Kullanım Alanları

(1)

F ABAD Farın. Bil. Der.

8, 240 - 249, 1983

FABAD J. Pharm. Sci.

8, 240 - 249, 1983

Lipozomlar .il. Tedaviye Yönelik

Kullanım Alanları

Ayla GÜRSOY(*)

Özet : Lipozomlar ilaçları hücre içine verebilirler ve onların me-

tabolizmalarını değiştirebilirler. Bu, tedavi edici tıpta çeşitli uygula-

maları başlatmış ve birçok ilaçlar lipozomlar içinde incelenmiştir.

Bunlar içerisinde özellikle an ti -tümör ilaçlar büyük ilgi toplamıştır.

Anti - tumör ilaçlara ilaveten tıpta kullanılan birçok madde de lipozomlar içinde incelenmektedir. Bunlar şelat yapıcı ajanlar, enzimler, hormonlar ve parazit hastalıkları ilaçlarıdır.

Kanser tedavisinde sitostatikler lipozomlar içinde verildiğinde,

serbest ilaca nazaran toksik etkinin azaldığı ve lipozomlanınış ilacın yavaş serbestleştiği gözlenmiştir. Ayrıca ilacı hedef bölgeye taşıyabil

mek mümkün olmuş ve lipozomlanmış ilacın istenilen etkiyi göstere- cek gerekli dozu serbest ilaçtan daha az bulunmuştur. Lipozomların

tümörlü bölgede fazla yoğunlaşmalarının nedeni tümör hücrelerinin endositik aktivitelerinin artması ve bu bölgedeki kan damarı zengin-

liği olarak bildirilmiştir.

Enzim içeren lipozomlarla yapılan in vitro çalışmaların sonuçları

lipozomun fosfolipaz enzimi ile parçalanmasından sonra enzimin aktif

şekilde serbestleştiğini göstermiştir. Fakat ilaçların hedef bölgeye ta-

şınma sorunu henüz çözümlenmemiştir.

Lipozomlar hormon taşıyıcı olarak da kullanılmıştır, Hormonlar içerisinde insulinle en yoğun çalışma yapılmıştır. Insulin liı:>ozomlar

içerisinde verildiğinde hipoglisemik etki değişiminin lipozomun yapı

sına bağlı olduğu gözlenmiştir. İl:iveten kortizon, triiyodotironin ve tiroksin EDTA, DTPA taşıyıcısı olarak lipozomlarla başarılı çalışma

lar yapılmıştır.

Leishmania donovani paraziti ile intravenöz olarak enfekte edilen farelerin karaciğerindeki parazit sayısını azaltmak için lipozomlar için-

("') M.Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dali,

Nişantaşı -İstanbul.

240

(2)

de sodyum antimon glukonat veya antimon potasyum tartarat verilmesi ilacın serbest halinden daha etkili olmuştur.

LIPOSOMES, II. THERAPEUTIC USES

Summary Liposomes can introduce drugs into cells and modify their metabolism. This has oponed the way to various applications in therapeutic medicine and many drugs have been studied in liposomes. Among these, specially anti - tumour drugs have received consi- derable attention. In addition to antitumour drugs, several othcr com- pounds used in medicine are being investigated in their liposomally - cntrapped form. These are chclating agents, enzymes, ^horınones and the drugs for parasitic diseases.

In cancer chemotherapy when the cytostatics were administered in the liposomally entrapped form compared to free drug reduced toxic effect and a slow release of the liposomal drug was observed. Further- more it was possible to carry the drug into target area and the dose · of liposome entrapped drug necessary to produce the desired effect was found less then the dose of the free drug, The reasou for the en- hanced localization of liposomes in the tumour area was reported as the increase of endocytic activity of tumour cells and the abundance of blood vessels in this area.

The results 'of the in vitro studies with the enzyme cncapsulated liposomes showed that the cnzyme was liberated in the active form after the !iposomes were disrupted by the phospholipase enzyme. But the problem of transferring drugs into target area has not been sol- vcd yet.

