Yeni Bir Sentetik Madde

FABAD Farm. Bil. Der.

16, 31-42, 1991

BiLiMSEL TARAMALAR

FABAD J. Pharm. Sci.

16, 31-42, 1991

31

Yeni Bir Sentetik Madde

Oksazolidinonlar Üzerinde Farmakolojik ve Kimyasal Bir

İnceleme

Rahmiye ERTAN (*) Meral TUNÇBİLEK (*)

Özet: Antibakteriyal kemoterapide rezistans ^oluşumu sorunu, araştırıcıları yeni sentetik türevler geliştirme arayışına itmektedir. Bu makalede kemote- .. rapötik etkileri ile dikkat çeken yeni bir sentetik kimyasal grup olan oksazolidi- non türevi bazı bileşikler incelenmiştir. Ayrıca, aynı halka sistemini taşıyan an- cak santral adale gevşetici etkileri belirlenen bileşiklerden de bahsedilmiştir.

Farmakolojik etkileri gözden geçirilen oksazolidinon türevlerinin sentez yöntemleri hakkında da bilgi verilmiştir. Ayrıca, oksazolidinon halka· sistemi üzerinden gidilerek, halen ilaç olarak kullanılan Propranolol, Tiarıifenikol gibi

bazı kimyasal maddelerin uygun olan stereoselektif formlarının daha ekonomik

koşullarda elde ediliş yöntemleri de incelenmiştir.

A Pharmacological and Chemical Review On A New Class Of Synthetic Agent Oxazolidinones

Summary: The phenomenon of resistance formation in antibacterial chemo- therapy has led the researchers to develop new synthetic derivatives. A number of oxazolidinone derived compounds, a new synthetic chemical group with outstand- ing chemotherapeutic activities, ^<ıre studied in this paper. in addition, compounds with the same ring system but characterized with muscle-relaxing properties are also inc/uded.

Pharmacological activitiestogether with methods of synthesis for oxazolidi- none derivatives have been reviewed. Economic preparation methods of stereose- lective forms (via oxazolidinon) of some chemical compounds like Propranolol and T/ıiamphenico/e w/ıich are utilized as drugs at present are alsa studied.

Key words : A new oxazolidinones, pharmacology, chemistry.

Başvuru Tarihi : 13.3.1990 Kabul Tarihi ' :, 8.11.1990

(*) Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farınasötik Kimya ABD, Tandoğan, Ankara.

ANTİBAKTERİY AL ETKİLİ OKSAZOLİDİNON'LAR

"[fit edavide yararlanılan antibiyotik-

.il

enfeksiyonlardaki rezistans gelişiminin arnnası, yüksek aktiviteli ve daha iyi far- makolojik özelliklere sahip yeni bir

takım maddelerin geliştirilmesi çalışmalannı hızlandınnıştn.

Bu amaçla geliştirilen DuP 105, DuP 721 ve S-6123 sentetik antibakte- riyal bileşiklerin yeni bir sınıfını oluşturan oksazolidinon türevleridir

(Şekil -1) (!, 2, 3, 4).

Bu bileşiklerin en büyük avantajı pc- nisilinlere karşı rezistans kazanmış suşlara etkili olmalarıdu.

Bu bileşiklerin antibakteriyal akti- viteleri in vitro ve in vivo deneylerle tayin edilmiştir.

o

o

A

Me-~-@-N

L(__NH )=o

Me OuP 105

(S)-N- ~3-( 4-(metilsU!fini 1) fen il)-

2-okso-5-oksazolidini l) meti~­

asetamid

DuP 721 ve DuP 105'in, klinik

kullanımdaki antibiyotiklere rezistan türleri de. içeren çeşitli gram-pozitif ve gram-negatif bakterilere karşı aktivite- leri, diğer antibakteriyal maddeler ile

karşılaştırılarak tayin edilmiştir. Bu

çalışmanın sonucunda elde eclilen bul- gular şöyle özetlenebili_r: DuP 721 0.5-4 µg/ml ve DuP 105 4-32 µg/ml konsantrasyonda S.aureus, S. epidcr- inidis, Strepıococcus grubu A, B, D ve B. fragilis türlerini içeren bütün klinik izotları inhibe etmiştir.

