regulasyonunda görev alan önemli bir hormondur. Kalp yetmezliğinde RAS upregulasyonu ve anjiotensin II’ ye bağlı gelişen aldesteronism kan iyonize Ca seviyesini düşürür. Bu düşük Ca seviyesi paratiroid bezlerinden PTH salınımına neden olur (3). PTH’nın pozitif kronotrop ve vazodilatör etkileri olduğu bilinmektedir [4].

Bu çalışmada semptomatik ileri mitral yetersizliği olan hastalarda bağımsız bir kardiovasküker mortalite prediktörü olan serum intakt paratiroid hormon düzeyleri değerlendirildi.

YÖNTEMLER

Çalışma grubu son bir ay içinde semptomatik ileri mitral yetersizliği nedeniyle hastaneye başvuran 32 hastadan (K:16 E:16, yaş:51±6) oluşmaktaydı. Hastaların tamamı aralıklı diüretik tedavi almaktaydı ve ölçülen iyonize kalsiyum seviyeleri normal sınırlar içindeydi. Mitral yetersizlik kantitasyonu transtorasik Doopler ekokardiografi ile yapıldı. Çalışma grubunun bazal özellikleri tablo 1 de verildi. Mitral yetersizlik etiyolojisi olarak 2 hastada mitral anuler kalsifikasyon, 16 hastada romatizmal, 14 hastada mitral kapak prolapsus saptandı. Hastaların semptom ve belirtilerini sınıflamak için New York kalp cemiyetinin fonksiyonel klasifikasyonu kullanıldı (NYHA). Hastaların sol ventrikül sistolik fonsiyonları volumetrik yöntemle (modifiye simpson) ve mitral yetersizlik akımının başlangıç eğimi kullanılarak dp/dt ölçümü ile, sol atrial volüm ölçümleri bi-plane area lenght metodu ile, sağ ventrikül sistolik fonsiyonları triküspit anuler plan ekskursiyonu (TAPSE, sistol sırasında M-mode ile lateral triküspit anulustan ölçüldü) ile değerlendirildi. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (%) 50’nin altı sistolik sol ventrikül disfonksiyonu, TASE nin 1,8 cm’nin altında olması sağ ventrikül sistolik disfonksiyonu olarak tanımlandı [5]. Triküspit yetmezlik jeti kullanılarak tahmini sistolik pulmoner arter basıncı hesaplandı [6]. MY’nin ciddiyeti MY jet alanı (JA), jet alanının sol atrium alanına oranı (JA/ SA), proksimal izovelosite yüzey alanından (PISA) hesaplanan efektif regürjitan orifis alanı (ERO) ve vena kontrakta genişliği, yetersizlik volümü (RV) ve yetersizlik fraksiyonu (RF) ile önceden tanımlanan kriterler kullanılarak saptandı [7- 8]. Mitral ERO ve regurgitant volüm PISA metodundan hesaplandı.

Mitral kapak dolum değerlendirilmesinden bulunan E değeri doku doppler incelemesinden elde edilen e’ değerine bölünerek dolum basınçları değerlendirildi.

Yaş ve cinsiyet yönünden eşleştirilmiş 28 sağlıklı erişkin kontrol grubu olarak kabul edildi.

Serum intakt paratiroid hormon ölçümleri elektrokemilüminesens immüm assay kit (Modular Analytics E 170, Roche, Mannheim, Germany) kullanılarak ölçüldü. Hastalardan hastaneye başvuruları sırasında alınan rutin kan örneklerine ek olarak alınan bir kuru tüp kan alındı. Bu kan 3000rpm /10 dk. santrifüj edildikten sonra -80 derecede analiz gününe kadar saklandı. Kullanılan kit’in belirlenmiş normal değer aralığı 15-60 pg/ml idi. Analizler hastaların ve kontrollerin klinik durumunu bilmeyen bir labaratuar teknisyeni tarafından yapıldı.

Eş zamanlı mitral darlığı, aort kapak hastalığı, koroner arter hastalığı, böbrek fonsiyon bozukluğu, kalp yetersizliği çalışmadan dışlama kiriteri olarak kabul edildi.

Tüm hastalar ve kontroller çalışmanın amacı ve metodları hakkında bilgilendirildi ve yazılı bilgilendirilmiş olur formu tüm alındı.

İstatistiksel Analiz

Veriler ortalama ± standart sapma olarak sunuldu. Hastalar ve kontroller arasındaki farklar Mann-Whitney U veya Student’s T testi kullanılarak belirlendi. Korelasyonlar Pearson’s ve Spearman’s korelasyon katsayıları kullanılarak yapıldı. P değeri <0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. İstatistiksel analiz SPSS, Chicago versiyon 15.0 kullanılarak yapıldı.

