İNFERTİL ERKEĞİN TANISAL DEĞERLENDİRMESİ: BİR KOMİTE GÖRÜŞÜ The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine American Society for Reproductive Medicine, Birmingham, Alabama
The purpose of this ASRM Practice Committee report is to provide clinicians with principles and strategies for the evaluation of couples with male infertility problems.
This revised document replaces,‘‘Report on optimal evaluation of the infertile male,’’
most recently published in Fertil Steril 2006. (Fertil Steril. 2012;98:294–301.)
KISA ÖZET: Erkek partner infertilitesi araştırması düzenli korunmasız 12 ay ilişkiye rağmen gebeliği olmayan çiftlere veya 35 yaş üstü kadın partneri olan erkeğin düzenli korunmasız 6 ay ilişki ile gebelik elde edilmemesi sonrası başlatılmadır. Erken araştırma spesifik erkek veya kadın faktöre işaret eden bulgu saptandığında önerilmektedir.
Çiftlerin yaklaşık 8%-15% i korunmasız 1 yıllık ilişki sonrası gebelik elde edemez(1). Erkek faktörü infertil çiftlerin 20% sinde tek başına sorumlu olup, diğer çiftlerinde 30%-40% ında eşlik etmektedir(2). Erkek infertile faktörü sıklıkla anormal semen bulgularıyla olurken semen değerleri normal olduğunda bile görülebilir. Bu yazının amacı klinisyenlere erkek infertilitesi olan çiftler için ilke ve stratejileri belirlemektir.
DEĞERLENDİRMENİN AMAÇLARI
Erkek infertilitesi birçok farklı sebeple olurken bunların çoğunluğu tespit edilip tedavi edilebilir. Anormal semen bulgular olmadığında durum idiopatik olarak değerlendirilir.
Nadiren normal sperm tetkiki olup gebelik oluşmadığı durumlarda, spermin oositi fertilize edememesi veya spermin taşıdığı anormal genetik yapı düşünülür.
İdeal olarak tanımlanabilen ve tedavi edilebilen faktörler erkek infertilitesinde düzelmeye sebep olur. Erkek infertilitesine sebep olan belirgin genetik faktörler olduğunda etkilenen çift mevcut genetik bozukluğun oluşacak bebeklere aktarılacağı ve tedavi başarıları hakkında bilgilendirilmelidir. Erkek infertilitesinin değerlendirilmesinde ayrıca altta yatan tıbbi durumlar infertilite sonucu olarak ortaya çıkabilir. Bazıları, testis tümörü ve hipofiz tümörleri olup doğru teşhis ve tedavi edilmediğinde ciddi sağlık problemlerine sebep olabilirler(3).
DEĞERLENDİRME GEREKÇELERİ
12 ay veya daha uzun bir sürede korunmasız ve düzenli bir ilişki sonrası başarılı gebelik elde edemeyen çiftler infertilite açısından değerlendirilir. Erken değerlendirme ve tedavi, tıbbi hikaye ve fiziksel bulgular ile bayan partner yaşının 35 üzeri olduğunda 6 ay olarak ayarlanabilir(4).
En az olarak erkek partnerin başlangıç değerlendirmesinde reprodüktif hikayesi ve en az bir semen analizi yapılmalı ve anormal sonuçlarla karşılaşıldığında erkek partner için tüm değerlendirmenin yapılması önerilir.
Üreme Hikayesi
Üreme hikayesi şunları içermelidir: 1-Cinsel ilişki sıklık ve zamanlaması; 2-İnfertilite süresi ve önceki fertilite hikayesi; 3-Çocukluk çağı hastalıkları ve gelişimsel hikaye; 4-Sistemik tıbbi hastalıklar (diabetus mellitus ve üst solunum yolu hastalıkları gibi); 5-Geçirilmiş cerrahi;
6-Kullandığı ilaçlar ve alerjiler; 7-Cinsel hikaye (cinsel yolla bulaşan hastalıklar vb); 8- Gonadal toksinlere maruziyet (çevresel ve kimyasal toksinler ve ısı). Önceki fertilite hikayesi yeni kazanılmış, ikincil erkek infertilite faktörünü ekarte ettirmez. Değerlendirme primer infertil erkek de olduğu gibidir.
Sperm Analizi
Sperm analizi infertil erkeğin laboratuar değerlendirmesinde köşe taşıdır ve erkek faktörünün ciddiyetini tanımlar. Sperm analizi için 2-5 günlük cinsel perhiz önerilmelidir. Ciddi oligospermi olan erkeklerin değerleri kısa süreli cinsel perhizle verilen sperm analizleri ile aynı veya daha iyi değerlere sahip olabilir(5-7). İdeal olarak sperm analizi laboratuarda alınmalıdır. Evde alınan örnekler oda ısısında veya vücut ısısında tutularak laboratuara getirilmeli ve alınmasından itibaren 1 saat içinde çalışılmalıdır. Doğru sonuçları elde etmek için, laboratuarlar sperm analizi için kalite kontrol programına sahip olmalı ve bu da CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments) daki standartlara uymalıdır(8).