Bileşikler beta-laktamaz pozitif ve metisil!in'e rezistan stafilokokları da kapsayan ve piyasada bulunan antibi- yotiklere rezistan türlere karşı aktif bu- lunmuştur. DuP 721 ve DuP''\05 ile seçici rezistan mutantlarla yapılan de- nemelerde 109 bakteride ! 'den az

o~A ₀

Me \ j

~NH )=o

Me

OuP 721

(5)-N-[ 3-(4-asetilfen"ıl )-2-okso-5- oksazolidinil) metıt] asetamid

o

o

A

H2N-f--@-N O O \_{_OH

S-6123

( RJ-4-[s- ( hidrokslmetil )-2-okso- 3-oksazoli dini~-benzen sü l fonam i d

---·-·---~

'- Şekil - 1 Oksazolidinon türevi sentetik antibakteriyal bazı bileşiklerin kimya:aı yapılan.

ERTAN ve TUNÇBiLEK

sıklıkta rezistan bakteri meydana ^geldiği

görülmüştür. Oksazolidinonlar Penisi-

!in'e duyarlı veya rezistan S.aureus ve S.

faecalis türleri ile oluşturulan akut letlıal

fare enfeksiyonlarına.karşı Vankomisin kadar etkili bulunmuştur. Yapılan çalışmalar, özellikle klinikte kul ^anılan antibakteriyal maddelere rezistan, belirli gram-pozitif patojenlerin neden ^olduğu

enfeksiyonların kontrolünde oksazolidi- non türevi yeni bazı bileşiklerin de, ol- dukça etkin sonuçlarına dayanılarak, kullanılabileceğini göstermiştir (1).

Daha sonra ^yapılan bir çalışmada,

DuP 105 ve DuP 72l'in 216 gram- pozitif izolata karşı antimikrobiyal etkileri V ankomisin, Siprofloksasin, Eritromisin, Sefaklor ve Ampisillin ile birlikte denenmiştir. Test edilen türler için MIC50 ^değerleri DuP 72l'in 2-8 µg/ml, DuP 105'in 4-16 µg/ml ve Vankomisin'in 0.25-1 µg/ml olarak

bulunmuştur. Metisillin'e rezistan ve

duyarlı stafilokokların Siprofloksasin, Vankomisin ve DuP 72l'e de ^duyarlı

olduğu tespit edilmiştir (2).

Bir başka çalışmada da DuP 105 ve DuP 72l'in antibakteriyal aktiviteleri beta-laktam ve glikopeptidlerle

karşılaştırılarak tesbit edilmiştir. Bu

çalışmaya göre, metisillin'e rezistan izo- latlan da içeren S. aureus ve S. epidermi- dis izolatlarınm %90'nını DuP 105 4 µg/ml ve DuP 721 1 µg/ml konsant- rasyonda inlıibc etmektedir. Enterococ- cus faecalis izolatlarınm %90'ı için MIC ^değerleri DuP 105'in 16 µg/ml iken DuP 72l'in 1 µg/ml'dir. DuP 721 1 µg/ml konsantrasyonda hemolitik

<treptokok grubu bakterileri, 2 µg/ml

33

konsantrasyonda ise viridans grubu

streptokokları inhibe etmektedir. Her iki bileşik de Listeria monocytogenes, corynebacterium grubu JK türlerine, anaerobik koklar ve clostridium deffi- cile'i de kapsayan clostridium türlerine

karşı etkili bulunmuştur. Ancak

bileşiklerin Enterobacteriaceae ve Pseudomonas aeruginosa familyasının

üyelerini inhibe ^etmediği tesbit edil-

miştir (3).