Liposomes were also used as hormone carriers Insulin was thc hormone on which the most intensive investigation was carried out.

When insulin was administered in liposomes it was observed that the ch·mge in hypoglycemic effect was related to the liposome compositi- on. In addition, experiments involving liposomes on carriers of cor- tisone, triiodothyroninc, thyroxine and EDTA, DTPA were madc with great success.

Compared to free drug, administration of !iposome entrapped so- dium antimony gluconate or antimony potasium tartrate to micc ino-

. culated intravenously with Leishmania donovani had a much greater

effect in reducing the parasite number in the liver of injected animals.

GİRİŞ

1970 senelerinden bu yana lipo-

zomların tedaviye yönelik kullanım alanları ile ilgili çalışmaların sa-

yısı çok artmıştır. Çeşitli hastalık durumlarında lipozomlar içinde ^i-

laçların etkisi ve lipozoınların ve-

riliş yolları araştırılmıştır. Çalış-

(3)

malar içerisinde in vitro ve in vivo hayvan deneyleri başarılı buluı1- muş olanların bazılarında ins~n uygulamalarına geçilmiştir. Bu ya-

zıda lipozomların, tıpta bc,ışlıca kul-

lanım alanları olan, kanser kemo- terapisi, enzim eksikliği ve hormon tedavisi, şelat yapıcıların vücuda verilmesi, tropikal hastalıkların tedavisi gibi uygulamaları anlatılmış

tır.

KANSER KEMOTERAPİSİNDE LİPOZOMLAR

Son sekiz senede lipozomlanan ilaçlar içerisinde kanser kemoterapisinde uygulananlar önemli bir yer

tutmaktadır. üzerinde en fazla ça-.

lışılan kanser ilaçları; aktinomisi!ı

-D (1, 2, 3), metotreksat (4, 5, 6), si- tosin arabinosid (ara - C) (2, 7), bleomisin (8, 9), vinblastin (2), daunomisin (2, 10) dir.

Kaı;ı.ser ilaçlarının lipozoml ar içinde kullanılmalarının başlıca ne- denleri :

a) Kanser kemoterapisinde uy- gulanan ilaçlar serbest halde kul-

lanıldıklarında normal dokularda

zararlı etkiler yapmaktadırlar (ke- mik iliği tahribatı, böbrek, kalp ve

diğer organlarda istenmeyen etkiler, barsak florasının bozulması

v.b.). Oysa Iipozomlanmış ilaçlaı·

da bu etkiler büyük çapta ortadan

kalkmaktadır.

b) Lipozomlanmış ilacın eli- minasyon hızı serbest ilaçtan dah'l

yavaştır ve yarılanma ömrü daha uzundur.

242

c) Etki etmesi istenilen bölge- ye gerekli miktarda yollanabilir.

d) Lipozomla·r vücut tarafın

dan parçalanabilirler ve zararsız

maddelerdir.

Kansere karşı kullanılan ilaçlar ile yapılan in vitro calışmalarda,

lipozomların kanser hücre kültürle- rindeki hücrelere penetre olabildi-

ği gösterilmiştir (1, 3, 7, 11). Ayrı

ca lipozomların gideceği bölgedeki hücrelere karşı geliştirilmiş antikor ile kaplanması bu bölgedeki hücre- ler tarafından lipozomların alınışı

nı arttırmıştır (6, 8).

In vitro çalışmalardaki" başarı -

lı sonuçlar, lipozomlanmış anti - kanser ilaçları ile in vivo hayvan

çalışmalarım başlatmıştır {2, 5).

Lipozomlar içindeki aktinomisin - D, ara - C, daunomisin ve vinblastinle yapılan çalışmalarda ilaçların yarılanma ömürlerinin u-

zadığı ve farmakokinetiklerinin de-

ğiştiği gözlenmiştir. örneğin dan·

nomisin serbest halde y~nlanm3.

