Gelifl tarihi: 11.06.2006 Kabul tarihi: 18.07.2006
Yaz›flma adresi: Dr. Hatice Selçuk. Ayval› Mah., 5. Cad., 92. Sok., No: 2/8, 06020 Etlik, Ankara. Tel: 0312 - 306 11 34 Faks: 0312 - 331 65 70 e-posta: haticsel@hotmail.com
Akut koroner sendromda klopidogrel kullan›m›
The use of clopidogrel in acute coronary syndrome
Dr. Hatice Selçuk, Dr. Mehmet Timur Selçuk, Dr. Erdo¤an ‹lkay Türkiye Yüksek ‹htisas E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Kardiyoloji Klini¤i, AnkaraAkut koroner sendrom (AKS) terimi, koroner kan ak›m›n›n ani olarak azalmas›yla ortaya ç›kan akut miyokardiyal iskemi semptomlar›n›n oluflturdu¤u
klinik durumlar› adland›rmak için kullan›lmaktad›r.[1]
Karars›z angina, ST yükselmesiz ve ST yükselmeli miyokard infarktüsü (M‹) AKS tan›mlamas› içinde
yer alan üç ayr› klinik durumdur.[2]
Son y›llarda AKS patogenezi hakk›ndaki bilgilerin artmas›, tedavide yeni stratejilerin gelifltirilmesine yol açm›flt›r. Bir tienopiridin türevi olan klopidogrelin semptomatik aterosklerotik hastal›kta, perkütan koro-ner giriflim (PKG) uygulanan hastalarda, karars›z angi-na ve ST yükselmesiz M‹’li hastalarda ölüm ve
iske-mik komplikasyonlar› önledi¤i gösterilmifltir.[3-5]Günde
Despite major improvements in the management of acute coronary syndromes, appreciable risks for mortality and morbidity remain. Platelet adhesion and aggregation play the key role in the pathophysiology of acute coronary syn-dromes. Antiplatelet therapy with aspirin has proved to be of great benefit to reduce cardiovascular events and mor-tality. Having a distinct mechanism to decrease platelet adhesion and aggregation, clopidogrel has also become a common component of therapeutic regimens for acute coronary syndrome. Consistent findings from numerous trials show that dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel is superior to aspirin alone for the prevention of major cardiac events after percutaneous coronary inter-vention. The guidelines for the management of unstable angina pectoris and non-ST elevation myocardial infarc-tion recommend to add clopidogrel to aspirin. These have led to further studies to determine the effect of clopidogrel in the therapy of ST elevation myocardial infarction and two recent randomized trials have shown the beneficial effect of clopidogrel in this setting. In spite of the accumu-lated evidence favoring clopidogrel in various cardiac dis-eases, conflicting issues exist regarding its clinical use, requiring further studies for the appropriate use of clopi-dogrel. In this review, the role of clopidogrel was examined in the management of acute coronary syndrome.
Key words: Acute disease; coronary disease/drug therapy; ticlopidine.
Akut koroner sendrom tedavisinde kaydedilen yeni ge-liflmelere ra¤men, ciddi mortalite ve morbidite riski ha-len devam etmektedir. Akut koroner sendrom patofizyo-lojisinde trombosit adezyon ve agregasyonu önemli rol oynamaktad›r. Aspirinin kardiyovasküler olay ve morta-liteyi azalt›c› yönde yararl› etkisi kan›tlanm›flt›r. Klopi-dogrel ise trombosit aktivasyon ve agregasyonunu azal-tan de¤iflik bir mekanizmaya sahiptir ve akut koroner sendrom tedavi rejiminin önemli bir parças› haline gel-mifltir. Birçok klinik çal›flmada, aspirin ve klopidogrel ile uygulanan antitrombosit tedavinin perkütan koroner giri-flim sonras›nda majör kardiyovasküler olaylar› önleme-de yaln›zca aspirin kullan›m›na üstün oldu¤u gösteril-mifltir. Karars›z angina ve ST yükselmesiz miyokard in-farktüsü tedavi k›lavuzunda aspirin ile birlikte klopidog-rel kullan›m› önerilmektedir. ST yükselmeli miyokard in-farktüsü tedavisinde de klopidogrel etkisini araflt›rmaya yönelik çal›flmalar bafllam›flt›r ve yak›n zamanl› iki ran-domize çal›flmada klopidogrelin yararl› etkisi ortaya konmufltur. Birçok kardiyovasküler hastal›kta, klopidog-rel kullan›m›n›n yarar›na iliflkin kan›tlar olsa da, klinik kullan›m› ile ilgili tart›flmal› konular vard›r ve klopidogrel kullan›m› için ileri çal›flmalar gerekmektedir. Bu derle-mede klopidogrelin akut koroner sendrom tedavisindeki yeri incelendi.
75 mg tek doz klopidogrel kullan›m›n›n aspirine göre olumsuz kardiyovasküler olaylarda daha fazla azalma sa¤lad›¤›n› gösteren CAPRIE çal›flmas›ndan (Clopi-dogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) sonra FDA (Food and Drug Administration) taraf›ndan günlük tek doz 75 mg klopidogrel kullan›m›
onaylanm›flt›r.[3] Takip eden CURE çal›flmas›
(Clopi-dogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) sonras›nda ise AKS’de 300 mg yükleme dozunun
kul-lan›m› onaylanm›flt›r.[5]
Klopidogrelin ST yükselmesiz M‹’de kullan›m› yayg›n olarak kabul gören bir tedavi flekli olsa da, ST yükselmeli M‹’de kullan›m›na iliflkin çok fazla bilgi bulunmamaktad›r. Son zamanlarda, ST yükselmeli M‹’de klopidogrelin yararl› etkilerini gösteren
çal›fl-malar yay›nlanm›flt›r.[6,7] Bu derlemede, klopidogrelin
AKS tedavisinde kullan›m› eski ve yeni çal›flmalar ›fl›¤›nda incelendi.