Oksazolidinon serisinde antimikro- biyal yeni sentetik bir ^bileşik olan S- 6123'ün in vitro aktivitesi, 328 klinik izolata karşı oral olarak verilen ^diğer

bazı kemoterapötiklerin aktiviteleri ile birlikte değerlendirilmiştir. Bu

bileşiğin stafilokoklar, enterokokkal streptokoklar ve beta-laktam antibiyo- tiklerine rezistan türleri de içeren Hae- mophilus influenzae'ye ^karşı artan de- recede aktivite gösterdiği tesbit edil-

miştir (MIC5 : 16-64 µg/ml). S- 6123'ün enterokoklar ve fakültatif gram-negatif basillere ^karşı en düşük

aktiviteye sahip olduğu belirlenmiştir.

Bununla birlikte bileşiğin letlıal sıçan

Escherichia Cali Peritonitine ^karşı önemli aktiviteye sahip ^olduğu

gösterilmiştir. Doğal veya sentetik or- jinli diğer antibakteriyal maddelerle

ilişkili olmayan antibakteriyal

bileşiklerin yeni bir serisini temsil eden bu bileşikle yapılan in vitro de- nemeler ümit verici sonuçlar

sağlamıştır ( 4).

DuP 105, DuP 721 ve S-6123'ün

bakterio.sıatik etkiye sahip oldukları ve bu antibakteriyal etkilerini protein sentezini inhibe etmek snretiy le gösterdikleri tesbit edilmiştir (1, 4).

J

SANTRAL.ADALE

GEVŞETİCİ

OKSAZOLİDİNONLAR

.Qksazolidinon yapısı taşıyan

ML V-3076 ve ML V-6976 kodlu

bileşiklerle (Şekil-2) bu açıdan farma- kolojik denemeler yapılmış ve

aşağıdaki sonuçlara ulaşılmıştır

MLV - 3076

(4 S, 5 R) - 4 - (2 - Metilpropil) - 5 - fenil - 3 - (3 -pip~ridinopropil) - !, 3- oksazolidin - 2 - on.

tipi rijidite, farede harmalin ile

oluşturulan tremor ve de tavşanda elekt- riksel stimulasyonla oluşturalan nys- tagmus vakalarında, bilinen öteki S.S.S. depresanlan ile benzer doz düzeylerinde etkili olmaktadırlar. Bu

bileşiklerin diğer santral sinir sistemi depresan etkilerine sahip olmadığı gösterilmiştir (5, 6).

MLV - 6976

(4 S, 5 R) - 4 - (2- metilpropil) - 3 - [3- (perhidroazepin -1 - il) propil] - 5 - fenil - 1,3 - oksazolidin - 2 - on.

Şekil 2 - MLV-3076 ve MLV-6976'run kimyasal yapıları

Deserebre rijiditenin şiddetini doza

bağlı olarak önemli derecede

azalttıkları belirlenmiştir (5, 6). MLV- 6976 bu konuda en güçlü etki gösteren

bileşik olarak tesbit edilmiştir. Oksa- zolidinonlarda 4. pozisyondaki (S) konfigürasyonundaki bileşiğin (4R)- izomerinden daha güçlü etki gösterdiği görülmüştür. Bununla birlikte bu izo- merlerin LDso değerlerinde önemli

farklılıkların olmadığı tesbit edil-

miş tir. Vertebralılar ve

lntervertebralılarda glutamat yanıtı

üzerine güçlü inhibitör etkinlik gösteren, belirgin ölçüde düşük dozlar- da sıçanlardaki iskemik deserebral riji- diteyi ortadan kaldıran ML V bileşikleri aynı zamanda sıçanlarda Sherrington

Serebroprotektif aktivite ile gluta- mat yanıtını inhibe edici etki arasında

öne sürülen pozitif ilişki nedeniyle ML V bileşiklerinin oral uygulama ile de aktif olmaları bu bileşiklerin SSS. glu- tamat işlevlerinin araştırılması için uy- gun bileşikler olduğunu göstermektedir.

Henüz, glutamat yanıtını inlıibe edici etki ile, yukarda sözü edilen SSS.'ıri dep- rese edici etkileri arasında pozitif bir

ilişkinin tam bir açıklıkla ortaya kona-

mamasına karşın bu sınıf maddelerin ilerde antispazmodik ve serebroprotektif aktivite içeren yeni bir terapötik etkili madde grubunu oluşturacağı ileri

sürülmektedir (6). ^.