Sperm analizi; Sperm hacmi, yoğunluğu, hareketliliği ve morfolojisi hakkında bilgi verir(Tablo 1) (9). Sperm analiz yöntemleri bir çok kaynak kitap da tartışılmış, detaylı laboratuar protokolleri Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından yayınlanmıştır(10). Sperm morfolojisi(10) değerlendirmesi için mevcut WHO kriterleri Kruger (Tygerberg)(11,12) tarafından tanımlanan "Strict critria" ile benzerdir. Strict sperm morfolojisi, standart in vitro fertilizasyon (IVF) teknikleri kullanılıp düşük başarı veya başarısız olma riski bulunan çiftlerin belirlenmesinde kullanılıp, bu çiftler intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu(ICSI) için belirlenebilir(13). Yine de strict morfolojideki belirtilmiş anormalliklerin ICSI için değer ve gerekliliği tartışmalıdır(14).
Erkeklerin normal veya azalmış fertilitelerinin belirlenmesinde sperm yoğunluğu, hareketliliği ve morfolojisinin klinik değer aralığı belirlenmiştir(15). Fertil erkeği gösteren sperm parametreleri; yoğunluk mililitrede 48 milyondan fazla, hareketlilik %63 den fazla, ve morfolojisi %12 den fazla(strict kriteri). Subfertiliteyi belirleyen sperm parametreleri ise;
yoğunluğun mililitrede 13.5 milyondan az, hareketliliğin %32 de az, ve morfolojinin %9 dan az olmasıdır. Bu iki durum arasındaki değerler ise belirsiz alan olarak değerlendirilir(16).
Buna rağmen her bir sperm parametresi fertilite ve subfertiliteyi öngörebilirken, hiçbiri çok güçlü bir belirteç değildir. Fertilite için referans değerlerin dışındaki erkekler fertil olabilirken, tersi olarak referans değerlerin içindeki erkeklerde de infertilite görülebilir.
ERKEK İNFERTİLİTE İÇİN TAM BİR DEĞERLENDİRME BİLEŞENLERİ
Başlangıç değerlendirilmesinde anormal bir erkek üreme hikayesi veya anormal sperm değerleri görüldüğünde, bir ürolog veya erkek üremesinde uzmanlaşmış diğerleri tarafından
tam bir değerlendirme gereklidir. Açıklanamayan infertilitesi olan çiftler ve belirlenmiş kadın infertilite faktörü olup başarılı tedavisi sonrası halen infertil olan çiftlerde de daha detaylı bir erkek partner değerlendirilmesi gereklidir.
Erkek infertilitesi için daha detaylı ve kesin değerlendirme, tam bir tıbbi hikaye ve üroloji veya erkek üremesinde uzmanlaşmış diğerleri tarafından yapılan fizik muayene olarak genişletilmelidir. Bulunan sonuçlara göre; tekrar sperm analizleri, endokrinolojik değerlendirme, boşalma sonrası idrar tetkiki, ultrasonografi, sperm üzerinde özel testler ve genetik tarama gibi ek değerlendirmeler gerekebilir.
Tıbbi Hikaye
Hastanın tıbbi hikayesi risk faktörlerini belirlerken, davranışlar ve hayat tarzının erkek infertilitesi hakkında önemli etkisi olabilir. Belirtilen üreme hikayesine ek olarak şu detaylarda öğrenilmelidir; 1-Sistemlerin tam olarak gözden geçirilmesi 2-Ailenin üreme hikayesi 3-Şimdiki veya önceki anabolik steroid kullanımı, keyif verici ilaçlar ile siagar ve alkol kullanımı gibi detaylı sosyal hikaye.
Fizik Muayene
Özellikle genital muayeneye özel ilgi gösterilip, 1-üretral meatusu belirterek penis muayenesi 2-Testislerin palpasyonu ve ölçümü 3-Epididim ve vasa nın varlığı ile bütünlüğü 4- Varikoselin varlığı veya yokluğu 5-Beden yapısı, kıllanma dağılımı ve meme oluşumu gibi ikincil seks karakterleri 6-Gerekliliğinde rektal muayene. Konjenital bilateral vasa deferensiyanın yokluğu (CBAVD) nun tanısı fizik muayene ile belirlenirken, skrotal eksplorasyon gereksizdir.
ERKEK İNFERTİLİTESİNİ DEĞERLENDİRMEK İÇİN DİĞER YÖNTEMLER VE TESTLER
Endokrinolojik Değerlendirme
Hipotalamus-hipofiz testis ekseninin hormonal anormallikleri iyi tanımlanan, ancak nadir olan, erkek infertilitesi nedenlerindendir. Normal sperm parametrelerinin varlığında endokrinolojik bozukluklar erkeklerde oldukça nadirdir.
Erkeklerde endokrinolojik değerlerlendirmenin gerekli olduğu durumlar: 1-Anormal sperm parametreleri, özellikle sperm yoğunluğunun 10 milyonun altında olduğu, 2-Bozulmuş
cinsel fonksiyon veya 3-özel bir endokrin bozukluğu düşündüren diğer klinik bulgular. Bazı uzmanlar tüm infertil erkeklere endokrinolojik değerlendirme yapılmasını savunurken bu konuda tam bir konsensus yoktur. FSH ve total testosteron başlangıç hormon değerlendirilmesidir. Total testosteron değeri düşükse (<300 ng/ml) ise daha geniş değerlendirme gereklidir ve bu da tekrar total testosteron, serbest testosteron, LH ve prolaktini içerir. Serum testosteron, FSH, LH ve prolaktin seviyeleri anormal total testosteron seviyesinin kaynağının tespitinde yardımcı olur(Tablo 2). Anormal spermatogenezi olan birçok erkek de normal FSH değerleri olmasına rağmen, belirgin olarak artış olan serum FSH değerlerinin varlığı açık olarak spermatogenezdeki anormaliği belirtir. Daha detaylı endokrin değerlendirmesinde TSH serum seviyesi de değerlendirilmelidir.