Akut koroner sendrom patogenezi
Akut koroner sendromun patogenezinden temel olarak, aterosklerotik pla¤›n y›rt›lmas›n›n ard›ndan trombüs oluflumuna ba¤l› olarak koroner arterin k›smi veya tam t›kan›kl›¤› sorumludur. Kompleks ve çokfak-törlü bir olay olan t›kan›kl›¤›n oluflumunda
trombosit-ler önemli role sahiptir.[8]Öncelikle vasküler pla¤›n
y›r-t›lmas› lipid içeri¤i zengin trombojenik çekirde¤i a盤a ç›karmakta ve hasarlanm›fl damar bölgesine do¤ru olan trombosit adezyonunu kolaylaflt›rmaktad›r. Daha son-ra, mekanik ve kimyasal yollarla trombosit
aktivasyo-nu bafllamaktad›r.[9] Tromboksan veya adenozin difosfat
(ADP) ile oluflan trombosit aktivasyon ve agregasyonu koroner trombozun bafllamas› ve ilerlemesinde önemli rol oynamaktad›r.
Akut M‹’den hemen sonra bafllanan ve devam edi-len aspirinin mortaliteyi, ölümle sonuçlanmayan
rein-farktüs ve inmeyi azaltt›¤› bilinmektedir.[10] Aspirin,
siklooksijenaz-1 enzimini geri dönüflümsüz asetilasyon ile inaktive ederek tromboksan A2 sentezini bloke et-mekte ve trombosit inhibisyonuna neden olmaktad›r. Fakat, aspirin, ADP, trombin ve serotonin gibi AKS pa-togenezinde görevli di¤er mediyatörlere ba¤l› trombo-sit agregasyonu üzerine etki etmemektedir. Ayr›ca, ko-roner arter hastal›¤› olan kiflilerin %30’una yak›n›n›n aspirine görece dirençli veya yan›ts›z oldu¤u bilinmek-tedir. Klopidogrel ise aspirinden daha güçlü bir trom-bosit inhibitörüdür ve aspirin ile birlikte
kullan›ld›¤›n-da sinerjik antitrombosit etki göstermektedir.[11]
Klopidogrelin etki mekanizmas›
Bir tienopiridin türevi olan klopidogrel ADP ile indüklenmifl trombosit agregasyonunu inhibe eden
inaktif bir ön ilaçt›r. Karaci¤erde sitokrom P450 3A4 enzim sistemi ile aktif metabolitine dönüflmekte ve antitrombosit etkisini trombosit ADP reseptör alt tipi P2Y12’yi yar›flmas›z olarak inhibe ederek
göster-mektedir.[12]
Adenozin difosfat, aktive trombositlerin glikoprotein IIb/IIIa reseptörlerine ba¤lanmas› için
fibrinojeni indükledi¤i için[13] ADP’nin klopidogrel
ile blokaj› trombosit aktivasyonunda anlaml› bir
azalmaya yol açmaktad›r.[14]
ST yükselmesiz akut miyokard infarktüsünde klopidogrel kullan›m›
Günümüzde ST yükselmesiz AKS tedavisi, aspi-rin, klopidogrel ve heparini içeren erken antitrombo-sit ve antitrombin tedaviye dayanmaktad›r. Özellikle iskemisi devam eden ve kardiyak enzim yüksekli¤i olan yüksek riskli hastalarda glikoprotein IIb/IIIa re-septör blokerleri kullan›lmaktad›r. Bu grup hastalar-da erken rutin giriflimsel tehastalar-davi stratejisinin klinik
sonlan›mlar› iyilefltirdi¤i kan›tlanm›flt›r.[15]
CURE ve PCI-CURE çal›flmalar›, ST yükselmesiz AKS’de klopidogrel kullan›m› konusunda yap›lan ilk
klinik çal›flmalard›r.[5,16] CURE çal›flmas›nda, karars›z
angina veya ST yükselmesiz M‹’nin ilk 24 saati içinde hastaneye baflvuran 12 562 hasta 300 mg klopidogrel veya plaseboya randomize edilmifltir. Klopidogrel bu günde 75 mg klopidogrel ve aspirine, plasebo gru-bu ise aspirine 3-12 ay (ortalama 9 ay) boyunca devam etmifltir. Kombinasyon tedavisi alan grupta, kardiyo-vasküler nedenlerden ölüm, ölümle sonuçlanmayan M‹ ve inmeden oluflan primer sonlan›m noktalar›nda %20’lik görece (p<0.001), %2.1’lik mutlak risk azal-mas› saptanm›flt›r. CURE çal›flazal-mas›nda majör kanama klopidogrel grubunda daha fazla izlenmifl (p=001), fa-kat yaflam› tehdit edici kanama oran›nda art›fl olma-m›flt›r. Klopidogrelin olumlu etkisi, kardiyovasküler olaylar aç›s›ndan yüksek, orta veya düflük risk grubu-na dahil hastalar yan› s›ra aspirin, lipid düflürücü teda-vi, anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri gibi olumlu etkileri kan›tlanm›fl ilaçlar› kullanan hastalarda
da izlenmifltir.[5] CURE çal›flmas›, rutin olarak erken
giriflimsel prosedür uygulanmayan hastanelerde yap›l-m›fl bir çal›flmad›r ve hastalar›n sadece %23’üne re-vaskülarizasyon uygulanm›flt›r. Bu çal›flma, karars›z angina ve ST yükselmesiz M‹ ile baflvuran ve giriflim-sel tedavi planlanmayan hastalarda aspirin ile birlikte klopidogrel kullan›m›n› kuvvetli olarak desteklemek-tedir.[17]
