ORİJİNAL BAŞLIK: Live birth rates following natural cycle IVF in women with poor ovarian response according to the Bologna
Criteria
BAŞLIK: Bolonya kriterlerine göre kötü ovaryan yanıtlı kadınlarda doğal siklüsü takiben canlı doğum oranları
YAZARLAR ve ENSTİTÜ: N.P. Polyzos, C. Blockeel, W. Verpoest, M. De Vos, D. Stoop, V.
Vloeberghs, M. Camus, P. Devroey, ve H. Tournaye.
Centre for Reproductive Medicine, Universitair Ziekenhuis Brussel, Vrije Universiteit Brussel, Laarbeeklaan 101, 1090 Brussels, Belgium
ÖZET:
ÇALIŞMANIN SORUSU: Kötü ovaryan yanıtlı kadınlarda doğal siklüsün etkisi nedir? [Kötü ovaryan yanıt yeni ESHRE tanımlamasına (Bolonya kriterleri) göre yapıldığında].
CEVAP: Normal yanıtlı kadınlarda doğal siklüs IVF ümit vadedici bir tedavi seçeneği olmasına rağmen, Bolonya kriterlerine göre tanımlanan kötü ovaryan yanıtlı kadınların prognozu çok kötüdür ve doğal siklüs IVF’ten belirgin bir fayda görmemektedirler.
Giriş
Kötü ovaryan yanıtlı hastalar, IVF programına alınarak ovaryan stimülasyon başlanan tüm hastaların yaklaşık %9-24’nü oluşturmaktadır (Ubaldi ve ark. 2005). Yeni oluşturulan tanımlama ile bu grup hasta populasyonu homojenize edilmeye çalışılmaktadır (Ferraretti ve ark. 2011).
Günümüze kadar çok sayıda randomize çalışma yapılmıştır, bu çalışmalarda down regulasyon protokolleri (Schmidt ve ark. 2005, Kim ve ark. 2009, DiLuigi ve ark. 2011), farklı gonadotropin dozları (Raga ve ark. 1999, Garcia-Velasco ve ark. 2000), büyüme hormonu (Dor ve ark. 1995), veya tedavi öncesi androjen verilmesi (Massin ve ark. 2006, Fabreques ve ark. 2009) test edilmiştir. Mevcut bilgiye rağmen, bu hastalarda ideal tedavi yaklaşımı konusunda kesin bir sonuca varılmamıştır. Kötü ovaryan yanıtlı hastalarda doğal siklüs IVF’te yapılan tek randomize çalışmanın sonuçlarına göre, kısa GnRH-agonist protokol ile kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı oranda yüksek implantasyon oranları görülmektedir (Morgia ve ark. 2004).
Bu çalışmada, doğal siklüs IVF’in kötü ovaryan yanıtlı hasta grubunda optimal tedavi seçeneği olabileceği spekülasyonu nedeniyle, kendi merkezimizde 2008-2011 yılları arasında doğal siklüs IVF tedavi programına alınan hastaları tarayarak, Bolonya kriterlerine uyan kötü ovaryan yanıtlı hastaları seçtik ve sonuçları değerlendirdik.
1
Materyal ve Metod
Hastaların seçimi ve seçilme kriterleri
2008-2011 yılları arasında ardışık olarak doğal siklüs IVF programına alınan tüm hastalar değerlendirildi. Doğal siklüs IVF programına, transvajinal ultrasonografide >16 mm follikül saptandığında ovulasyonun tetiklenmesi amacıyla 5000 IU IM hCG verilen, ancak herhangi bir ovaryan stimülasyon ve GnRH antagonist almayan kadınlar dahil edildi.
Hastalar kötü ovaryan yanıt için Bolonya kriterlerini tam olarak sağlamalarına göre ayrıldılar.