Güncel olarak serum inhibin B seviyesi infertil erkeklerde, fertil erkeklere göre normalden düşük olarak bulunup FSH ye göre sperm parametreleri ile daha uyumludur (17).
İnhibin B ölçümlerinin FSH ye göre daha pahalı olması sebebiyle; FSH nın tarama testi olarak kullanımı hala tercih edilen yöntemdir.
Boşalma Sonrası İdrar Testi
Düşük hacimli veya olmayan antegrad boşalma; yetersiz sperm toplanmasını, retrograd boşalma, boşalma yokluğunu, boşaltıcı kanal tıkanıklığı, hipogonadizm veya CBAVD yi düşündürür. Retrograd boşalmanın dışlanması; CBVAD veya hipogonadizm tanılarının olmadığı, boşalma hacmi 1ml den daha az olduğunda, boşalma sonrası idrar testi uygulanır.
Yetersiz veya yanlış toplama ile çok kısa cinsel perhiz süresi (1 günden kısa) de sebepler olabilir.
Boşalma sonrası idrar analizi santrifüj sonrası mikroskopik olarak 400 büyütme ile yapılır. Aspermik veya azospermik erkeklerde, Boşalma sonrası idrar analizinde sperm bulunması retrograd boşalmayı düşündürür. Düşük boşalma hacimli, oligospermik erkeklerde retrograd boşalmayı desteklemesi için belirgin sayıda sperm bulunması gerekirken; bunun için gereken en az rakam konusu tartışmalıdır.
Ultrasonografi
Tüm erkek cinsel bölgesi kolaylıkla ve doğru olarak görüntülenebilmesi sebebiyle ultrasonografi infertiliteye sebep olabilen anormallikleri göstermede kullanışlıdır. Yine de ultrasonografi infertil erkeklerin çok az bir kısmında gereklidir.
Transrektal ultrasonografi. Normal seminal vezikül ön-arka çap olarak genellikle 1.5cm den azdır (18). Transrektal ultrasonografi (TRUS) genişlemiş seminal vezikül veya boşaltma kanallarının ve/veya orta hat kistik prostatik yapıları gösterirken, tek başına tam veya kısmi boşaltma kanal tıkanıklığı tanısını koyduramaz (19). Etkilenen erkeklerde tipik olarak düşük hacim, sperm ve fruktozun olmadığı asidik boşalım izlenir. Seminal vezikülün olmadığı veya atrofik bulunduğu CBAVD de benzer özellikler bulunur. Kısmi boşaltıcı kanal tıkanıklığına sahip erkeklerde sıklıkla, her zaman olmamakla, düşük sperm hacmi ile oligo-astenospermi ve zayıf ileri hareketlilik mevcuttur. Bazı uzmanlar düşük sperm hacmi ile oligospermik erkeklerde, hissedilebilen vasa da ve normal testosteron ile normal testis boyutları varlığında TRUS u önermektedirler.
Skrotal ultrasonografi.
Dikkatli fizik muayene; varikosel,vasa yokluğu, spermatosel, epididimal endürasyon ve testis tümörleri gibi bir çok skrotal patolojiyi gösterebilir. Elle fark edilemeyen gizli varikoseller skrotal utrasonografi ile gösterilebilirken, bu durumların belirgin klinik önemi yoktur (20).
Testis tümörü riski taşıyan (kriptorşidizm veya önceki testis tümörü) ve infertilite şikayeti ile başvuran erkeklerde de skrotal USG önerilir.
Semen ve Sperm üzerine Özellikli Klinik Testler
Bazı durumlarda semen analizi fertiliteyi doğru olarak öngörmede yetersiz kalmaktadır.
Genellikle, bazı özellikli testler bu durumlar için tedaviye direk katkı sağlamak amacıyla kullanılabilir.
Semendeki Lökosit Kantifikasyonu
Semen içindeki artmış beyaz küre sayısı sperm fonksiyon ve hareketliliğindeki yetersizlikle ilişkilidir. Mikroskop altındaki ıslak preparatta, lökosit ve immatür germ hücreler benzerdir ve
"yuvarlak hücre" olarak adlandırılır. Sitolojik boyama ve immünohistokimyasal teknikler lökosit ile immatür germ hücrelerin ayırımında kullanılabilir (21). Gerçek piyospermili (mililitrede 1 milyondan çok lökosit) erkekler gerçek genital yol enfeksiyon ve inflamasyonların ayrımında özellikle değerlendirilmelidir.
Anti-Sperm Antikor için Testler
Anti-sperm antikorlar (ASA) erkek infertilitesi için çok nadir sebep olup rutin değerlendirme gerektirmeyip tipik olarak ICSI ile tedavi edilir. Sperm aglütinasyonu veya izole astenospermi gösteren sperm analizi olduğunda ASA için test uygulanması yapılır. ASA lar serumda, seminal plazmada veya sperme direk olarak bağlı olarak bulunur. ASA lar kan-testis bariyeri aşıldığında, immün sistemin yüksek miktarda sperm antijenine maruz kaldığında veya vazektomi sonrası bulunur. ASA için risk faktörleri travma, torsiyon, biyopsi, orşit, testis kanseri ve vazektomidir. İndirekt antikor aglütinasyon ASA nın serum ve seminal vezikül de, direk immünobead test de sperm baş veya kuyruğunda bağlı ASA yı gösterir. Sperm bağlı antikorlar kesin olarak klinik öneme sahip olup, hareketliliği azaltarak, servikal mukus penetrasyonunu engelleyip fertilizasyonu önler ve gebelik oluşum ihtimalini azaltırlar (22).