ol-madan yap›lan klopidogrel tedavisi ve PKG sonras› sadece dört haftal›k klopidogrel uygulamas› flekline göre daha yararl› oldu¤u hipotezine dayanarak plan-lanm›flt›r. Hastalar, PKG’den önce ortalama alt› gün boyunca 300 mg klopidogrel yükleme dozu ile birlik-te aspirin veya sadece aspirine randomize edilmifller ve bütün hastalar PKG’den sonra aç›k etiketli olarak 2-4 hafta boyunca klopidogrel veya tiklopidin kul-lanm›fllard›r. Hastalar, bu sürenin sonunda çal›flmay› takip eden sekiz ayl›k süre için tekrar klopidogrel ve-ya plasebove-ya randomize edilmifltir. Perkütan koroner giriflim sonras› 30 gün içindeki kardiyovasküler ölüm, M‹ ve acil hedef damar revaskülarizasyonu birleflik sonlan›m noktas›nda klopidogrel ile %30’luk görece risk (p=0.003), %1.9’luk mutlak risk azalma-s› ve çal›flman›n sonunda kardiyovasküler ölüm ve ölümle sonuçlanmayan M‹’de %31’lik görece risk azalmas› saptanm›flt›r (p=0.002). Klopidogrel, PKG öncesinde, 30 günlük takip süresince ve sekizinci ay›n sonunda plaseboya göre daha yararl› bulunmufl-tur.[16]
PCI-CURE sonuçlar›, ST yükselmesiz AKS ile baflvuran ve giriflimsel tedavi planlanan hastalarda PKG öncesi bafllanan ve ifllem sonras› devam edilen uzun süreli klopidogrel tedavisinin, erken ve geç dö-nemdeki majör kardiyovasküler olaylar› azaltt›¤›n›
göstermektedir.[17]
Perkütan koroner giriflim öncesi klopidogrel uy-gulamas› ile sa¤lanan antitrombosit tedavinin klinik yarar›n› belirlemek amac›yla ISAR (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen) grubu tara-f›ndan seri çal›flmalar yap›lm›flt›r. Daha önce yay›nla-nan ISAR REACT ve ISAR SWEET çal›flmalar›nda, elektif PKG’den en az iki saat önce verilen 600 mg klopidogrel yükleme dozuna eklenen absiksimab›n
ek bir yarar sa¤lamad›¤› sonucuna ulafl›lm›flt›r.[18,19]
ISAR REACT 2 çal›flmas›na ise, daha önceki ISAR çal›flmalar›na dahil edilmeyen, troponin T seviyesi yüksek olan AKS hastalar› al›nm›flt›r. Hastalar PKG’den en az iki saat önce 600 mg klopidogrelle birlikte aspirin alm›fllar ve kateter laboratuvar›nda absiksimaba randomize edilmifllerdir. Daha önceki ISAR çal›flmalar›ndan farkl› olarak, absiksimab veri-len grupta 30 günlük ölüm, M‹, acil hedef damar re-vaskülarizasyonundan oluflan primer sonlan›m nok-tas›nda %25’lik görece risk azalmas› saptanm›flt›r (p<0.05). Altgrup analizlerinde, yarar gören grubun sadece troponin seviyesi yüksek olan hastalar oldu¤u izlenmifltir. Troponin seviyesi normal olan ve diyabe-tik hastalar ise absiksimab tedavisinden yarar görme-mifllerdir.[20]
ISAR REACT 2 sonuçlar›, yüksek riskli hastalara PKG öncesi verilen 600 mg klopidogrel yükleme dozunun klinik sonuçlar› iyilefltirmek için
yeterli olmad›¤›n›, tedaviye eklenen absiksimab›n bu grup hastalarda ek yarar sa¤lad›¤›n› göstermifltir.
Bugüne kadar yap›lm›fl çal›flmalarda, ST yüksel-mesiz M‹’de klopidogrel kullan›m›n›n yararl› etkile-ri gösteetkile-rilmifltir. ACC/AHA ST yükselmesiz M‹ te-davisi k›lavuzu, ST yükselmesiz M‹ ile baflvuran, konservatif tedavi veya PKG uygulanacak hastalara baflvuru an›nda aspirin ile birlikte klopidogrel bafl-lanmas›n›, bir aydan dokuz aya kadar kullan›lmas›n›
önermektedir.[3]
ST yükselmeli akut miyokard infarktüsünde klopidogrel kullan›m›
Akut M‹ tedavisinde sa¤lanan geliflmelere ra¤-men, erken mortalite ve morbidite halen yüksek sey-retmektedir. ST yükselmeli M‹ tedavisindeki temel amaç infarkt ile iliflkili arterin reperfüzyonudur. Fib-rinoliz ve PKG etkin tedavi yöntemleri olarak uygu-lanmakla birlikte, PKG daha çok tercih edilen bir se-çenektir. ST yükselmeli M‹’de bir trombosit aktiva-törü olan tromboksan A2’yi inhibe etmek amac›yla, fibrinolitik veya PKG ile birlikte aspirin mutlaka
ve-rilmelidir.[10]Adenozin difosfat antagonizmi ile
trom-bosit inhibisyonu sa¤layan klopidogrelin fibrinolitik-lerle kullan›m›n›n yarar› konusunda çok az bilgi bu-lunmaktad›r. ACC/AHA k›lavuzunda fibrinolitik uy-gulanan ST yükselmeli M‹’de klopidogrel kullan›m›-n›n önerildi¤i tek durum aspirin alerjisi varl›¤›d›r (s›-n›f 2A, kan›t düzeyi B). Perkütan koroner giriflim ve stent uygulanan hastalarda ise t›kay›c› stent trombo-zu da dahil olumsuz kardiyovasküler olaylar›n azal-t›lmas›nda aspirin ve klopidogrel kullan›m› standart bir tedavi halini alm›flt›r. ST yükselmeli M‹ nedeniy-le PKG uygulanan ve düz metal stent tak›lan hasta-larda en az bir ay, sirolimus kapl› stent tak›lanhasta-larda üç ay, paklitaksel kapl› stent tak›lanlarda ise alt› ay
boyunca klopidogrel kullan›lmas› önerilmektedir.[21]
Ancak, bu öneriler genel olarak elektif PKG veya ST yükselmesiz AKS nedeniyle PKG uygulanan
hastala-ra ait bilgilere dayanmaktad›r.[4,16]
CLARITY-TIMI 28 çal›flmas›nda (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 28) ST yükselmeli M‹ ile bafl-vuran ve fibrinolitik tedavi uygulanan 3491 hastada aspirin, heparin ve trombolitik tedaviye eklenen klo-pidogrelin birleflik sonlan›m noktalar› olan infarktla iliflkili arterin t›kan›kl›¤›, bütün nedenlere ba¤l› ölüm