Kötü ovaryan yanıt için aşağıdaki 3 kriterden 2’sinin karşılanması gerekliydi: 1) ileri maternal yaş (≥40 yıl) veya kötü over yanıtı için diğer risk faktörlerinden herhangi biri; 2) kötü ovaryan yanıt (konvansiyonel stimülasyon protokolünde ≤3 oosit); 3) anormal ovaryan rezerv testi (antral folikül sayısı (AFS) <7 veya antimülleryen hormon (AMH) <1.1 ng/ml) (Ferraretti ve ark. 2011).
2008-2011 yılları arasında 136 kadın (390 siklüs) Bolonya kriterlerine göre kötü ovaryan yanıt özelliklerini karşılıyordu.
Tedavi planı
Hastaların bazal hormonal ölçümleri menstrüel siklüsün 2. gününde yapıldı. Siklüsün 7-8.
gününden itibaren gün aşırı yapılan hormon ölçümleri (estradiol ‘E2’, progesteron ‘P’, FSH ve LH) ve ultrasonografi ile monitörize edildi. Folikül çapı >16 mm olduğunda ovulasyonun tetiklenmesi amacıyla 5000 IU IM hCG verildi. hCG’nin verilmesini takiben 32. saatte oosit toplama işlemi ve takiben ICSI işlemi yapıldı. Ağırlıklı olarak 3. gün (9 hastada 5. gün) transferi yapıldı. Luteal faz desteğinde tüm hastalara 600 mg mikronize progesteron içeren vajinal ovul verildi.
Sonuçlar
Hasta özellikleri
Kötü ovaryan yanıt için Bolonya kriterlerini karşılayan hastalar kontrol grubuna kıyasla daha yaşlı ve daha uzun infertilite süresine sahiptiler.
Bolonya kriterlerine göre kötü yanıtlı ve normal yanıtlı olan hastaların karşılaştırılması
Bologna kriterlerini karşılayan hastaların, 291 tedavi siklüsünde (%74.6) oosit toplama işlemi yapıldı, 247 siklüste (%63.3) en azından 1 MII oosit elde edildi. Bununla beraber siklüslerin sadece %42’de embriyo transferi yapıldı. Siklüs başına pozitif hCG oranı %4.6, canlı doğum oranı
2
%2.6 idi. Siklüs sayısından bağımsız olarak hasta başına pozitif hCG oranı %12.5, canlı doğum oranı %7.4 idi.
Siklüs başına oosit toplama işlemi yüzdesi bakımından Bologna kriterlerini karşılayan hasta grubu ve kontrol grubu benzer olmasına rağmen (%78 vs. %75), siklüs başına embriyo transfer oranı kontrol grubunda istatistiksel olarak anlamlı oranda yüksek izlendi (%59 vs. %42, P=0.011).
Siklüs başına pozitif hCG oranları ve canlı doğum oranları da kontrol grubunda anlamlı olarak yüksek izlendi (%15.2 vs %4.6, P=0.0005) (%8.9 vs. %2.6, P=0.006).
Hasta başına pozitif hCG oranları ve canlı doğum oranları da kontrol grubunda anlamlı olarak yüksek izlendi (%35.7 vs %12.5, P=0.003) (%25 vs. %7.4, P=0.005).
Bolonya kriterlerine göre kötü yanıtlı hastaların sonuçları
Hastalar <35 , 36-39 ve ≥40 olmak üzere üç yaş grubuna ayrıldılar. Siklüs başına pozitif hCG, devam eden gebelik ve canlı doğum oranları bakımından karşılaştırıldığında üç grup arasında fark izlenmedi.
Siklüs sayılarına göre sonuçlara bakıldığında, canlı doğum oranları 1. siklüsten 4. siklüse doğru artış gösterdi; 4. siklüste %10’nu aştı. Toplam 136 hastanın hiçbirinde ilk siklüste canlı doğum izlenmedi.