ömrü 5 dakikadan kısa iken lipozomlar içinde 150 dakikadan daha uzun bulunmuştur (2). Sıçanlarda

metotreksat ile yapılan in vivo ça-

lışmalarda lipozomlanmış metotrek-

satın tümör büyümesini lnhibisyo- nu serbest ilaçtan daha fazla ol-

muştur. Bunun sebebi lipozomdan

yavaş serbestleşen ilacın tümör hücreleri ile temas süresinin uza-

ması olarak düşünülmüştür (5). Lö- semik hücrelerle yapılan başka bir

çalışmada ara - C lipozomları:!ldan

(4)

ara - C yavaş serbestleşmesine rağ

men hücre ile temas süresinin uz<ı

madığı bildirilmiştir (12). Aynı ça-

lışmada ara - C içeren fosfatidil- serinle hazırlanmış büyük lipozomlar küçük lipozomlardan daha etkili bir taşıyıcı olarak bulunmu~,

fakat lipozomlanmış ara - C'nb serbest şeklinden daha toksik oldu-

ğu gözlenmiştir (12) • Metotreksat

lipozomları intraserebroventriküler injekte edildiğinde ilacın santral si- nir sisteminden plazmaya geçişi

serbest metotreksattan daha yavış olmuş ve lipozom formülünde ste- arilamin kullanılması hiçbir toksik etki göstermemiştir ( 4).

Aktinomisin - D'ye karşı direnç

kazanmış tümör hücreleri ile yapı

lan çalışmada, 3H - aktinomisin • D lipozomlar içinde verildiğinde,

serbest ilaçtan beş altı defa daha fazla miktarda rezistan hücrelere

geçiş göstermiştir. Zira serbest ila-

cın membrandan geçişine direnç

vardır, oysa lipozomlar hücre memb-

ranı ile birleştiği için ilaç hücre- lerin içine girebilmiştir (3) .

Lipozomlar tümörlü bölgelerde daha fazla birikmektedir Tümör hücrelerinin endositik aktivitelerinin artmış olması veya tümör do- kusundaki damar zenginliği dolayı

sı ile buralara daha fazla sayıda

lipozom ulaşabilmektedir (13).

İnsanlar üzerinde yapılan çalış

malarda ını - albumin lipozomları

kanserli üç hastada denenmiştir.

Lipozomların tutulması bakımından karaciğer metastaslı kişilerle nar-

mal kişiler arasında fark olmama-

sına rağmen dalak, kolon ve böb- rek tümörlerinde lipozomların tu-

tulması normallere nazaran çok daha fazla olmuştur (13). Fakat

ı 111

0 bleomisin ve ssnıTc ile işaret

lenmiş lipozomlarla çeşitli tümör- lerde yapılan çalışmada lokalizas- yon görülememiştir (14).

Antikanser ilaçlarının toksisi- tesi göz önüne alınırsa bu konu ile ilgili çalışmalar son derece önemli- dir. Lipozomla~ konusunda en yo-

ğun çalışmalar bu ilaçlar üzerinde

yapılmaktadır.

ENZİM EKSİKLİÖİ TEDAVİ·

SİNDE LİP.OZOMLAR

Serbest enzimi intravenöz olarak vermenin bir mahzuru bu ya-

bancı proteine karşı vücudun antikor yapmasıdır. Ayrıca tekrarlanan

injeksiyonların aşırı hassasiyet re- aksiyonu yapması söz konusudur.

Oysa lipozomlar içinde verilen enzimler her türlü in vivo immüno- lojik reaksiyonlardan korunmuştur.

Bu çok ümit verici görünen duruma rağmen lipozomların enzim ta-

şıyıcı olarak kullanılmaları yaygın

laşmamıştır. Sebebi intravenöz li-

pozom injeksiyonundan sonra lipo-

zomların karaciğer ve dalak tara-

fından fazlaca tutulmalarıdır.