ERTAN

ve

OKSAZOLİDİNON'LARIN KİMYASI

SENTEZ REAKSİYONLARI

I. Farmakolojik aktivite gösteren

bazı oksazolidinon türevlerinin elde e-

diliş yöntemleri~

1 -Antibakt~riyal Etkili Türevler:

a) - Aminometiloksooksazolidinil- benzen [= Fenil (aminometil) oksazoli- dinon) türevleri; uygun fenil izosiyanat- lann epiklorhidrih veya epibromhidrin ile siklokondansasyonu sonucu oluşan

halojenli bileşiğin Şekil-3 (Formül-!,

Rı= Cl veya Br) daha sonra NaN3 ile muamelesi ve takiben hidrojenasyonu ile elde eüilen anıinometil grubundan uygun maddelerle açilasyonu ile sentez edilebilmektedirler (Şekil-3) (7, 8).

Formül - 1

R = NOz, CN, OH, SH, NH2, al- kiisülfonil, alkiltiyo, alkil- sülfinil, aril, sülfamoil, alkoksi, karbamoil.

Rı = H, F, Cl, Br, N02 R, Rı = alkilendioksi.

R2 = NH2, açilamino, N,, alkilsül- fonilamino, alkilsülfinilamino

Şekil 3- Aminometiloksooksazolidi- nilbenzen türevleri

Epiklorhidrin ile reaksiyon sırasında oluşan (Şekil-3, Formül-! Rı=Cl) klo- roınetil grubu içeren tiirevlerin Nal ile muamelesini takiben ulaşılan iyodome- til grubu üzerinden de NaN3 ile Rı=N3 sağlanmakta ve daha sonra yukardaki işlemler gerçekleştirilebilmektedir (7).

.

35

'

Aynca doğrudan iyodoalkil içeren oksazolidinon türevleri alkil aminlerden hareketle de aşağıdaki reaksiyon uyan.nca elde edilebilmektedirler (9)

(Şema-!).

o

R

' ~· ^{• C0}₂ ^{• I}₂ ^{- -}

O~Nl<'

\__NHR'

!~

Şema · 1. lyodoalkil içeren oksazo- lidinon sentezi.

Yukardaki reaksiyon C02'in amon- yum karbonat oluşumu üzerinden ılımlı

. şartlarda fiksasyonuna imkan veren int- ramoleküler bir reaksiyon dizisi olarak cereyan etmektedir. Normal basınç altında MeOH'lü ortamda !2 varlığında

ve 20 saat'lik süre içinde oldukça yüksek bir verimle sonuçlanması avantajı

vardır. ·

b) "p- Oksooksazolidinilbenzensül- fonamidler" olarak sıruflandınlan anti- bakteriyal etkili oksazolidinonlar ise

\ Şekil -4 de verilen genel formülü

\.içermektedirler (10).

Formül - 2

R = serbest amino, N3, NHNHz, N=

S(O)n Rı Rı (n=O,l);

Rı, Rı = alkil; Rl, R2 = alkilen.

R3 = H, COCQ Hı COOH -2, COCH = CH-COOH, açil.

Şekil - 4 p - Oksooksazolidinilben- zensülfonamidler.

Bu türevler şöylece elde edilınekte­

dir;

.·

,

1

d-Ph-NH-CH2-CH (OH) CH20H ile (Et 0)2CO (Dietilkarbonat)'m silcli- zasyonu ile oluşan levojir oksazolidi- non türevinin (Formül-3) es-

tcrlcştirildiktcn sonra CIS03H ile muamele edilmesi ile oluşan Formül- 2'deki R=Cl, RJ= COCF3 bileşiğinin

NH3 ile reaksiyonu R= NH2, RJ= H

Formül - 3

olan levojir bir oksazolidinon türevine

ulaştırmaktadır ki bu maddenin E.coli'ye karşı MIC değeri 29 .8 µg/ml olarak verilmektedir ('10).