ve tekrarlayan M‹’ye olan etkisi araflt›r›lm›flt›r.[6]ST
bü-tün hastalara koroner anjiyografi uygulanm›flt›r. Pri-mer sonlan›m noktas› plasebo grubunda %21.7, klo-pidogrel grubunda %15 bulunmufl (p<0.001) ve %6.7’lik mutlak risk azalmas› sa¤lanm›flt›r. Klopido-gel bütün anjiyografik sonuçlar› iyilefltirmifltir. Klo-pidogrel ile daha iyi epikardiyal ak›m ve miyokard perfüzyonu sa¤lanm›flt›r. Plasebo ile karfl›laflt›r›ld›-¤›nda, klopidogrel ile daha az oranda ciddi darl›k ve infarktla iliflkili arterde daha genifl minimal lumen çap›na ulafl›lm›fl ve intrakoroner trombüse daha az rastlanm›flt›r. Klopidogrel tedavisi ile majör kanama ve intrakraniyal kanama oranlar›nda art›fl olmam›fl-t›r.[6]
CLARITY-TIMI 28 çal›flmas›na kat›lan ve PKG uygulanan hastalara ait bir altgrup analizi olan PCI-CLARITY çal›flmas›nda, stent uygulanan hastalara tan›sal anjiyogramdan sonra en az 300 mg klopidog-rel yükleme dozu verilmifl ve aç›k etiketli olarak gün-de 75 mg dozda gün-devam edilmifltir. Perkütan koroner giriflim öncesinde klopidogrel alanlarda, PKG sonra-s› 30 gün içindeki kardiovasküler ölüm, tekrarlayan M‹ ve inme için odds oran› %46 azalm›flt›r. Bu çal›fl-man›n sonuçlar›, ST yükselmeli M‹’de klopidogrelin erken kullan›m›n› ve PKG uygulananlarda ifllem
ön-cesi klopidogrel kullan›m›n› desteklemektedir.[22]
CLARITY-TIMI 28 çal›flmas› baz› aç›lardan de-¤erlendirildi¤inde, çal›flmaya görece olarak düflük risk grubuna giren hastalar›n al›nd›¤› izlenmektedir. Her iki gruba ait 30 günlük mortalite oran› %5’ten az olup, bu oran ST yükselmeli M‹ geçiren hastalarla yap›lm›fl çal›flmalarda bildirilmifl en düflük mortalite oran›d›r. ST yükselmeli M‹ geçiren seçilmemifl has-talar›n kanama riskinde art›fl olmadan klopidogrelden ne ölçüde yararlanacaklar› bilinmemektedir. Ayr›ca, kanama riski yükselmifl olan yafll› ve zay›f hastalar ve daha önceden koroner arter baypas ameliyat› uy-gulanm›fl hastalar çal›flmaya al›nmam›flt›r. Bu neden-le, “Bu grup hastalar fibrinolitik tedavi ve aspirin ile birlikte klopidogrel almal› m›?” sorusu yan›ts›z kal-m›flt›r.[23]
CLARITY çal›flmas›nda, klopidogrel ile sonlan›m noktalar›n›n daha az oranda gerçekleflmesi, daha faz-la TIMI (Trombolysis In Myocardial Infaction) ak›m derecesinin elde edilmifl olmas› ile aç›klanmaktad›r. Fakat, daha iyi TIMI ak›m derecesi elde edilmifl olsa da, gruplar aras›nda ölüm ve tekrarlayan M‹ aç›s›n-dan fark bulunmam›flt›r. Bu durum, yüksek TIMI ak›m derecesi varl›¤›n›n klinik ve mortalite aç›s›ndan daha iyi sonuçlar›n sa¤lanmas› için yeterli olmad›¤› düflüncesini do¤urmaktad›r. Trombolizle birlikte ru-tin klopidogrel kullan›m›n›n desteklenmesi için
anji-yografik sonuçlardan ziyade daha iyi klinik
sonuçla-r›n elde edilmesi gerekti¤i düflünülmektedir.[24]
COMMIT çal›flmas›nda (ClOpidogrel and Metop-rolol in Myocardial Infarction) ST yükselmeli M‹’de klopidogrel kullan›m› araflt›r›lm›flt›r. Akut M‹’nin ilk 24 saati içinde baflvuran 45 852 hasta günde 162 mg aspirine ek olarak yükleme dozu olmaks›z›n 75 mg klopidogrel veya plaseboya randomize edilmifl, bu te-daviye taburcu olana kadar veya hastanede yat›fl süre-since dört hafta kadar devam edilmifltir. Primer birle-flik sonlan›m noktas› olan ölüm, tekrarlayan infarktüs ve inmede klopidogrel ile %9 oran›nda görece risk azalmas› sa¤lanm›flt›r (p<0.02). Bu tedavi rejiminin yaflam› tehdit eden kanamalar› art›rmad›¤› ve güveni-lir oldu¤u sonucuna ulafl›lm›flt›r. Bu genifl, randomize çal›flmada aspirine eklenen klopidogrelin akut M‹ ge-çiren hastalarda fibrinolitik ve antikoagulan gibi di¤er standart tedavilerden ba¤›ms›z olarak mortalite ve
ma-jör morbiditeyi azaltt›¤› gösterilmifltir.[7]
COMMIT çal›flmas›n›n sonuçlar› CLARITY-TIMI 28 çal›flmas›n›n sonuçlar› ile uyumlu bulunmufltur. Klopidogrelin akut M‹’de, fibrinolizisi iyilefltirmek-ten çokdamar›n tekrar t›kanmas›n› önleyerek veya trombosit aktivasyonunun mikrovasküler etkilerini s›n›rlayarak olumlu etki gösterdi¤i düflünülmektedir. COMMIT araflt›rmac›lar›, akut M‹ flüphesiyle hasta-neye baflvuran bütün hastalarda, yafl, cinsiyet ve di-¤er tedaviler göz önünde bulundurulmaks›z›n, kont-rendikasyonu yoksa, tercihen yükleme dozuyla klo-pidogrele bafllanmas›n› önermektedirler. COMMIT ve CLARITY çal›flmalar›n›n sonuçlar›na dayanarak, hastaneye baflvuran bir milyon M‹’li hastaya baflla-nan klopidogrel tedavisiyle, 5000 ölüm ve 5000 ölümle sonuçlanmayan infarktüs ve inmenin
önlene-bilece¤i düflünülmektedir.[6,7]
Akut koroner sendromda klopidogrel, ne zaman, ne miktarda ve ne kadar süreyle kullan›lmal›?