Bazıları açıklanamayan infertilite durumunda ASA testini önerirken, testin klinik önemi bu çiftler için açık olmamakla, ICSI planlanan durumlarda ASA testleri önemsizdir (23). Güncel bir çalışma da azospermi ve ASA olan erkeklerde üreme yollarında tıkanıklık olması muhtemeldir (24).
Sperm Canlılık Testleri
Sperm canlılığı taze spermle eosin Y veya trypan mavisi gibi supravital boyaların veya hipoozmotik şişme testi (HOS) kullanılarak değerlendirilebilir (10). Boya testlerinde boyayı almayarak renksiz kalırken cansız spermler boyanır. Ne yazık ki boya testi ile canlı olduğu anlaşılan spermler IVF için kullanılamaz. HOS testinde, canlı hareketsiz spermler hipoozmotik sıvıda tutulduğunda şişerler, ve ICSI için başarıyla kullanılabilir (25). Canlı hareketsiz spermler pentosifilin içinde tanınabilir. Canlı spermler pentoksifiline maruziyet sonrasında hareketlenebilir (26).
Sperm DNA Parçalanma Testleri
DNA bütünlüğü normal embryo oluşumu için önemlidir. Sperm DNA bütünlüğü protaminler arasındaki disülfit çapraz-bağların etkisi ile çekirdek içinde kromatin sıkıştırılmasına kısmen izin verecek şekilde sağlanır. Sperm DNA hasarları, protamin hasarı ve DNA sıkıştırma mutasyonu gibi içsel olmakla beraber ısı, radyasyon ve gonadotoksinler gibi dışsal etkenlerle de olabilmektedir. "DNA fregmantation " terimi tamir olamayan denatüre veya hasarlı sperm DNA sını tanımlamaktadır. Direk metodlar, single-cell gel electrophoresis deneyi (Comet) ve terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling (TUNEL) deneyleri olup özel olarak DNA daki kırık sayısını analiz eder. İndirek testler, Sperm Chromatin Structure deneyi (SCSA) in situ olarak sperm DNA sının asitle tetiklenmiş denaturasyonu gibi artmış
duyarlılığı gibi anormal kromatin yapılarını tanımlar (27). Anormal testi tanımlamakta kullanılan sınır değerler SCSA(28) için ≥%25 -%27 ye kadarken TUNNEL(29) deneyi için ≥
%36 dır.
Sperm DNA hasarı infertil erkeklerde daha sıktır ve tekrarlayan spontan düşüklerle birlikte görülür. Ancak anormal DNA bütünlüğü ile üreme sonuçları arasındaki mevcut ilişki, infertil çiflerde erkekler için bu testlerin rutin uygulanmasının önerilmesi için oldukça limitlidir fakat IUI, IVF ve ICSI sonuçları üzerinde anormal sperm DNA parçalanması etkileri klinik olarak oldukça bilgilendiricidir (30). Anormal DNA bütünlüğü için hiçbir tedavinin klinik değeri gösterilememiş olmasına rağmen, varikosel tedavisi ve antioksidanlar kullanımı sperm DNA bütünlüğünü etkileyebilir. DNA bütünlük testlerinin klinik prognostik değerleri çiftlerin tedavisini etkilemediği için, DNA bütünlük testlerinin rutin kullanımı erkek infertilitesinin klinik değerlendirilmesinde tartışmalıdır (31)
Daha Az Sıklıkla Kullanılan Özel Testler
Sperm fonksiyonlarının diğer bir çok testi ağırlıkla araştırma çalışmalarında kullanılmaktadır.
Sperm penetrasyon deneyi ICSI den yarar görecek hastaları belirlemede kullanılmaktadır.
İnsan sperminin akrozom reaksiyonu infertil erkeklerde kendiliğinden yüksek seviyede iken indükleyicilerin varlığında düşük düzeylerde kalmaktadır (32). Sperm kreatin kinaz (33) ve reaktif oksijen türlerinin (ROS)(34) ölçümü sperm fonksiyonlarının ölçümünde yapılan biyokimyasal testlerin bazılarıdır. ICSI için sperm ve kaliteli gamet seçiminde kullanılan diğer bazı testlerde: haylüronik asit bağlanma testi, membran matürite testi, apoptotoik değerlendirme ve magnifiye sperm değerlendirilmesidir (35). Ancak bu testler erkek infertilitesinin değerlendirilmesinde oldukça limitli olup tedavileri etkilememektedir.
Genetik Tarama
Genetik anormallikler sperm üretimi veya sperm transportunu etkileyerek infertiliteye neden olabilir.non-osbtruktif azospermi olan veya şiddetli oligospermi (< 5 milyon/ mL) olan erkekler genetik anormallik açısından fertil olanlara göre artmış risk taşımaktadırlar (36).
testiküler fonsiyonları etkileyen yapısal ve sayısal kromozomal anormalliklerin içinde en sık gözlenen; izole spermatogenezis defekti ile ilişkili olan Y kromozomu mikrodelesyonlarıdır.
Ek olarak , CBAVD olan erkekler kistik fibrozis transmembran bağlantı regülatör gen defektini de taşımaktadırlar. Endikasyon var lığında infertilite nedeninin genetik yönünün araştırılması tedavi seçimi ve sonuçları açısından etkili bir faktördür.