Tartışma
Bolonya kriterlerine göre kötü ovaryan yanıtlı hastalar kötü prognoz göstermektedir, doğal IVF siklüsü bu hasta grubunda, hasta yaşından bağımsız olarak belirgin bir yarar göstermemektedir.
Daha önce sunulan raporlarda, doğal IVF siklüs programına alınan infertil çiftlerde ümit vadedici sonuçlar bildirilmiş, kümülatif gebelik oranları %46’ya ulaşmıştır (Nargund ve ark. 2001). Ancak bu sonuçlar sadece kötü ovaryan yanıtlı hastaları içermemekte, tüm populasyonu kapsamaktadır. Kendi kontrol grubumuzun sonuçları, genç normal ovaryan yanıtlı hasta grubunda sunulan çalışmanın sonuçlarıyla uyumludur. Fakat sadece Bolonya kriterlerine göre kötü yanıtlı hastalara bakıldığında kümülatif canlı doğum oranları %8’i geçmemektedir.
Çalışmamızın sonuçları kötü ovaryan yanıtlı kadınlarda doğal IVF siklüsünün etkisinin araştırıldığı diğer bir çalışmanın sonuçlarıyla uyumsuzdur (Schimberni ve ark., 2009). Çalışmamızda tüm yaş gruplarında canlı doğum oranları %3’ün altında iken; Schimberni ve ark.’nın çalışmasında bu oran %8.2 dir. Sonuçların farklılığında dahil edilen hasta populasyonunun etkisi olabilir.
Schimberni ve ark.’nın çalışmasında, kötü ovaryan yanıt olarak tanımlanma kriteri folikül gelişmemesi veya sadece tek folikül gelişmesi sebebiyle 1 ve üzerinde siklüs iptali yapılmasıdır.
3
Bu çalışmada sadece doğal siklüs IVF’in etkileri araştırılmıştır. GnRH antagonistleriyle birlikte geç foliküler fazda gonadotropinlerin kullanıldığı modifiye doğal siklüs IVF’te, genel infertil populasyonda çok yüksek gebelik oranları sunulmuştur (Pelinck ve ark., 2006; Pelinck ve ark., 2007). Bundan dolayı, kötü ovaryan yanıtlı kadınlarda bu protokolün sonuçları iyileştirmesi olasıdır. Modifiye doğal siklüs IVF’in genç kötü ovaryan yanıtlı kadınlarda ilk tedavi yaklaşımı olarak önerilmesi konusunda, Bolonya kriterlerine göre tanı konulan kadınlarda klinik çalışmaların yapılması gereklidir.
Çalışmamızın ilk limitasyonu retrospektif bir analiz olması idi. Hasta seçmede taraf tutma olasılığını azaltmak için hastalar ardışık olarak seçildi. Diğer limitasyon ise, kontrol grubundaki hastaların daha genç olması idi (sadece 3 hasta 35 yaş üzerindedir). Bu nedenle 3 farklı yaş grubuna göre de analiz yapıldı.
Çalışmamızın klinik sonucu, genel genç infertil populasyonda doğal siklüs IVF’in umut vadeden bir protokol olmasına rağmen, Bolonya kriterlerine göre kötü ovaryan yanıtlı kadınlarda yararının sınırlı olduğudur. Azalmış ovaryan yanıtlı hastalar (anormal ovaryan rezerv test sonucu olan veya önceki siklüste az oosit toplanan ancak Bolonya kriterlerinden fazla olan vb.) gibi diğer hasta kategorilerinde, özellikle genç hasta grubunda doğal IVF siklüsü yararlı olabilir. Son olarak, bu hasta grubunda ovaryan stimülasyon protokollerinin etkinliğinin araştırıldığı gelecek çalışmalarla, belirgin faydanın olabileceği veya sonuçlara göre Bolonya kriterlerini taşıyan hastaların tedavi yaklaşımlarına yanıtsız olması durumda da bu hastaların oosit donasyon programlarına aday olabileceği konusu netlik kazanmalıdır.
4