BULGULAR

Hastaların ortalama paratiroid hormon değerleri 70,1±7,1 (pg/ml) ve kontrollerin ortalama paratiroid hormon değerleri 43,1±1,2 (pg/ml) saptandı (p<0,05). Paratiroid hormon değerleri Şekil 1 de gösterildi.

Şekil 1. Hastaların ve kontrollerin paratiroid hormon değerleri (paratn = kontrollerin, parat = hastaların değerleri (pg/ml)).

(3)

|

3 www.armedin.org

Tablo 1. Çalışma grubunun bazal özellikleri

Minimum Maksimum Ortalama SD

Yaş 39 64 51 6,6

NHYA 2 4 3,1 0,42

EF (simpson) % 44 66 55,2 6,5

LA(cm) 4,1 8 5,1 1,06

LAV(ml) 80 500 172,9 95,5

Dp/dt (mmHg/sn) 870 1200 1060 112,3

VK (mm) 5,5 8 6,9 0,54

ERO (cm²⁾ 38 55 45,8 4,13

RV (ml) 55 75 65,8 4,65

LVED (cm) 5 7,3 6,1 0,77

LVES (cm) 2,7 5,6 3,9 0,57

TAPSE (cm) 1,6 2,5 2,1 0,22

PAPs (mmHg) 47 60 53,7 4,03

JA/SA% 42 65 54 5,37

RF % 55 64 58,9 2,65

PTH (pg/ml) 58 83 70,1 7,14

Septal E/e’ 12 17 14,3 1,52

SD, Standart sapma; ERO, efektif regürjitan orifis alanı; RV, yetersizlik volümü;

RF, yetersizlik fraksiyonu; NHYA, New York kalp cemiyetinin fonksiyonel siniflamasi; TAPSE, triküspit anuler plan ekskursiyonu; JA/SA, jet alanının sol atrium alanına oranı; EF, sol ventrikul ejeksiyon fraksiyonu; LA, sol atrium capi;

LAV, sol atriyum volumu; VK, vena kontrakta; LVED, sol ventrikul diyastol sonu cap; LVES, sol ventrikul sistol sonu cap; PAPs, tahmini pulmonar arter sistolik basinci; PTH, paratiroid hormon

Tablo 2. Paratiroid hormon değerleriyle kurulan korelasyonlar.

PTH r p

LAV 0.561 0.001

ERO 0.549 0.001

VK 0.312 0.082

dP/dT -0.549 0.001

RV 0.502 0.003

LVED 0.325 0.070

LVED 0.488 0.005

TAPSE -0.204 0.262

PAPs 0.577 0.001

Septal E/e’ 0.458 0.008

E 0.341 0.050

JA/SA 0.566 0.001

RF 0.649 <0.001

NYHA 0.359 0.044

ERO, efektif regürjitan orifis alanı; RV, yetersizlik volümü; RF, yetersizlik fraksiyonu; NHYA, New York kalp cemiyetinin fonksiyonel siniflamasi; TAPSE, triküspit anuler plan ekskursiyonu; JA/SA, jet alanının sol atrium alanına oranı; EF, sol ventrikul ejeksiyon fraksiyonu; LAV, sol atriyum volumu;VK, vena kontrakta; LVED, sol ventrikul diyastol sonu cap; LVES, sol ventrikul sistol sonu cap; PAPs, tahmini pulmonar arter sistolik basinci.

Hastaların serum paratiroid hormon değerleriyle; sol atrial volüm arasında iyi derecede korelasyon (r=0.561, p=0.001), ero ile iyi derecede korelasyon (r=0.549, p=0.001), regürtan volüm ile iyi derecede korelasyon (r=0.542, p=0.003), regürtan fraksiyon ile iyi derecede korelasyon (r=0.646, p=0.001), septal E/e’ ile iyi derecede korelasyon (r=0.458, p=0.008), sol ventrikül sistol sonu çap ile iyi derecede korelasyon (r=0.488, p=0.005), pulmoner arter sistoloik basıncıyla iyi derecede korelasyon (r=0.577, p=0.001), jet alanının sol atrium alnına oranıyla iyi derecede korelasyon (r=0.566, 0.001), sol ventrikül dp/dt değeriyle negatif korelasyon (r=0.502, p=0.001) saptandı (Tablo 2). Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ile korelasyon saptanmadı.