In vitro kültür vasatlarında ve in vivo hayvan deneylerinde enzim içeren lipozomlarla yapılan çalış

malarda, lipozomların fosfolipaz enzimleri ile parçalanmasından sonrn aktif şekilde enzim açığa çıktığı

(5)

g!}sterllmiştir. Fakat bu lipozomla-

rın hedef bölgeye ulaşabilme sorunu ile karşılaşılmıştır (15).

Enzim içeren lipozomlar here- diter enzim eksikliği olan kişilerde denenmiştir. Terminal tip II gliko- jen depolama hastalığı (lizozom ⁹J a -glukosidaz eksikliği) olan 8 ay-

lık kız çocuğu glukamilaz içeren lipozomlarla tedavi edilmiştir. Glu- kamilaz, Aspergillus niger'den elde

edilmiştir. Sonuçta karaciğerin kü-

çüldüğü ve karaciğer glikojeninin

azaldığı görülmüştür. Fakat kas ve kalp dokusunun glikojeni azaltıla·

mamıştır. Kalp kasında depolanan madde kalp yetmezliği ile ölüme neden olmuştur (16).

Diğer bir çalışma Gaucher has-

talığı olan yetişkin bir kadında yapılmıştır. Lizozomlarında gluko- serebrosid f3 -glukosidaz eksikliği o- lan hasta bu enzimi içeren lipozomlarla tedavi edilmiştir. 13 aylılç

bir tedavi süresi içerisinde beş defa i.v. injeksiyon yapılmıştır. So- nuçta karaciğer küçülmüş ve karın ağrılarında azalma olmuştur (17).

Lipozomları hedef hücrelere yol- layan çalışmaların gelişmesine bağ

lı olarak enzim içeren lipozom uy-

gulamasının yaygınlaşacağı ümit edilmektedir. ·

HORMON TAŞIYICI OLARAK

LİPOZOMLAR

Bazı hormonlar oral yol ile verildiklerinde mide - barsak kanalı

enzimleri tarafından parçalanırlar.

244

Bu duruma mani olmak için hor-

monların lipozomlar içinde verilmesi denenmiştir. Bu konuda en

yoğun çalışmalar insulin ile yapıl

mıştır (18, 19, 20) Diabet oluşturul

muş sıçanlara lipozomlanmış insü- lin oral yolla verildiğinde lipozomlar bir saat içinde absorbe olmuş

ve kan glikoz seviyesini düşürebil

mişlerdir (18). Insulinin hipoglis:!- mik etkisinin lipozomun yapısına bağlı olduğu gösterilmiştir. Insulin, dipalmitoilfosfatidilkolin / kolesterol ile hazırlanmış nötral lipozomlar içinde normal sıçanlara ora·ı yolla verildiğinde insulin dozuna

bağlı olarak başlangıç kan glikoz seviyesi düşmüştür. Oysa yumurta fosfatidilkolini / kolesterolle haztr-

lanmış nötral lipozomlarda bu etki daha az olmuştur. Bunun sebebi

katı yağ asidi ihtiva eden lipozom-

ların pankreatik enzimlere daha

dayanıklı olması ve böylece lipo-

zomların bozulmadan sirkülasyona girebilmesi olarak bildirilmiştir

(19)'

Fosfatidilkolin ve kolesterolle ( 10 : 2 molar) hazırlanan insulin lipozomu intrajejunal verilmiş .,e insulinin %l'inin absorbe olduğ:.ı bulunmuş, önemli bir klinik hipog- lisemi görülmem.iştir (20).

Insulinin lipozomlar içinde o- ral yolla verilişi diabetes mellitus'- da çok önemli görülmesine rağmen çalışmalar henüz istenilen sonuçla-

rı vermemiştir.

Hormon olarak lipozomlar için··

de verilen sadece insulin değildir.