Kistik fibrozis gen mutasyonları. Kromozom 7 de yer alan CFTR gen mutasyonu ile CBAVD mutasyonu arasında güçlü bir ilişki mevcuttur (37). Hemen hemen her klinik kistik fibrozis hastasında CBAVD de gözlenmektedir. Ek olarak CBAVD hastalarının % 80 kadarında da CFTR mutasyonu saptanmıştır. CBAVD olan erkeklerde CFTR bulunamaması mutasyon olmadığı anlamına gelmez ve mevcut metodlar ile saptanamamış olabilir. Bundan dolayı CBAVD olan tüm erkekler CFTR gen mutasyonu açısından araştırılmalıdır. Çocukluk çağını etkileyen CF riskini araştırmak için etkilenmiş erkeğin kadın partnerinin test edilmesi gereklidir. Hatta geleneksel metodlarla kadın partner negatif saptanırsa bile az görülen mutasyonlar risk teşkil etmektedir ve tüm genler sıralanmadıkça gözden kaçabilmektedir.
CFTR gen mutasyonunun prevelansı, konjenital bilateral epididimal obstruksiyon ve unilateral vasa agenezisi ile ilişkili azospermi olan erkeklerde artmıştır. Sonuç olarak genetik araştırma herbir anormallik için yapılmalıdır. Bazı erkekler otozomal dominant olan herediter renal aplazi (HRA) ile ilişkili mezonefrik kanal anormallileri olan unilateral veya bilateral vasal agenezi ve unilateral renal agenezi şeklinde karşımıza çıkarlar. Bu hastalar CFTR gen mutasyonuna sahip değillerdir ve IVF öncesi genetik danışma gerektirir (38,39).
Karyotipik kromozomal anormallikler. İnfertil erkeklerde kromozomal anormallik prevelansı artmıştır ve sperm sayısı ile ters orantılıdır; azospermiklerde prevelans %10-15 (40), ağır oligospermi olanlarda yaklaşık %5, normal sperm konsantrasyonu olanlarda %1 in altındadır (41). İnfertil erkeklerde saptanan tüm kromozomal anormalliklerin üçte ikisini kleinfelter sendromu oluşturmaktadır (42). Dengeli translokasyon ve inversiyonlar gibi yapısal kromozomal anormalliklerin prevelansı infertil erkeklerde normal populasyona göre artmış olarak saptanmıştır (43). Büyük kromozomal anormalliği olan erkeklerin kromozomal ve konjenital anomalili bebek sahibi olma ve eşinin düşük yapma riski artmıştır. Non obstruktif azospermi ve ağır oligospermi olan erkekler, spermlerininin ICSI öncesi kullanmadan önce, yüksek çözünürlükte karyotip analizi ile değerlendirilmelidir.
Y kromozom mikrodelesyonları. Spermatogenezisi ağır derecede etkilenmiş infertil hastaların %7 sinde, normal erkeklerde %2 olarak saptanan, klinik olarak önemli Y kromozom bölgelerinde mikrodelesyonlar saptanmıştır. Bununla birlikte, azospermi veya ağır oligospermi olan erkeklerde mikrodelesyon olasılığı %16 ya yükselmektedir (44).
Mikrodelesyonlar çok küçük olmalarından dolayı standart karyotiplemede saptanmaları zordur ve Tüm Y kromozomu uzunluğu boyunca haritalanmış bölgelerden polimeraz zincir reaksiyonu ile tanımlanabilmektedirler. Azospermi ve oligospermiye neden olan çoğu
delesyon, azospermi faktör bölgesi şeklinde adlandırılan (AZF), AZFa ön kısım, AZFb merkezi kısım, AZFc son kısım olarak bölümlendirilen Y kromozomunun uzun kolunda saptanmıştır (Yq11). Görünüşe bakılırsa bu ve bu bölgelerin dışındaki Y kromozom bölgeleri spermatogenez için gerekli bölgelerdir.Mesela, normal fertik erkeklerde transkripsiyon faktör olarak görülen DAZ (azospermide silinen) gen, AZFc bölgesinde yer almaktadır.
Y kromozom spesifik bölge delesyonları spermatogenez üzerinde etkili olur.Y kromozom AZFc bölge delesyonu olan çoğu erkekte ağır oligospermi gözlenir. AZFc ile birlikte diğer bölgelerin delesyonlarında azospermi gözlenir fakat hala yeterli sayıda sperm salınımı görülebilir. Bu tip hastalarda sperm üretimi zamanla stabillenir, ve ters olarak ICSI sonuçları AZFc delesyonu tarafından etkilenmez (45). Aksine AZFb bölgesinin tümünün delesyonu sperm üretimini ağır etkiler ve üretim çok zayıf kalır (46). Aynı durum Y kromozomu AZFa bölgesi delesyonu olan erkekler için de geçerli görünmektedir (47).
Y kromozom mikrodelesyon olan erkekler çocuklarına bu anormallikleri miras olarak bırakırlar ve bundan dolayı, ayrıca infertil olabilirler (48). Y kromozom mikrodelesyonları diğer sağlık problemleri ile ilişkilendirilmemiş olmasına rağmen, bazı bilgiler bu çocukların bu genetik anomaliği taşıyan babalarının fenotiplerini taşıdıklarını göstermektedir. Yakında yapılan çalışmalar gösterdi ki, Y kromozom mikrodelesyonu olan erkeklerde Y kromozomu psödootozomal bölge (PARs) anormallikeri de bulunmaktadır. Bu erkeklerin çoğunda sperm üretimi olmasına rağmen, erkeklerin %16 sı short-stature-homeo-box (SHOX) genine sahiptir, PAR1 içinde en iyi bilinen gen. SHOX gen anormallikleri kısa boy, mental retardasyon ve kol ve bilek deformiteleri ile ilişkilidir (49). Önemli olan nokta negatif Y kromozom defekti saptananlarda mikrodelesyonlar dışlanamaz, çünkü bilinmeyen diğer mikrodelesyonlar olabilir. Y veya diğer kromozomların gen sekansları spermatogenezis için ayrıca gereklidir.