TARTIŞMA

Çalışmamızda, serum intak paratiroid hormon seviyeleri kontrol grubuna göre dekompanse kronik ileri mitral yetmezlik hastalarında anlamlı dercede yüksek saptandı. Serum intak paratiroid hormon değerlerindeki artış normal üst sınırın (15- 60 pg/ml) hafif üzerindeydi (70.1+7.1 pg/ml). Bu artış kalp yetmezliğinde olduğu gibi bozulmuş elektrolit dengesinden (özellikle iyonize kalsiyum) kaynaklanabilir. Kalp yetmezliğinde bu artışın kampansatuar olduğu bilinmektedir [9]. Kronik ileri mitral yetmezlikte RAS aktivasyonu ve artmış Angiotensin 2 düzeylerine bağlı sekonder aldesteronizim bozulmuş elektrolit dengesizliğinin kalp yetmezliğinde olduğu gibi nedeni olabilir.

Angiotensin 2 idrar ve feçes ile kalsiyum atılımını arttırır. Ayrıca serum kalsiyum düzeylerinde küçük bir değişikliğin bile paratiroid hormon salınımını tetiklediği düşünülürse; kronik ileri mitral yetmezliğinde aralıklı diüretik ya da diüretik ilaçla kombine ACE/

ARB blokörü kullanımı sekonder hiparparatiroidizim gelişme nedeni olabilir [10]. Sekonder hiperparatiroidismde kan kalsiyum düzeyleri normal veya düşük, PTH seviyeleri yüksek saptanır [11]. PTH seviyeleri çalılmamızda ileri mitral yetersizliğinin kantitatif ekokardiografik parametreleriyle korele saptanmıştır.

Ayrıca serum PTH düzeyleri artmış sol atrial volum, end-diyastolik basınç göstergesi e/e’ ve pulmoner arter sistolik basıncıylada korele bulunmuştur. MY’nin derecesi lezyon ciddiyeti (ERO ile ölçülen) ve volüm fazlalığı (overload-RV ile ölçülen) ile tanımlanır ve hareket ettirici güç (sol ventrikül sistolik basıncı) ve sol atrial komplianstan etkilenir [12]. Lezyon ciddiyeti ve volum fazlılığı arttıkça PTH düzeyleride artmaktadır. Uzun dönem hafif artmış PTH seviyelerine maruz kalan kardiomyositlerin elektiriksel uyarıya daha iyi mekanik yanıt verdikleri göz önüne alınırsa;

artmış lezyon ciddiyetiyle hafif derecede yükselen kan PTH düzeyleri hareket ettirici kuvvet üzerine olumlu etki yaparak kompansasyon sürecine katkıda bulunur [13]. İleri mitral yetmezliği hastalarında görülen hafif yüksek PTH seviyeleri adaptif sürecin bir parçası olabilir. Kronik böbrek yetmezliği hastalarında artmış serum PTH düzeyleri protein kinaz C aktivasyonu yaparak kardiak fonksiyonlar üzerinde pro-hipertrofik ve kardiodepresan etkilerde bulunur. Fakat, hafif yüksek seviyedeki PTH siklik AMP aktivasyonu yaparak kasılma fonksiyonlarını iyileştirir. Mekanik olarak bu etki hücre içi kalsiyum siklusu üzerindendir. Kalsiyum paradoksu

(4)

4

|

adı verilen bu olay herhangi bir nedene bağlı kan kalsiyum PTH etkisiyle miyokardda vasküler endotelial büyüme faktörü A (VEGF-A) düzeylerinin arttığı gösterilmiştir. VEGF-A’nın anti- apoptotik ve neovaskülarizan etkilerinin olduğu bilinmektedir [18]. MY’li hastalarda sub-kilinik sol ventrikül sistolik fonksiyonlarındaki bozulmanın takibinde kullanılabilecek diğer bir parametre ise preloaddan bağımsız olan ve afterload ile lineer olarak değişen sol ventrikül end-sistolik çapıdır. Çalışmamızda, serum PTH seviyeleri sol ventrikül EF ile korele bulanmasa da sol ventrikül dp/dt ile iyi derecede negatif korelasyon ve sol ventrikül sistol sonu çapı ile iyi derecede korelasyon göstermiştir.

PTH düz kas hücrelerini etkileyerek direk vazodilatasyona neden olur [19]. Sol ventrikül sistolik fonsiyonuna bağlı mitral yetmezliğinde daha fazla olmak üzere, vazodilator tedavinin diyastol sonu sol ventrikül basıncına ve regürtan volüm üzerine olumlu etkileri vardır.

Sonuç olarak, semptomatik kronik ileri mitral yetersizlik hastalarında sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğunda olduğu gibi serum paratiroid hormon seviyelerinde hafif düzeylerde artış tespit edilmiştir. Bu hafif yüksek düzeyler ileri mitral yetersizlik kiriterleriyle ve sol ventrikül sistolik fonksiyonlarındaki subkilinik bozulmayla korele olduğu görülmüştür. PTH’nın kardiovasküler sistem üzerine olan etkileri göz önüne alındığında, ileri mitral yetmezliğindeki hafif yükseklemenin hastalığın kompansatuar sürecinin bir parçası olduğunu düşündürtmektedir.