(6)

Kortizol palmitat içeren lipozomlar artrit oluşturulmuş tavşanlara int- ra - artiküler verilmiş ve eklem inflamasyonunda azalma, ilacın serbest halde kullanıldığından dah'l az dozun yeterli olması, lipozomlarla tedavi için ümit verici görülmüş

tür ('21, 22). Aynca romatoid artrit- li altı hastada kortizol lipozomları

ile pilot çalışmalar yapılmıştır.

Serbest kortisolün 20 - 25 mg olan normal dozu yerine 2 mg lipozom içinde kortizolün yeterli olduğu bu-

lunmuştur (23).

Tiroidleri çıkarılmış hayvanlara triiyodotironin (T₃₎ ve tiroksin (T₄l liPozomlar içinde verildiğinde serbest T3 ve T4'e nazaran serum ya-

rılanma ömürlerinin uzadığı gös-

terilmiştir. Aynı çalışmada günde iki veya üç defa verilme yerine lipozomlar içinde T₃'ün beş günde bir, T₄'ün haftada bir defa verile- bileceği' ve bu süre içerisinde serum seviyelerinin değişmeden Jtala-

cağı bfldirilmiştir (24).

ŞELAT YAPICI AJANLARIN LİPOZOMLAR İÇİNDE VERİLME

Sİ

Çeşitli toksik metallerin poli- aminopolikarboksilik asitlerle uzak-

laştırılması oldukça fazla kullanılır.

Bunlar içinde en fazla kullanılan

EDTA ve DTPA dir. Bu ^ajanlarıu

kullanılmasında en büyük engel hücre meınbranından zor penetre

olmalarıdır. Bu engeli ortadan kal-

dırmak için bu ajanlar lipozomlar içinde verilirler (25, 26). In

vivo hayvan deneyleri ile ^kurşun, plutonium ve cıva gibi ağır metal·

!erin EDTA veya DTPA lı lipozomlarla vücuttan uzaklaştırılabileceği gösterilmiştir (26) .

Bu tip tedavi sadece ağır metal zehirlenmeleri için değil başka

gayelerle de kullanılmıştır. Radyo- nüklidlerle tedavi sırasında vücutta olan birikimin uzaklaştırılmasında

lipozomlardan yararlanılmıştır (26).

Hemokromatoz ve hemosideroz olan kişilerde vücuttaki fazla de- miri uzaklaştırmak için desferrioksamin kullanılır. Demir bağlayıcı

olarak desferrioksamin içeren lipozomlarla in vivo hayvan deneyleri

yapılmıştır. Bunun için farelere demir yüklemesi yapıldıktan sonra desferrioksamin içeren lipozomlar verilmiş ve demir atılımının

serbest ilaca nazaran daha fazla

olduğu görülmüştür (27, 28).

TROPİKAL HASTALIKLARIN

TEDAVİSİNDE LİPOZOMLAR

Antiviral antikor ihtiva eden lipozomlarla hücrelerin virüs in- feksiyonundan korunabileceği gös-

terilmiştir. Böylece hücrelerin dış kısmında tutulan lipozomlar virüs- lere karşı hücreyi korumuştur (29).

Leishmania donovani paraziti ile enfekte edilen farelerin tedavisinde sodyum anti;mon glukonat

veya antimon potasyum tartarat lipozomlar içinde ve lipozomsuz ya- ni serbest halde verildiklerinde li-

pozomlamnış ilaçlar çok daha et-

(7)

kili bulunmuştur. Zira bu parazit daha çok karaciğer ve dalağın re- tiküloendotelyal sisteminde _yerleş

mektedir, lipozomlarda bu bölgele- re daha fazla gittiği için ilacın

etkisi daha fazla olmaktadır (30) .

Digoksin ile tedavinin tehlike

taşıması digoksin antikorlarının kullanılmasına neden olmuştur. Fa- kat sirkülasyonda digoksin ve digoksin antikoru kompleksinin do-

laştığı da bir gerçektir. Buna mani olmak için digol{sin antikorları

çok tabakalı büyük lipozomlarda

verilmiş ve sirkülasyonda digoksin nötralizasyonu incelenmiş ve başa

rılı sonuçlar alınmıştır (31).