2 - Enzim Blokörü aktivite gösteren oksazolidinon türevleri:

Glutamat blokör etkili "1,3 - oxa- zolidin- 2 - on" türevleri aşağıda veri- len genel formüle sahip maddelerdir (Formül - 4) (11, 12).

Formül - 4

Bu türevlerden R=C3_s alkil R'= H, hala, alkil, alkoksi, n= 4-6 olan bileşikler elde edilmiş ve bunların

adale gevşetici etkileri ile özellikle

yaşWarda bazı sinirsel bozukluklardaki etkileri incelenmiştir.

Bu türevlerin sentezi, örneğin;

(lR, 2S) - Me2CHCH2CH (NH2)CH (Ph)OH yapısının CIC02Et ile

soğukta reaksiyonu ve böylece

teşekkül eden ara ürünün 1-(3- Kloropropil) piperidin HCl ile mua- melesi ile gerçekleştirilmiştir (11).

3 • - Oksazolidinon türevlerinin

diğer bazı yollarla da sentez edilebil- dikleri görülmektedir.

a) Karbobenzoksiaminoasitlerin paraformaldehit ile reaksiyonu da (1,3- oksazolidin-5 -on) türevlerine

ulaştırmaktadır. Glisin, dl-alanin, !- valin, 1-lösin ve 1-fenilalanin amino asitlerinin karbobenzoksi türevleri for- maldehit ile N-açil 5-oksazodilinon türevlerini vermektedir (13).

b) Oksiran halkasına P~SbI kata-

lizörlüğünde izosiyanat katımı ile de oksazolidinon türevlerine

ulaşılmaktadır (14) (Şema-2).

Benzer bir reaksiyon olmak üzere vinil epoksitlerin Pd (O) kata-

lizörlüğünde izosiyanat katımı da ste- reokimyasal yapı tayinine de imkan vermek üzere 1,3 -oksa2olidin-2-on türevlerinin sentezini sağlamaktadır

(15). Vinil epoksitlerinden, Pd (O) ka-

talizörlüğünde stereospesifık izosiyanat

katımı ile yine 1,3 - oksazolidin-2-on türevleri elde edilebilmektedir (15).

Aynca diyastereoselektif !, 3 - oksa- zolidin - 2-on türevlerinin siklilc karba-

ERTAN ve TUNÇBiLEK 37

r-<' .

O

y

o

h

O

y

o

Phı, SbI

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __J

Şema - 2 Oksiraİı lı-.ılkasının oksazolidinon halkasına dönilşüınü . H'-- /H

~·ı~

Be- ["/.95)

s- ^{0 ~} .oyN__; -

o

b Acon-(

-~- O N

ı·ı.70)

y

o

e ['/, 701

a : Amberlysl A26 C0-23 formu/lzfCHCl3 b : Amberlyst A26 Acü- formu

c : KıCO,!EtOH

d : CH3Sü2Cl/Et3N/CHzCl2

e : Aınberlyst A26 oc ~naftolat formu f : 4NKOH

Şema -3 Oksazolidinon aracılığı ile (±) -Propranolol sentezi.

moiloksi radikallerinin oluşumundan yararlanılarak da sentezlendiği görül- mektedir (16).

II - Tcrapötik etkili bazt bileşiklerin,

uygun konfigürasyondaki formları ile elde edilişlerinde de oksazolitlinon

yapılanrnn ara madde olarak sentez edil- dikleri görülmektedir. Ok\azotlilitlinon halka sistemi üzerinden bazı terapötik maddelerin sentezleri:

a) (±) -Propranolol sentezi (17):

12 adsorpsiyonu sağlanmış Ambcr- lyst A26 reçinesinin C032- formu poli- merizasyon reaktifi olarak kullamlan bir maddedir. Oda sıcaklığında bu reçinenin allilik aminler veya hitlro-

kloıürleri ile muamelesi 5-(iyodometil) oksazolidin -2-on yapısında bileşikler

vermektedir. Aşağıda Şema - 3 de veri- len reaksiyon sonucunda belirtilen ok-

sazolidinonlar.üzerinden (±) -Propra- nolol oldukça yüksek bir verimle elde edilebilmektedir.