Aksine, çocuk sahibi fertil veya subfertil erkeklerde Y kromozom mikrodelesyonları nadir olarak görülmektedir (44,50). Y kromozom analizi, non-obstruktif azospermi veya ağır oligospermi olan erkeklerde, spermlerinin ICSI de kullanılması öncesi, önerilmelidir.
SPERM KROMOZOM ANÖPLOİDİ
Sperm DNA'sı flöresan in situ hibridizasyon (FISH) tekniği ile saptanabilir (51). Bir çalışmada, infertil olan ve normal karyotip olanların %6 sında spermlerinde mayotik değişiklikler sıklığının arttığı gösterilmiştir (52). Sperm anöploidi riski yüksek olan erkekler;
karyotip anomalileri, ağır anormal sperm morfolojisi ve non-obstruktif azospermi olanlardır (51). tekrarlayan gebelik kaybı olanlar ve tekrarlayan IVF başarısızlığı olanlar sperm
anöploidi testinden fayda görebilirler (53,54). Esas olarak bu teknolojinin rutin testlerde kullanılmasının kısıtlılığı maliyet, ICSI de kullanılan asıl spermi göstermede yetersizlik, ve test sonuçlarına dayalı anlamlı risk yönetimi yapılamamasıdır (55).
ÖZET
Erkek partner infertilitesi araştırması düzenli korunmasız 12 ay ilişkiye rağmen gebeliği olmayan çiftlere veya 35 yaş üstü kadın partneri olan erkeğin düzenli korunmasız 6 ay ilişki ile gebelik elde edilmemesi sonrası başlatılmadır. Erken araştırma spesifik erkek veya kadın faktöre işaret eden bulgu saptandığında önerilmektedir.
Eksiksiz araştırma, ürolog veya erkek üremesinde uzman başka biri tarafından medikal ve reprodüktif hikayeyi ve fizik muayeneyi içerecek şekilde olmalı, başlangıç testlerde anormal semen analizi veya anormal erkek reprodüktif hikaye saptandığında uygulanmalıdır.
SONUÇLAR
Başlangıç erkek infertilite faktörü araştırması, reprodüktif hikayeyi veya en azından uygun yapılan semen analizini içermelidir.
Endokrin araştırma gereken durumlar: 1)Anormal semen parametreler, özellikle sperm konsantrasyonu 10 milyon/ml altı olanlar 2)Azalmış libido veya seksüel disfonksiyon 3)Spesifik endokrinopatiyi düşündürecek spesifik bulgular olması. En azından başlangıç araştırma serum testosteron ve FSH konsantrasyonlarını içermelidir.
Hipogonadizm veya CBAVD olanların dışında, boşalma volumu 1 ml altında olanlarda boşalma sonrası idrar analizi gerekmektedir.
Boşaltım kanal tıkanıklığı tanısında kullanılan transrektal USG azospermi, düşük hacimli boşalım ve palpable vasa olanlarda endikedir. Ayrıca oligospermi, düşük boşalma hacmi, palpable vasa ve normal testiküler hacim olanlarda da endikedir.
Skrotal usg, testiküler kitle şüphesi veya muayenesi zor olan ve uygun olmayan hasta gruplarında endikedir.
Az sıklıkla kullanılan sperm DNA fragmantasyon testi, akrozom rekasiyonu, (ROS) rutin erkek infertil araştırmasında önerilmemektedir. Bu gibi testler açıklanamayan infertilitede düşünülebilir fakat genel olarak küçük klinik kullanım alanı bulurlar.
Etkilenmiş erkeğin sperminin tedavi rejiminde kullanılmasından önce CFTR gen mutasyonu için araştırma CBAVD olan erkeğin kadın partnerine önerilmelidir.
Non obstrüktif azospermi ve ağır oligospermi (<5 milyon/ml) tanımlanabilir anormallikler açısından artmış riske sahiptirler ve karyotip önerilmelidir ve ICSI öncesi Y kromozom analizi gerekmektedir. Genetik anormallikten şüphelendiğinde genetik danışmanlık önerilmelidir ve genetik anormallik saptandığında genetik danışmanlık sağlanmalıdır.
KAYNAKLAR:
1. Stephen EH, Chandra A. Declining estimates of infertility in the United States: 1982-2002. Fertil Steril 2006;86:516–23.
2. Thonneau P, Marchand S, Tallec A, Ferial ML, Ducot B, Lansac J, et al.
Incidence and main causes of infertility in a resident population
(1,850,000) of three French regions (1988-1989). Hum Reprod 1991;6:
811–6.
3. Honig SC, Lipshultz LI, Jarow J. Significant medical pathology uncovered by a comprehensive male infertility evaluation. Fertil Steril 1994;62:1028–34.
4. Practice Committee of American Society for Reproductive M. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2008;90:S60.
5. Marshburn PB, Alanis M, Matthews ML, Usadi R, Papadakis MH, Kullstam S, et al. A short period of ejaculatory abstinence before intrauterine insemination is associated with higher pregnancy rates. Fertil Steril 2010;93:286–8.