Miyokard infarktüsü takiben iskemik miyokardiyuma ilaç ver-

nıek için lipozomlar denenmiştir.

sıcr - albumin veya 99mTc -DTPA ihtiva eden ( +) yüklü lipozomlar miyokard infarktüs yapılmış kö- peklere i.v. injekte edilmiş ve lipo-

zomların iskemik bölgede konsant- re olduğu görülmüştür (32).

SONUÇ

İlaçların yan etkileri ve ilacın

reseptöre veya hedef bölgeye istenilen konsantrasyonda ulaşamama

sı uzun seneler araştırıcıların baş

lıca uğraşı olmuştur. İlaç taşıyı

cı sistemlerle bu sorunun çözüm-

lenebileceğinin anlaşılmasından bu yana çeşitli taşıyıcılar üzerinde ça-

lışmalar yapılmıştır. Taşıyıcı sis- temlerden biri olan lipozomlar ile

yapılan in vitro araştırmalar ve in vivo hayvan deneyleri ve bazı 246

hastalıklarda insanlardaki uygulamalar bu taşıyıcı sistem için olan ümitleri desteklemiştir. Özellikle sitostatik ilaçlar için llpozomlar çok uygun bir taşıyıcı olarak görülmek- tedir. Bu tip ilaçların vücutta ya-

pacağı toksik ve yan etkileri engel- leyerek, ilacı istenilen konsantrasyonda etki yerine ulaştırabilmesi lipozomları taşıyıcı olarak destek- leyen bulgulardır. Bütün bu sevin- dirici çözümlerine rağmen lipozom-

ların ideal bir taşıyıcı olduğunu

söyleyebilmek için zan:ıan erken- dir. Zira aydınlığa kavı.ışmamış nok-

taları vardır. örneğin; ilaç içeren lipozom preparatlarının stabilitesi henüz çözümlenmemiştir. Lipozom süspansiyonunun liyofilize edilerek

saklanması çalışmaları denenmek- tedir (33). Diğer taraftan başlıca

fosfolipld ve kolesterol bileşimi o- lan lipozomların, vücut tarafından

parçalanabilen ve zararsız madde- ler olarak bildirilmelerine _rağmen, vücutta yapabilecekleri yan etkiler tam aydınlatılmamıştır. Zira fosfo- lipidler ve kolesterol plazmada ba-

zı mekanizmaları uyarıcı etkiler de yapabilmektedir.

Yeni bir ilacın bulunması ile yeni bir taşıyıcı sistemin bulunma-

sı arasındaki önemli. fark ve yeni bir ilacın geliştirilmesi için yapı

lan araştırmaların süresi ve sayısı

göz önüne alındığında, ideal bir ilaç taşıyıcı sistem geli.5tirmek için

zamanın henüz erken olduğu açık

tır.

(Geliş Tarihi : 13.1,1983)

(8)

KAYNAKLAR

ı. Papahadjopoulos, D,, Poste, G., Wail, W.J,, Biedler, J.L., «Use of Lipid Vesicles as Cariers to Introduce Actinomycine - D in- to Resistant Tumour Cells», Cancer Res., 36, 2988 - 2994, 1976.

2. Julliano, R.L., and Stamp, D.,

<<Pharmacokinetics of Liposo-

me -

Encapsulated Antitumour Drugs. Studies With Vinblas- tin, Actinomycine - D, Cytosine Arabinoside and Daunomycin», Biochem. Pharmacoı., 27, 21 - 27, 1978.

3. Poste, G., Papahadjopoulos, D.,

«Drug - Containing Lipid Ve- sicles Render Drug Resistant Tumour Cells Sensitive to Ac- tinomycin -D», Nature, 261, 699 - 701, 1976.