Perkütan koroner giriflim uygulanan hastalarda gi-riflimle ilgili trombotik komplikasyonlar›n önlenme-sinde klopidogrelin erken verilmesinin klinik yarar›
plasebo kontrollü çal›flmalarla kan›tlanm›fl olsa da,[4,6]
tedavinin PKG’den ne kadar önce bafllamas› gerekti-¤i tam olarak netleflmemifltir. Tedavinin bafllang›c› ile trombosit agregasyonunun en yüksek derecede inhi-bisyonu aras›ndaki süre, en fazla klinik etkinlik elde
edilmesi için gerekli olan süreyi yans›tmaktad›r.[25,26]
Yükleme dozu verilmeksizin uygulanan, günde 75 mg klopidogrel tedavisiyle antitrombosit etkinin ka-rarl› bir seviyeye ulaflmas› yaklafl›k üç-befl günde
gerçekleflmektedir.[27,28] Perkütan koroner giriflim
sadece PKG s›ras›nda verilen klopidogrel trombosit aktivasyonunu tam olarak bask›layamamaktad›r.
CREDO çal›flmas› (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation), ço¤unlu¤u AKS’li ve PKG planlanan hastalara ifllem öncesi uygulanan klopidogrel tedavisinin önemi hakk›nda de¤erli
bilgi-ler sa¤lam›flt›r.[4]
Klopidogrel 300 mg veya plaseboya randomize edilen hastalarda 28 gün içerisinde birle-flik sonlan›m noktas› olarak kabul edilen ölüm, M‹, acil hedef damar revaskülarizasyonunda farkl›l›k iz-lenmemifltir (p=0.23). Takip eden analizlerde, sonuç-lar klopidogrelin PKG’den 3-6 saat, 6-12 saat ve 24 saat önce verilmesine göre de¤erlendirildi¤inde, sa-dece PKG’den en az alt› saat önce klopidogrel veri-len hastalarda 28 gün sonunda plaseboya göre %37’lik görece risk azalmas› saptanm›fl, fakat bu so-nuç istatistiksel anlaml›l›¤a ulaflmam›flt›r (p=0.051). Birinci y›l›n sonunda, PKG sonras›nda sadece dört hafta boyunca klopidogrel kullanan ve klopidogrele bir y›l boyunca devam eden hastalar karfl›laflt›r›ld›-¤›nda, klopidogrele devam eden grupta primer sonla-n›m noktalar› aç›s›ndan %44.4’lük görece (p=0.02) ve %3’lük mutlak risk azalmas› saptanm›flt›r.
CURE çal›flmas›nda, ST yükselmesiz AKS’li has-talarda klopidogrelin klinik yarar› en fazla erken (ilk 48 saat içinde) PKG uygulanan hastalarda izlenmifl-tir. Ayr›ca, PKG uygulanan hastalarda klopidogrelin yararl› etkisi giriflimin zamanlamas›ndan ba¤›ms›z olarak takip süresi boyunca devam etmifltir. Sadece aspirine randomize edilen grupta ise PKG zamanla-mas›na göre istenmeyen olay oran›nda de¤ifliklik ol-mam›flt›r. Bu sonuç, erken giriflimsel strateji ile elde edilen klinik yarar›n beraberindeki klopidogrel
kulla-n›m› ile sa¤land›¤›n› düflündürmektedir.[30]
CURE araflt›rmac›lar›, bu sonucun önceki çal›flmalarda ayn› hasta grubunda erken giriflimsel yaklafl›mla elde edi-len olumsuz sonuçlar› aç›klayabilece¤ini düflünmek-tedirler.[31]
CLARITY-TIMI 28 çal›flmas›nda, klopidogrel gru-buna yükleme dozu fibrinolitik tedaviye baflland›ktan sonraki ilk 45 dakika içinde (en uygun olarak 10 daki-ka içinde) verilmifltir. Perkütan koroner giriflim önce-sinde klopidogrel verilen hastalarla, klopidogrelin PKG s›ras›nda verildi¤i hastalar karfl›laflt›r›ld›¤›nda, önceden klopidogrel alanlarda birleflik sonlan›m
nokta-lar› daha düflük oranda gerçekleflmifltir.[6]
Bu sonuç, fib-rinolitik tedavi ard›ndan giriflimsel tedavi planlanan hastalarda da, PKG öncesi erken bafllanan klopidogrel tedavisinin yarar›n› vurgulamaktad›r.