6. Jurema MW, Vieira AD, Bankowski B, Petrella C, Zhao Y, Wallach E, et al.
Effect of ejaculatory abstinence period on the pregnancy rate after intrauterine insemination. Fertil Steril 2005;84:678–81.
7. Raziel A, Friedler S, Schachter M, Kaufman S, Omanski A, Soffer Y, et al.
Influence of a short or long abstinence period on semen parameters in the ejaculate of patients with nonobstructive azoospermia. Fertil Steril 2001;76:485–90.
8. Centers for Medicare & Medicaid Services. Clinical laboratory improvement amendments. Available at: http://www.cms.hhs.gov/CLIA/. Last accessed May 24, 2012.
9. World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction. 3rd ed. New York: Cambridge University Press; 1992.
10. World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen, 2010. Available at: http://www.who.int /reproductivehealth/publications/infertility/9789241547789/en/index.html.
Last accessed May 24, 2012.
11. Kruger TF, Acosta AA, Simmons KF, Swanson RJ, Matta JF, Oehninger S.
Predictive value of abnormal sperm morphology in in vitro fertilization. Fertil Steril 1988;49:112–7.
12. Menkveld R, Stander FS, Kotze TJ, Kruger TF, van Zyl JA. The evaluation of morphological characteristics of human spermatozoa according to stricter
criteria. Hum Reprod 1990;5:586–92.
13. Pisarska MD, Casson PR, Cisneros PL, Lamb DJ, Lipshultz LI, Buster JE, et al.
Fertilization after standard in vitro fertilization versus intracytoplasmic sperm injection in subfertile males using sibling oocytes. Fertil Steril 1999;
71:627–32.
14. Keegan BR, Barton S, Sanchez X, Berkeley AS, Krey LC, Grifo J. Isolated teratozoospermia does not affect in vitro fertilization outcome and is not an indication for intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 2007;88:
1583–8.
15. Cooper TG, Noonan E, von Eckardstein S, Auger J, Baker HW, Behre HM, et al. World Health Organization reference values for human semen characteristics.
Hum Reprod Update 2010;16:231–45.
16. Guzick DS, Overstreet JW, Factor-Litvak P, Brazil CK, Nakajima ST, Coutifaris C, et al. Sperm morphology, motility, and concentration in fertile and infertile men. N Engl J Med 2001;345:1388–93.
17. Kumanov P, Nandipati K, Tomova A, Agarwal A. Inhibin B is a better marker of spermatogenesis than other hormones in the evaluation of male factor
infertility. Fertil Steril 2006;86:332–8.
18. Carter SS, Shinohara K, Lipshultz LI. Transrectal ultrasonography in disorders of the seminal vesicles and ejaculatory ducts. Urol Clin North Am 1989;16:
773–90.
19. Jarow JP. Transrectal ultrasonography of infertile men. Fertil Steril 1993;60:
1035–9.
20. Practice Committee of American Society for Reproductive M. Report on varicocele and infertility. Fertil Steril 2008;90:S247–9.
21. Wolff H, Anderson DJ. Immunohistologic characterization and quantitation of leukocyte subpopulations in human semen. Fertil Steril 1988;49:
497–504.
22. Ayvaliotis B, Bronson R, Rosenfeld D, Cooper G. Conception rates in couples where autoimmunity to sperm is detected. Fertil Steril 1985;43:739–42.
23. Check ML, Check JH, Katsoff D, Summers-Chase D. ICSI as an effective therapy for male factor with antisperm antibodies. Arch Androl 2000;45:
125–30.
24. Lee R, Goldstein M, Ullery BW, Ehrlich J, Soares M, Razzano RA, et al. Value of serum antisperm antibodies in diagnosing obstructive azoospermia. J Urol 2009;181:264–9.
25. Liu J, Tsai YL, Katz E, Compton G, Garcia JE, Baramki TA. High fertilization rate obtained after intracytoplasmic sperm injection with 100% nonmotile
spermatozoa selected by using a simple modified hypo-osmotic swelling test. Fertil Steril 1997;68:373–5.
26. de Mendoza MV, Gonzalez-Utor AL, Cruz N, Gutierrez P, Cascales F,
Sillero JM. In situ use of pentoxifylline to assess sperm vitality in intracytoplasmic sperm injection for treatment of patients with total lack of sperm movement.
Fertil Steril 2000;74:176–7.
27. Evenson DP, Jost LK, Marshall D, Zinaman MJ, Clegg E, Purvis K, et al. Utility of the sperm chromatin structure assay as a diagnostic and prognostic tool in
the human fertility clinic. Hum Reprod 1999;14:1039–49.
28. Larson-Cook KL, Brannian JD, Hansen KA, Kasperson KM, Aamold ET, Evenson DP. Relationship between the outcomes of assisted reproductive techniques and sperm DNA fragmentation as measured by the sperm chromatin structure assay. Fertil Steril 2003;80:895–902.
29. Henkel R, Hajimohammad M, Stalf T, Hoogendijk C, Mehnert C,
Menkveld R, et al. Influence of deoxyribonucleic acid damage on fertilization and pregnancy. Fertil Steril 2004;81:965–72.
30. Collins JA, Barnhart KT, Schlegel PN. Do sperm DNA integrity tests predict pregnancy with in vitro fertilization? Fertil Steril 2008;89:823–31.