4'. Ki:melberg, H.K., Tracy, T .E., Watson, R.E., Kung, D., Reiess, F.L., Bourke, R.S., «Distribu- tion of Free and Liposome - Entrapped [3H] Methotrexate in the Centraı Nervous System af ter Intracerebroventricular Injection in Aprimate», Cau- cer Res., 38, 706 -712, 1978.

5. Kosloski, M.J., Resen, F., Mil- holland, R.J., Papahadjopcu- los, D., «Effect of Lipid Vesic- les (Liposome) Encapsulation of Methotrexate on ıts Che- motherapeutic Efficacy in So- lid Rodent Tumors», Cancer Res., 38, 2848 - 2853, 1978.

6. Leserman, L.D., Machy, P., Bar- bet, J., «Cell - Specific Drug Transfer from Liposomes Be- aring Monoclonal Antibodies», Nature, 293, 226 -228, 1981.

7. Mayhew, E., Papahadjopoulos, D., Rustum, L.M.. Dave, C.,

«Use of Liposomes for the En- hancement of the Cytotoxic Effects of Cytosine Arabinosi- de», Ann. N.Y. Acad. Sel,, 308, 371 - 384, 1978.

8. Gregoriadis, G., Neenınjun,

E.D., «Homing of Lipozomes to Target Cells», Biochem. Bi·

ophys. Res. Coınınun., 65, 537 - 544, 1975.

9. Gregoriadis G., «Targeting of Drugs», Nature, 265, 407 -410, '1977.

10. Parker,

R.,

Hartman, K.D., Sie- ber, S.M., «Lymphatic Absorp- tion and Tissue Disposition of Liposome - Entrapped ¹⁴C - Ad- riomicin following Intraperi- tonal Administration to. Rats», Cancer Res., 41, 1311 -1318, 1981.

ıı. Trouet, A., «Perspectives in Cancer Research. Increased Selectivity of Drugs by Lin- king to Carriers», Europ, J.

Cancer., 14, 105 -111, 1978.

12. Rustum, Y.M., Dave, C., May- hew, E., Papahadjopoulos; D.,

«Role of Liposome Type and Route of Administration in the Antitumour Activity of Liposo-

(9)

me-Entrapped 1 -

f3 -

Arabinofu- ranosy Cytosine against Mou- se L₁₂₁₀ Leukaemia», Cancer Res., 39, 1390 - '1395, 1979.

13. Gregoriadis, G., Swain, C.P., Wills, E.J., Tavill, A,S., «Drug Carrier Potential of Liposomes . in Cancer Chemotherapy»,

Lancet I., '1313 - 1316, 1974.

14. Richardson, V.J., Ryman, B.E, Jewkes, R.F., Jeyasingh, K., Tattersall, M.H. N., Newlands, E.S., Kaye, S.B., «Tissue Dist- ribution and Tumor Localiza-

. tion of 99

m

-Technetium -

·Labelled Liposomes in Cancer Patients», Br. J. Cancer., 40, 35 - 43, 1979.

15. Reynolds, G.D., Baker, H.J., Reynolds, R.H., «Enzyme Rep- lacement Using Liposome Car- riers in Feline GM₁ Gangliosi- dosis Fibroblasts», Nature, 275, 754 - 755, '1978.

16. Tyrrell, D.A., · Ryman, B.E., Keeton, B.R., Dubowitz,

v.,

«Use of Liposomes in Treating Type II Glycogenosis», Brit.

Med. J., 2, 88 - 89, 1976.

17 Belchetz, P.E., Braidman, I.P., Crawley, J.C.W., Gregoriadis, G., «Treatment of Gaucher's Disease with Liposome - En- trapped Glucocerebroside, f3 - Glucosidase», Lancet, 2, 116 - 117, 1977.

18 Patel, H.M., · Ryman, B.E.,

«Oral Administration of Insu-

248

lin by Encapsulation within Liposomes», FEBS Lett., 62, 60 -64, 1976.