Elektif PKG ve AKS tedavisi konusunda yap›lm›fl çal›flmalara göre, klopidogrelden beklenen en yüksek
klinik yarar PKG öncesi erken klopidogrel tedavisi
ile sa¤lanmaktad›r.[4,7]
Elektif PKG’den en az alt› saat önce 300 mg yük-leme dozunda verilen klopidogrel, konvansiyonel an-titrombosit tedavi yöntemi olarak bilinmektedir. CREDO ve PCI-CURE çal›flmalar›nda 300 mg klopi-dogrel yükleme dozunun etkinlik ve güvenilirli¤i
ka-n›tlanm›flt›r.[4,16] ARMYDA 2 çal›flmas›nda
(Antipla-telet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty), koroner stent uygulanan hasta-larda 600 mg yükleme dozunun ADP ile indüklenen trombosit aktivasyonunu, önemli bir yan etki veya kanama olmadan 300 mg doza göre daha erken ve
daha güçlü olarak inhibe etti¤i gösterilmifltir.[32]
ISAR-CHOICE çal›flmas›nda (Intracoronary Sten-ting and Antithrombotic Regimen: Choose Between 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Ef-fect), 300, 600 ve 900 mg’den oluflan üç farkl› klopi-dogrel dozunun antitrombosit ve farmakokinetik et-kileri karfl›laflt›r›lm›fl; 600 mg klopidogrel ile 300 mg’ye göre daha yüksek plazma konsantrasyonu ve daha fazla trombosit inhibisyonu sa¤lan›rken, dozun 600 mg’den 900 mg’ye ç›kar›lmas›n›n bir fark
yarat-mad›¤› izlenmifltir.[33] ESC 2005 PKG k›lavuzunda,
karars›z angina ve ST yükselmesiz M‹ ile baflvuran ve erken PKG uygulanan hastalarda 600 mg yükleme
dozu önerilmifltir.[34] ACC/AHA 2005 PKG
k›lavu-zunda ise PKG’den en az alt› saat önce verilen 300 mg’lik yükleme dozunun etkinli¤i en fazla kan›tlan-m›fl uygulama flekli oldu¤u belirtilmektedir (S›n›f 1,
kan›t düzeyi B).[35]Bu konuda genifl kapsaml› ve
ran-domize çal›flma verileri bulunmasa da, AKS gibi za-man faktörünün önemli oldu¤u bir durumda 600 mg yükleme dozunun tercih edilmesi mant›kl› bir seçe-nektir.[36]
Klopidogrel kullan›m›nda netlik bulunmayan di-¤er bir nokta da, klopidogrel tedavisinin ne kadar sürmesi gerekti¤idir. CURE çal›flmas› protokolüne dayanarak, AKS sonras› dokuz ay boyunca
klopidog-rel kullan›lmas› önerilmifltir.[5]
Perkütan koroner giri-flimden sonraki bir aydan sonra kardiyovasküler ölüm ve ölümle sonuçlanmayan M‹’de plaseboya karfl› klopidogrelin avantaj›n›n gösterilememifl olma-s›, PKG’den sonraki bir aydan sonra klopidogrel te-davisinin etkinli¤inin azald›¤› sonucunu do¤urmufl-tur.
Akut vasküler hasar durumunda aspirin ile birlik-te kullan›lan klopidogrel ile elde edilen klinik yarar görece olarak k›sa süreli kullan›mla
sa¤lanmakta-d›r.[37] Klopidogrelin uzun süreli kullan›m›n›n
bilinmemek-tedir. Yak›n zamanda aç›klanan CHARISMA çal›fl-mas› (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avo-idance) klopidogrelin uzun süreli birincil ve ikincil korumadaki etkisi üzerine yeni bilgiler sunmaktad›r. Bu çal›flma, yüksek riskli genifl bir hasta grubunda klopidogrel ve aspirin kombinasyonunun, sadece as-pirine göre, kardiyovasküler hastal›klara karfl› daha fazla koruma sa¤layaca¤› hipotezine dayanarak
plan-lanm›flt›r.[38] Bilinen koroner, serebral veya periferik
arter hastal›¤› bulunan veya çoklu risk faktörü tafl›-yan hastalar, günde 75 mg klopidogrel ile birlikte 75-162 mg aspirin veya plasebo ile birlikte aspirin grup-lar›na randomize edilmifl ve 28 ay boyunca takip edilmifltir. Miyokard infarktüsü, inme veya kardiyo-vasküler nedenlere ba¤l› ölüm primer sonlan›m nok-talar› olarak belirlenmifltir. Primer sonlan›m noktala-r› aç›s›ndan iki grup aras›nda anlaml› farkl›l›k izlen-memifltir. Altgrup analizinde, semptomatik ateroskle-rozu olan grupta klopidogrel ile sonlan›m noktalar› daha az oranda görülmüfltür. Ancak, bu grupta orta ve a¤›r fliddetteki kanama oranlar›nda art›fl olmufltur. CHARISMA araflt›rmac›lar›, bilinen vasküler hasta-l›¤› bulunmayan kiflilerde birincil koruma amac›yla
klopidogrel kullan›m›n› önermemektedirler.[38]
Yak›n zamanda güncellenen ikincil koruma k›lavuzunda ise AKS ile baflvuran veya PKG ile birlikte stent uygula-nan hastalarda 12 aya kadar klopidogrel kullan›m›
önerilmektedir.[39]