31. Practice Committee of American Society for Reproductive M. The clinical utility of sperm DNA integrity testing. Fertil Steril 2008;90:S178–80
32. Fenichel P, Donzeau M, Farahifar D, Basteris B, Ayraud N, Hsi BL. Dynamics of human sperm acrosome reaction: relation with in vitro fertilization. Fertil Steril 1991;55:994–9.
33. Huszar G, Vigue L, Morshedi M. Sperm creatine phosphokinase M-isoform ratios and fertilizing potential of men: a blinded study of 84 couples treated with in vitro fertilization. Fertil Steril 1992;57:882–8.
34. Kim JG, Parthasarathy S. Oxidation and the spermatozoa. Semin Reprod Endocrinol 1998;16:235–9.
35. Said TM, Land JA. Effects of advanced selection methods on sperm quality and ART outcome: a systematic review. Hum Reprod Update 2011;17:719–33.
36. Foresta C, Garolla A, Bartoloni L, Bettella A, Ferlin A. Genetic abnormalities among severely oligospermic men who are candidates for intracytoplasmic sperm injection. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:152–6.
37. Anguiano A, Oates RD, Amos JA, Dean M, Gerrard B, Stewart C, et al. Congenital bilateral absence of the vas deferens. A primarily genital form of cystic
fibrosis. JAMA 1992;267:1794–7.
38. McCallum T, Milunsky J, Munarriz R, Carson R, Sadeghi-Nejad H, Oates R.
Unilateral renal agenesis associated with congenital bilateral absence of the vas deferens: phenotypic findings and genetic considerations. Hum Reprod 2001;16:282–8.
39. McPherson E, Carey J, Kramer A, Hall JG, Pauli RM, Schimke RN, et al. Dominantly inherited renal adysplasia. Am J Med Genet 1987;26:863–72.
40. Van Assche E, Bonduelle M, Tournaye H, Joris H, Verheyen G, Devroey P, et al. Cytogenetics of infertile men. Hum Reprod 1996;
11(Suppl 4):1–25.
41. Ravel C, Berthaut I, Bresson JL, Siffroi JP, Genetics Commission of the French Federation of C. Prevalence of chromosomal abnormalities in phenotypically normal and fertile adult males: large-scale survey of over 10,000 sperm donor karyotypes. Hum Reprod 2006;21:1484–9.
42. De Braekeleer M, Dao TN. Cytogenetic studies in male infertility: a review.
Hum Reprod 1991;6:245–50.
43. Debiec-Rychter M, Jakubowski L, Truszczak B, Moruzgala T, Kaluzewski B.
Two familial 9;17 translocations with variable effect on male carriers fertility.
Fertil Steril 1992;57:933–5.
44. Pryor JL, Kent-First M, Muallem A, Van Bergen AH, Nolten WE, Meisner L, et al. Microdeletions in the Y chromosome of infertile men. N Engl J Med
1997;336:534–9.
45. Oates RD, Silber S, Brown LG, Page DC. Clinical characterization of 42 oligospermic or azoospermic men with microdeletion of the AZFc region of the Y
chromosome, and of 18 children conceived via ICSI. Hum Reprod 2002;17:
2813–24.
46. Brandell RA, Mielnik A, Liotta D, Ye Z, Veeck LL, Palermo GD, et al. AZFb deletions predict the absence of spermatozoa with testicular sperm extraction:
preliminary report of a prognostic genetic test. Hum Reprod 1998;
13:2812–5.
47. Krausz C, Quintana-Murci L, McElreavey K. Prognostic value of Y deletion analysis: what is the clinical prognostic value of Y chromosome microdeletion analysis? Hum Reprod 2000;15:1431–4.
48. Kent-First MG, Kol S, Muallem A, Ofir R, Manor D, Blazer S, et al. The incidence and possible relevance of Y-linked microdeletions in babies born after
intracytoplasmic sperm injection and their infertile fathers. Mol Hum Reprod 1996;2:943–50.
49. Jorgez CJ, Weedin JW, Sahin A, Tannour-Louet M, Han S, Bournat JC, et al. Aberrations in pseudoautosomal regions (PARs) found in infertile men with Y-chromosome microdeletions. J Clin Endocrinol Metab 2011;
96:E674–9.
50. Kent-First M, Muallem A, Shultz J, Pryor J, Roberts K, Nolten W, et al. Defining regions of the Y-chromosome responsible for male infertility and identification of a fourth AZF region (AZFd) by Y-chromosome microdeletion
detection. Mol Reprod Dev 1999;53:27–41.
51. Carrell DT. The clinical implementation of sperm chromosome aneuploidy testing: pitfalls and promises. J Androl 2008;29:124–33.
52. Egozcue S, Blanco J, Vendrell JM, Garcia F, Veiga A, Aran B, et al. Human male infertility: chromosome anomalies, meiotic disorders, abnormal
spermatozoa and recurrent abortion. Hum Reprod Update 2000;6:
93–105.
53. Carrell DT, Wilcox AL, Lowy L, Peterson CM, Jones KP, Erickson L, et al.
Elevated sperm chromosome aneuploidy and apoptosis in patients with unexplained recurrent pregnancy loss. Obstet Gynecol 2003;101:1229–35.
54. Petit FM, Frydman N, Benkhalifa M, Le Du A, Aboura A, Fanchin R, et al.
Could sperm aneuploidy rate determination be used as a predictive test before intracytoplasmic sperm injection? J Androl 2005;26:235–41.
55. Tempest HG, Martin RH. Cytogenetic risks in chromosomally normal infertile men. Curr Opin Obstet Gynecol 2009;21:223–7.