Daba sonra yapılan bir prodrug (ön

·ilaç) geliştinne çalışması sırasında 0- veya N-bloke türevleri ile deneyler yapılırken oksazolidinon formunun da propranolol için prodrug olabileceği düşünülmüşse de fizyolojik şartlarda

çok dayanıklı bir yapı olması bu kul-

lanım şekline uygun olmadığını göstermiştir (18).

__!____,.

('/,731

,AH20H b

y

so_2Me

x - OH --> Tiamfenikol

x F

b) Tiaınfenikol Sentezi (19):

Aşağıda verilen Şemaya (Şema-4)

uygun olarak oksazolidinon halka siste- mi üzerinden istenen konfıgürasyondaki

tiarnfenikol yapısına yüksek bir verimle

ulaşılmaktadır.

(e) basamağı sonucu oluşan türevin asidik hidrolizini takiben metil diklo- roasetat ile muamalesi rasemik, diyas- tereospesifik Tiamfenikol bileşiğine ulaştırmaktadır.

Q

so₂Me

OCOPh

0 _YNH ^~Ac

o

a HCCCH₂0H/HNEtyCul +PdCI₂ (PPh3)z; 55°, 5h.

b Zn-HOAc/MeOH, 650, 4h.

c mCPBA, CH₂CJ_{2 ,} 25°, 3h.

d PhCONCO(THF,0°, 0.25h, 0.1 eq NaH, imidazol, THF/DMSO, 25°, 48h.

e 0.05 eq NaOMe/MeOH, 250, 6h.

Şema -4 Oksazolidinon aracılığı ile Tiamfenikol sentezi .c) 4 -Aınino - 3 - hidroksibutanoik

asit (GABOB) sentezi (20):

Memeli santral sisteminde nöromodulatör görevli GABOB

bileşiğinin (R) izomerinin (S) izomerin- den daha güçlü biyolojik etkiye sahip ol-

ması bu maddenin etkili konfigürasyona sahip türevinin _sentezinde önem

taşunaktadır.

Burada uygulanan yöntemle önce

aşağıda formülleri verilen (Formül - Sa, 5b) oksazolidin-2-on türevleri sentezle-

ERTAN ve TUNÇBiLEK

nip izole edilmiş daba sonra bu oksazo- · ı

lidinon türevlerinden birtakım reak- siyon basamakları sonunda (hidroliz,

Formül - 5a

1

Forinül - 6a--

39

redüksilon) pür"(R) - (-) - GABOB (Formü - 6a) ve (S) - ( +) -GABOB (Formül - 6b) elde edilmiştir.

Formül - 5b '

H 3 ^N~coo·

OH i

Formül - 6b

d) Bisiklik y-lakıamlann sentezi (21): tedir (Formül-8). Aynı aldehitin D- Penem türü laktam halkalannaanalo- ' sistein ile reaksiyonu da epimerik ji düşüncesi ile y-laktam türevlerinin karışım halinde Formül - 9 ile görülen sentez edildiği görülmektedir. Oksazo- türevi vermektedir. Formül-8 ve 9'dan lidinon aldehit'in (Formül -7) L-sistein hareketle de Formül - 10, 11, 12 ile veri- . metil esteri ile muamele edilmesi N- len bısıklık y-laktam türev !erine

hidrcksimetil bisiklik y-laktam vermek- geçilmektedir. (Z: PhCH2 O C O - )

Formül 7 Formül 8 Formül 9

Formül 10 Formül 11 Formül 12

e) Oksazolidinon aracılığı ile N-

korunmuş aminoasitlerden N-alk:illi amino asil semezi (22):

Bazı N-alkilaminoasitlerin biyolojik aktivite göstermesi bu tür maddelerin sentezini düşündürmüş ve aşağıda veri- len şemaya (Şema-5) uygun olarak 9- Fluorenilmetiloksikarbonil olarak ko-

nmmuş bir aminoasidin rasemizasyonu- na neden olmadan N-alkilasyonu

gerçekleştirilebilmiştir. Nitekim reak- siyon sonunda enstrumantal yöntemlerle rasemizasyonun %0,1 den daha az olarak gözlendiği tesbit edil-

miştir (22).

f) Cis-hidroksiaminasyon (23), asiklik bir sistemde diyastereoselektif aminasyon (24) reaksiyonlarında da oksazolidinon halka sisteminden yarar-

lanıldığı görülmektedir.