19. Dapergolas, G., Gregoriadis, G., «Hypoglycemic Effect of Liposome - Entrapped Insulin Administered Intragastrically into Rats», Lancet, 824 - 827, 1976.

20. Patel, H.M., Hardıng, N.G.L., Loque, F., Kesson, C., Maccu- ish, A.C., Mckenzie, J.C., Ryman, B.H .. Scobie, L., «Int- rajejunal Absorbtion of Lipo- some - Entrapped Insulin in Normal Marn>, Biochem. Soc.

Trans., 6, 784- 785, 1978.

21. Shaw, I.H., Knight, C.G., Ding- le, J.T., «Lipozomal Retentioın

of a Modified Anti - Inflam- matory Steroid», Biochem. J., 158, 473 - 476, 1976.

22. Dıngle, J.T., Gordon, J.L., Haz- leman, B.L., Knıght, C.G., Pa- ge Thomas, D.P., Philips, N.C., Shaw, I.H., Fildes, F.J.T., Oli- ver, J.E., Jones, G., Tu,rner, E.H., Lowe, J,S., «Novel Tre- atment for Joint Inflammati- on», Nature, 271, 372 -373, 1978.

23. De Silva, M., Page Thomas,

D.P., · Hajleman, B.L., Wraight,

P., «Liposome in Arthritis : A New Approach», Laıncet I., 1320 - 1322, 1979.

24. Fountain, M.W., Wyokoff, J.T., Ganjam, V.K., Schultz, R.D.,

«Administration of Liposome

(10)

Entrapped T₃and T₄asa Met- hod to Sustain Serum T ₃and T₄ Concentrations in Drugs», Curr. Ther. Res., 29, 897 - 902, 1981.

25. .Jonah, M.M., Cerny, E.A., Rah- man, Y,E., «Tissue Distributi- on of EDTA Encapsulated within Liposomes Containing Glycolipids or Brain Phospho- lipids», Biochim. Biophys. Ac- ta., 541, 321 - 333, 1978.

26. Rahman, Y.E., Resenthal, M.W ..

Cerny, E.A., «Intracellular Plu- tonium Removal by Liposome- Encapsulated Chelating Agent», Science, 180, 300 - 301, 1973.

27. Young, S.P., Baker, E., Huens, E.R., «Liposome - Entrapped Desferrioxamine. and Iron Transporting Ionophores. A New Approach to Iron Chela- tion Therapy», Brit. J. Hae- mat., 41, 357 -363, 1979.

28. Lau, E.H., Cerny, E.A., Rah- man, Y.E., «Liposome - Encap- sulated Desferrioxamine in Ex- perimental Iron Overload», Brit. J. Haemat., 47, 505 - 518, 1981.

29. Magee, W.E., Miller, O.V., «Li- posomes Containing Antiviral Antibody Can Protect Cells from Virus !nfection», Natu- re, 235, 339 - 340, 1972.

30. New, R.R.C., Chance, M.L., Tho- mas, s.c., Peter, W., «Antile- ismaniasis Activity of Antimo- nials Entrapped in Liposomes», Nature, 272, 55 - 56, 1978. 31. Tyrrel, D,A., Campbell, P.I.,

Harding, N.G.L., Munro, A., Ryman, B.E., «Antidigoxin Antibody Incorporation into Liposomes - A Potential The- rapy for Digoxin Toxicitp, Biochem Soc. Trans., 6, 1239 - 1241, 1978.

32. C<ı.ride, V . .J., Zaret, B.L., cLi- posome Accumulation in Re- gions of Experimentaı Myo- cardial Infarctiom>, Scienc~,

198, 735 - '738, 1977.

33. Gordon, R.E., Mayer, P.R , Kildsig, D.O., «Lyophilization - A Means of Increasing Shelf - Life of .Phospholipid Bi - La- yer Vesicles», Drug Develop.

lnd. Pharm. 8, 465 -473, 1982.