BASKET-LATE çal›flmas›n›n (Basel Stent Kosten Effektivitats Trial) çarp›c› sonuçlar›, “Klopidogrel te-davisine ne kadar süre devam edilmesi gerekir?” so-rusunu tekrar gündeme getirmifltir. Paklitaksel, siroli-mus kapl› ve düz metal stent tak›lan hastalar alt› ay boyunca klopidogrel kullanm›fl ve bu sürenin sonun-da klopidogrel kesilmifltir. Alt› ay boyunca kardiyo-vasküler olay yaflamam›fl olan hastalar, klopidogrel kesildikten sonra geç trombotik olaylar aç›s›ndan bir y›l boyunca takip edilmifltir. Hasta grubunun yaklafl›k %60’› AKS hastalar›ndan oluflmufltur. ‹laç kapl› stent tak›lan hastalarla düz metal stent tak›lan hastalar kar-fl›laflt›r›lm›fl ve klopidogrel kesildikten sonraki bir y›l içinde kardiyak ölüm veya M‹’den oluflan primer sonlan›m noktalar› ilaç kapl› stent grubunda %4.9, düz metal stent grubunda %1.3 oran›nda görülmüfltür (p=0.01). Ölümle sonuçlanmayan M‹ ve kardiyak ölüm oranlar› ilaç kapl› stent grubunda daha fazla iz-lenmifltir. Yeniden darl›k oranlar› ise her iki stent gru-bunda benzer bulunmufltur. Geç stent trombozu (an-jiyografik olarak gösterilen tromboz ve trombotik klinik olaylar) ilaç kapl› stent grubunda %2.6, düz metal stent grubunda ise %1.3 oran›nda görülmüfl,
fa-kat aradaki fark istatistiksel anlaml›l›¤a ulaflmam›flt›r (p=0.23). Geç trombotik olaylar, klopidogrel kesil-dikten ortalama 116 gün sonra görülmüfl, fakat trom-botik olay geliflimi bir y›l boyunca devam etmifltir. Bu çal›flman›n sonuçlar›n›n daha önceki klopidogrel çal›flmalar› sonuçlar› ile ciddi farkl›l›k göstermesi ça-l›flmaya al›nan hastalar›n ço¤unlu¤unun karars›z an-gina veya ST yükselmeli M‹ hastalar›ndan oluflmufl olmas› ile aç›klanm›flt›r. BASKET LATE araflt›rma-c›lar›, geç stent trombozunun önlenmesi için yeni stratejilerin gelifltirilmesi gerekti¤ini ve klopidogrel-aspirin kombinasyonundan oluflan ikili antitrombosit tedaviye daha uzun süre devam edilmesinin flu an için en iyi geçici çözüm oldu¤unu
söylemektedir-ler.[40]Bu çal›flman›n sonuçlar›, elektif veya AKS
ne-deniyle ilaç kapl› stent tak›lan hastalarda geç trombo-zu önlemek amac›yla klopidogrel tedavisine daha uzun süre devam edilmesi gerekti¤ini düflündürmek-tedir.
Sonuç
Aspirin ve klopidogrelden oluflan ikili antitrom-bosit tedavi, ST yükselmesiz M‹ ve PKG uygulanan hastalarda etkinlik ve güvenilirli¤i kan›tlanm›fl bir te-davi stratejisidir. Klopidogrelin ST yükselmeli M‹’de kullan›m›yla ilgili son zamanlarda yay›nlanan iki bü-yük çal›flman›n sonuçlar›, bu hasta grubunda da ikili antitrombosit tedavinin klinik yararlar›n› ortaya koy-mufltur. Klopidogrel günlük klinik uygulamada s›k-l›kla kullan›lan bir ilaç olmas›na ra¤men, uygun yük-leme dozu, PKG uygulanacak hastalarda uygun za-manlama, kullan›m süresi gibi konularda belirsizlik-ler devam etmektedir. Bu konularda daha ibelirsizlik-leri çal›fl-malara ihtiyaç duyulmaktad›r.
KAYNAKLAR
1. Ayala TH, Schulman SP. Pathogenesis and early man-agement of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Cardiol Clin 2006;24:19-35.
2. White HD. Unmet therapeutic needs in the management of acute ischemia. Am J Cardiol 1997;80:2B-10B. 3. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus
aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-39.
4. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. JAMA 2002;288:2411-20. 5. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G,
with-out ST-segment elevation. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. N Engl J Med 2001;345:494-502.
6. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, Lopez-Sendon JL, Montalescot G, Theroux P, et al. Addition of clopi-dogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. CLARITY-TIMI 28 Investigators. N Engl J Med 2005;352:1179-89. 7. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, Pan HC, Peto
R, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collabora-tive group. Lancet 2005;366:1607-21.
8. Kroll M, Sullivan R. Mechanisms of platelet activation. In: Loscalzo JA, Schaefer AI, editors. Thrombosis and hemorrhage. 2nd ed. Philadelphia: Williams & Wilkins; 1998. p. 261-91.
9. Kullo IJ, Edwards WD, Schwartz RS. Vulnerable plaque: pathobiology and clinical implications. Ann Intern Med 1998;129:1050-60.
10. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of sus-pected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1988;2:349-60.
11. Herbert JM, Dol F, Bernat A, Falotico R, Lale A, Savi P. The antiaggregating and antithrombotic activity of clopidogrel is potentiated by aspirin in several experi-mental models in the rabbit. Thromb Haemost 1998;80:512-8.
12. Lau WC, Waskell LA, Watkins PB, Neer CJ, Horowitz K, Hopp AS, et al. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug-drug interaction. Circulation 2003;107:32-7.
13. Schror K. The basic pharmacology of ticlopidine and clopidogrel. Platelets 1993;4:252-61.
14. Pollack CV Jr. Utility of platelet ADP receptor antag-onism in the emergency department: a review. J Emerg Med 2003;24:45-54.