Şema 5 - Retansiyonla sonuçlanan aminoasit N-alkilasyonu

SONUÇ

· Oksazolidinon halka sistemi içeren

bazı bileşikler halka sisteminin far- makofor gruplarına göre çeşitli te- rapötik aktivite göstererek tıpta yarar-

lanılabilecek ümidi verirken aynı halka sistemi diğer yandan da biyolojik etkili

bazı bileşiklerin istenen stereoselektif sentezlerinde aracı olarak

görülınektedir.

KAYNAKLAR

1. Slee, A.M., Wuonola, M.A., Mc Ripley, R.J., Zajac, L, Zawada, M.J., Bartholomew, P.T., Grego- ry, W.A., Forbes, M.,

"Oxazolidinones, a New Class of

Syntlıetic Antibacterial Agents: In vitro and In vivo Activities of Dup 105 and Dup 721 ", Antimicrobial

Agents and Chemotherapy, 31 (11), 1791-1797, 1987.

2. Barry, AL. "In vitro Evaluation of Dup 105 and Dup 721, Two New Oxazolidinone Antimicrobial Agents", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 32 (1), 150- 152, 1988.

3. Neu, H.C., Novelli, A., Saha, G., Chin, N-X., "In vitro Activities of two Oxazolidinone Antimkrobial Agents, Dup 721 and Dup 105", Antimicrobial Agents and Chemo- therapy, 32 (4), 580-583, 1988.

4. Daly, J.S., Eliopoulas, G.M., Willey, S., Moellering, R.C.,

"Mechanism of Action and In vitro and In vivo Activities of S-6123, a New Oxazolodinone Compound", Antimicrobial Agents and Chemo- therapy, 32 (9), 1341-1346, 1988.

I ve TUNÇBiLEK

5. Masaki, M., Shinozaki, H., "A ncw class of patent centrally acting muscle relaxants: pharmacology of oxazolidinones in rat decerebrate ri- gidity ," Br. J. Pharmac., 89, 219- 228, 1986.

6. Shinozaki, H., "Pharmacology of Oxazolidinones in Rat Dcccrebrate Rigidity, witlı Reference to tlıeir

Glutamate Blocking Action," Gen.

Pharmac., 19 (2), 163-169, 1988.

7. Adelman,

G.w.:

CA., 103: 37470 z, 1985.

8. Adelman, G.W., "Phenyl (amino-

metlıyl) oxazolidinones as anti- bacterial agents", Eur. Pat. Appl.

EP 184, 170 (CI. C07D263/2Q), Ref.: C.A., 105: !72439c, 1986.

9. Tada, T., Kitagawa, Y.,

"Formation of Oxazolidinones and · Oxazinanones by Reaction of Al- lylamines and of Homoallyl-

anıines witlı Carbon Dioxide and ladine via Intramolecular Cycliza- tion," Angew. Chem. Int. Ed.

Engl., 26(4), 334-335, 1987.

10. Adelman, G. W., "p-Oxo-

oxazolidinylbenzenesulfonanıides

as antibacterial agents". Eur. Pat.

Appl. EP 81, 200 (CI. C07D263/

24), Ref.: CA., 100: 51564 c, 1984.

11. Mitsuo, M., Atsuhiko, S., Maso- ru, S., Naoya, M., Koichi, H., To- shiro, K., "3-(Aminoalkyl) -2- oxazolidinone derivatives." J pn.

Kokai Tokkyo Ko ho JP 61, 229,

41

872 [86, 229, 872] (CI.