Conflict of Interests: The authors declare that they have no conflict of interest.

Financial Disclosure: No financial support was received.

Çıkar Çatışması Beyanı: Yazarlar çıkar çatışması olmadığını bildirmişlerdir.

Finansal Destek: Bu çalışma için herhangi bir finansal destek alınmamıştır.

KAYNAKLAR

1. Mentias A, Patel K, Patel H, Gillinov AM, Rodriguez LL, Svensson LG et al. Prognostic utility of brain natriuretic peptide in asymptomatic patients with significant mitral regurgitation and preserved left ventricular ejection fraction. Am J Cardiol. 2016;117:258-63.

2. Rehfeldt KH, Lambert AS. Assessment of mitral regurgitation:

mechanism, severity, and…timing?!? Anesth Analg. 2016;122:299-301.

3. Belen E, Tipi FF, Aykan AC, Findikçioğlu U, et al. Clinical staging in chronic heart failure associated with low vitamin D and elevated parathormone levels. Acta Cardiol. 2014;69:665-71.

4. Gruson D, Ahn SA, Rousseau MF. Multiple biomarker strategy based on parathyroid hormone and natriuretic peptides testing for improved prognosis of chronic heart failure. Peptides. 2015 ;64:24-8.

5. Ray S. The echocardiographic assessment of functional mitral regurgitation. Eur J Echocardiogr. 2010 ;11:i11-17.

6. Aikat S, Lewis JF. Role of echocardiography in the diagnosis and prognosis of patients with mitral regurgitation. Curr Opin Cardiol.

2003;18:334-9.

7. Zile MR, Gaasch WH, Carroll JD, Levine HJ. Chronic mitral regurgitation:

predictive value of preoperative echocardiographic indexes of left ventricular function and wall stress. J Am Coll Cardiol 1984; 3: 235-42.

8. Schiller NB, Foster E, Redberg RF. Transesophageal echocardiography in the evaluation of mitral regurgitation. The twenty-four signs of severe mitral regurgitation. Cardiol Clin 1993;11:399-408.

9. Hagström E, Ingelsson E, Sundström J, et al. Plasma parathyroid hormone and risk of congestive heart failure in the community. Eur J Heart Fail.

2010;12:1186-92.

10. Arakelyan KP, Sahakyan YA, Hayrapetyan LR, et al. Calcium-regulating peptide hormones and blood electrolyte balance in chronic heart failure.

Reg Peptides 2007;142:95–100.

11. Stefenelli T, Pacher R, Woloszczuk W, Glogar D, Kaindl F. Parathyroid hormone and calcium behavior in advanced congestive heart failure. Z Kardiol. 1992;81:121-5.

12. De Bonis M, Maisano F, La Canna G, Alfieri O. Treatment and management of mitral regurgitation. Nat Rev Cardiol. 2011 22;9:133-46.

13. Larno S, Lhoste F, Auclaire M-C, Lechat P. Interaction betweenparathyroid hormone and the b-adrenoceptor system in cultured rat myocardial cells.

J Mol Cell Cardiol 1980;12:955–64.

14. Tastan I, Schreckenberg R, Mufti S, Abdallah Y, Piper HM, Schlüter KD.

Parathyroid hormone improves contractile performance of adult rat ventricular cardiomyocytes at low concentrations in a non-acute way.

Cardiovascular Research 2009;82:77–83.

15. Bhave NM, Lang RM. Quantitative echocardiographic assessment of native mitral regurgitation: two-and three-dimensional techniques. J Heart Valve Dis. 2011;20:483-92.

16. Kanani M, Anderson RH. 2003. The anatomy of the mitral valve: A retrospective analysis of yesterday’s future. J Heart Valve Dis 12:543–7.

17. Zaruba MM, Huber BC, Brunner S, Deindl E, David R, Fischer R.Parathroid hormone traetmant after myocardial infarction promotes cardiac repair by enhanced neovascularization and cell survival.

Cardiovascular Research 2008;77:722–31.

18. Monego G, Arena V, Pasquini S, et al. Ischemic injury activates PTHrP and PTH1R expression in human ventricular cardiomyocytes. Basic Res Cardiol 2009; 104: 427–434.

19. Zhang S, Hu Y, Zhou L, et al. Correlations between serum intact parathyroid hormone (PTH) and N-terminal-probrain natriuretic peptide levels in elderly patients with chronic heart failure (CHF). Arch Gerontol Geriatr. 2015;60:359-65.