15. Fox KA, Poole-Wilson PA, Henderson RA, Clayton TC, Chamberlain DA, Shaw TR, et al. Interventional versus conservative treatment for patients with unsta-ble angina or non-ST-elevation myocardial infarction: the British Heart Foundation RITA 3 randomised trial. Randomized Intervention Trial of unstable Angina. Lancet 2002;360:743-51.
16. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary inter-vention: the PCI-CURE study. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Lancet 2001;358:527-33.
17. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS, et al. American College of
Cardiology; American Heart Association. Committee on the Management of Patients With Unstable Angina. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment ele-vation myocardial infarction-summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). J Am Coll Cardiol 2002;40:1366-74.
18. Kastrati A, Mehilli J, Schuhlen H, Dirschinger J, Dotzer F, ten Berg JM, et al. A clinical trial of abcix-imab in elective percutaneous coronary intervention after pretreatment with clopidogrel. Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen-Rapid Early Action for Coronary Treatment Study Investigators. N Engl J Med 2004;350:232-8.
19. Mehilli J, Kastrati A, Schuhlen H, Dibra A, Dotzer F, von Beckerath N, et al. Randomized clinical trial of abcix-imab in diabetic patients undergoing elective percuta-neous coronary interventions after treatment with a high loading dose of clopidogrel. Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Is Abciximab a Superior Way to Eliminate Elevated Thrombotic Risk in Diabetics (ISAR-SWEET) Study Investigators. Circulation 2004; 110:3627-35.
20. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, Dotzer F, ten Berg J, Bollwein H, et al. Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coro-nary intervention after clopidogrel pretreatment: the ISAR-REACT 2 randomized trial. Intracoronary Stenting and Antithrombotic: Regimen Rapid Early Action for Coronary Treatment 2 (ISAR-REACT 2) Trial Investigators. JAMA 2006;295:1531-8.
21. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, Bates ER, Green LA, Hand M, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocar-dial infarction-executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to revise the 1999 guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction). J Am Coll Cardiol 2004;44:671-719. 22. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, Lopez-Sendon
JL, Montalescot G, Theroux P, et al. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treat-ed with fibrinolytics: the PCI-CLARITY study. Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy (CLAR-ITY)-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 28 Investigators. JAMA 2005;294:1224-32.
23. Lange RA, Hillis LD. Concurrent antiplatelet and fib-rinolytic therapy. N Engl J Med 2005;352:1248-50. 24. Chua D, Lo C, Babor EM. Addition of clopidogrel to
aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarc-tion. N Engl J Med 2005;352:2647-8.
Meister AF, Serebruany VL, et al. Onset and extent of platelet inhibition by clopidogrel loading in patients undergoing elective coronary stenting: the Plavix Reduction Of New Thrombus Occurrence (PRONTO) trial. Am Heart J 2003;145:239-47.
26. Savcic M, Hauert J, Bachmann F, Wyld PJ, Geudelin B, Cariou R. Clopidogrel loading dose regimens: kinetic profile of pharmacodynamic response in healthy sub-jects. Semin Thromb Hemost 1999;25 Suppl 2:15-9. 27. Helft G, Osende JI, Worthley SG, Zaman AG,
Rodriguez OJ, Lev EI, et al. Acute antithrombotic effect of a front-loaded regimen of clopidogrel in patients with atherosclerosis on aspirin. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:2316-21.
28. Kastrati A, von Beckerath N, Joost A, Pogatsa-Murray G, Gorchakova O, Schomig A. Loading with 600 mg clopidogrel in patients with coronary artery disease with and without chronic clopidogrel therapy. Circulation 2004;110:1916-9.
29. Scharf RE, Tomer A, Marzec UM, Teirstein PS, Ruggeri ZM, Harker LA. Activation of platelets in blood perfusing angioplasty-damaged coronary arter-ies. Flow cytometric detection. Arterioscler Thromb 1992;12:1475-87.
30. Lewis BS, Mehta SR, Fox KA, Halon DA, Zhao F, Peters RJ, et al. Benefit of clopidogrel according to tim-ing of percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes: further results from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. Am Heart J 2005;150:1177-84. 31. Anderson HV, Cannon CP, Stone PH, Williams DO,
McCabe CH, Knatterud GL, et al. One-year results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) IIIB clinical trial. A randomized comparison of tissue-type plasminogen activator versus placebo and early inva-sive versus early conservative strategies in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1995;26:1643-50.
32. Patti G, Colonna G, Pasceri V, Pepe LL, Montinaro A, Di Sciascio G. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coro-nary intervention: results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation 2005; 111:2099-106.
33. von Beckerath N, Taubert D, Pogatsa-Murray G, Schomig E, Kastrati A, Schomig A. Absorption,
metab-olization, and antiplatelet effects of 300-, 600-, and 900-mg loading doses of clopidogrel: results of the ISAR-CHOICE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose Between 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect) Trial. Circulation 2005; 112:2946-50.
34. Silber S, Albertsson P, Aviles FF, Camici PG, Colombo A, Hamm C, et al. Guidelines for percutaneous coro-nary interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:804-47.
35. Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr, Jacobs AK, Kern MJ, King SB 3rd, et al. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). Circulation 2006 21;113:e166-286.
36. Elsasser A, Nef H, Mollmann H, Hamm CW. Clopidogrel in acute coronary syndrome: when, how much, how long? Z Kardiol 2005;94:377-82.
37. Pfeffer MA, Jarcho JA. The charisma of subgroups and the subgroups of CHARISMA. N Engl J Med 2006; 354:1744-6.
38. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. CHARISMA Investigators. N Engl J Med 2006;354: 1706-17.
39. Smith SC Jr, Allen J, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Fonarow GC, et al. AHA/ACC guidelines for sec-ondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. J Am Coll Cardiol 2006;47:2130-9.