C07D263/20), Ref.: C.A., 106:

84590 k, 1987.

12. Mitsuo, M., Haruhiko, S., Masa- ru, S., Naoya, M., Koichi, H., To- shiro. K, "1,3 - Oxazolidin-2-one derivatives as glutamate blockers,"

Ger. Offen. DE 3, 519, 261 (CJ.

C07D413/06) Ref.: CA., 105:

153053 f, 1986.

13. Ben-Ishai, D., "Reaction of Acyla- mino Acids with paraformalde- hyde," The Journal of the Ameri- can Chemical Society, 79, 5736- 5738, 1957.

14. Baba, A., Fujiwara, M., Matsuda, H.," Unusual Cycloaddition of Oxiranes with Isocyanates Cata- lyzed by Tetraphenylstibonium iodide; selective Formation of 3,4-disübstituted Oxazolidi- nones", Tetrahedron letters, 27 (!), 77-80, 1986.

15. Trost, B.M., Hurnaus, R., "On tlıe

Mechanism of Pd (0) Catalyzcd Formation of Oxazolidin-2-oncs from Vinyl Epoxides", Tetrahed- ron Letters, 30 (30), 3893-3896, 1989.

16. Kano, S., Yakomatsu, T., Shi- buya, S., "New Diastereoselective

Syntlıesis of oxazolidin-2-ones through Carbon-Carbon Bond For- mation on Cyclic Carbamoyloxy Radicals", The Journal ofOrganic Chemistry, 54 (3), 513-515, 1989.

17. Cardillo, G., Ore~a, M., Sandri, S., "Oxazolidin-2-ones from Al- lylic Amines by means of ladine and Carbonate Anion on Polymer- ic Support. A Convenient syntlıe-

sis of(±) - Propranolol", The Jour- nal ofOrganic Chemistry, 51, 713- 717, 1986.

18. Buur, A., Bundgaard, H., Lee, V.H.L., "Prndrugs ofpropranolol:

hydrolysis and intramolecular arni- nolysis of various propranolol es- ters andan oxazolidin-2-one deriva- tive", lnternational Journal ·of Pharmaceutics, 42, 51-60, 1988.

19. McCombie, S.W., Nagabhushan, T.L., "Cyclofunctionalisation Re- actions of Epoxyalcohol Deriva- tives. 3. Cyclisation acyl Micra- tion of N-Benzoylcarbarnates to Stereodefined Oxazolidinones. A new Diastereospesific Route ıo

Thiamphenicol," Tetrahedron let- ters, 28 (45), 5395-5398, 1987.

20. Bongini, A., Cardillo, G., Orena, M., Porzi, G., Sandri, S., "A new Synthesis of both the Enantiomers of 4-amino-3-hydroxybutanoic Acid (GABOB) and MM2 Calcula- tions for Rotarners of the Interme- diate Oxazolidin-2-ones", Tetra- hedron, 43 (19), 4377-4383, 1987.

21. Baldwin, J.E., Lee, F., "Syntesis ofBicyclic y-lactarns via oxazoli- dinones", Tetrahedron, 42 (23), 6551-6554, 1986.

22. Freidinger, R.M., Hinkle, J.S., Perlow, D.S., Arison, B.H.,

"Synthesis of 9- Fluorenylmethyloxycarbonyl - Protected N-Alkyl Amino Acids by Reduction of Oxazolidinones,"

The Journal of Organic Chemis- try. 48, 77-81, 1983.

23. Trost, B.M., Sudhakar, A.R., "A Cis Hydroxyamination Eqııival­

ent: Application to the Synthesis of (-)-Acosarnine'', The Journal of The American Chemical Society, 109, 3792-3794, 1987.

24. Hirama, M., Shigemoto, T., Ya- mazaki, Y., Itô, S.,

"Intramolecular Michael Addition of 0-Carbamates to oc , ~ -

Unsaturated Esters. A New Dia- stereoselective Amination in an Acyclic System," The Journal of The American Chemical Society, 107, 1797-1798 (1985).

'