ENDOTHELIUM-DEPENDENT RESPONSES

(1)

BiLİMSEL TARAMALAR 239

FABAD Farm. Bil. Der.

16, 239 • 249, 1991 FABAD J. Pharm. Sci.

16, 239. 249, 1991

A TEROSKLEROZ VE ENDOTELE-BAGIMLI CEVAPLAR

Meral TUNCER (*)

Özet: Endotelden salıverilen ve damar düz kasını gevşeten maddeler (EDRF's)in varlığı gösterilmiştir. Damar endotel hücreleri vazokonstriksiyona neden olan bazı maddeler (EDCF's) de salıverllebilmektedirler. Normal ve patolo·

jik koşullarda kanda bulunabilen çeşitli maddelerin güçlü cndotele bağımlı cevap·

!ar oluşturması, bu gibi cevapların sağlık ve hastalık durumlarında bir rolü olabi·.

lcceğini göstermektedir. Endotcl hücrelerinin zedelenmesi veya disfonksiyonu ateroskleroz etiyolojisinde önemli bir rol oynamaktadır. Deney hayvanlarında ve insanda aterosklerotik arterlerde çeşitli agonistlerin oluşturduğu endotclc-bağımlı gevşemelerin azaldığı ve vazokonstriktör cevapların arttığı bildirilmiştir. Bulgu- lar, EDRF salıverilmesinin ve düz kasa geçişinin bozulmasının, atcrosklerotik arterlerde endotele-bağımlı gevşemelerin azalmasından sorumlu olabileceğini

göstermektedir.

ATHEROSCLEROSIB AND

ENDOTHELIUM-DEPENDENT RESPONSES

Summary: Endothelium-dependent relaxations are caused by the rclease from the endothelial cells, ofa powerful relaxing substance (s) (EDRF's). Endot- helial cclls can also rclease vasoconstrictor substances (EDCF's). Thc finding that a number of substances that arc present in the blood under normal or patho·

logical conditions cause patent endothelium-dependent responses implies that such responses my play o role in health and disease. Injury or dysfunction of en- dothclial ce!ls plays a major role in the etiology of atherosclerosis. lmpaired en·

dothelium-dependent relaxations and augrnented vasoconstrictor responses in atlıe

rosclerotic arteries have been reported in both experimental animals and humans.

The results of the studies indicate that an impaired releasc andan impaired transit of EDRF appear primarily rcsponsible for the decreased endothelium-depcndent relaxations in atherosclerotic arteries.

Key words: Atherosclerosis, andothelium·dependent responses, hyperclw·

lesterolemia, endothelium-derived relaxing.factor (EDRF), endothelium-derived contractingfactor (EDCF).

Başvuru Tarihi 5.3.1991 Kabul Tarihi 6.9.1991

(*) H.Ü.Tıp Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı, Ankara.

(2)

240

Aterosklerezun esas sebebi hala bilin- memekle birlikte, en modern kavramlar

hastalığın ilk basamağı olarak damar cndo- tclindeki lokal morfolojik ve/veya fonksiyonel değişiklikler üzerinde

yoğunlaşmıştır. Aterogenez olayında, çeşitli stimuluslar endotel hücrelerini ze- deleyebilirler ve bu da daha sonra ^aıerosk

lerotik olayı başlatır (1). Edotel . hücrelerinde sentezlenen ve bu hücrelerden

salıverilen birtakım faktörler ve trombo- sitler aterosklerozun bu ^oluşumkav-

ramında önemli roller oynarlar. Ross (1), bu konuda en az 2 yolak ileri sürmüştür,

birtanesi endotel lıücrclcri ile monosit ve trombosit etkileşimini esas alır, diğeri endotel hücrelerinin direkt stimülasyonu ile ilgilidir.

Endolelden faktörler

salıverilen

Endotelde sentezlenen ve/veya endotel- dcn salıverilen çeşitli maddeler damar düz kas tonüsünü etkileyebilirler: a) prosta- siklin ve diğer prostanoidler (2, 3), b) lokal olarak sentezlenen veya dolaşımdaki angiotensin il (4, 5); c) endotelden ·

salıverilen gevşetici faktör(ler) (Endothe- lium-dcrived relaxing factor(s), EDRF's) (6), ve d) hipoksi veya gerilme gibi ^çeşitli

şartlar altında endotelden salıverilen kasıcı

faktör(ler) (Endothelium-derived contrac- ting factor(s), EDCF's (7, 8).

tık defa Furchgott ve Zawadzki (6) daha önce kontraksiyon oluşturulmuş izole

tavşan aortasında asetilkolin (ACh)'in

gevşemeye neden olduğunu, ancak bu

gevşemenin endotel tabakasının varlığına bağlı olduğunu, eğer endotel uzak-

laştırılırsa ACh'nin bir gevşemeye neden

olmadığını bildirdiler. Daha sonraları

TUNCER

çeşitli kan damarlarında benzer sonuçlar elde edilmiştir (9, !O). ACh'in neden

olduğu endotele-bağırnlı gevşemeler cndo- tel hücrelerinden çok labil bir maddenin veya maddelerin açığa çıkmasına bağlıdır

(11, 12). Diğer birçok agonist de EDRF

salıverilmesine neden olabilmektedir (13).

Endotel hücreleri birtakım vazokons- triktör maddeler (EDCFs) de sentezlemek- te ve çeşitli stimuluslara ve maddelere cevap olarak salıvermektedirlcr (7, 8). Son zamanlarda endotcl hücre kültürlerinden peptid yapısında vazokonstriktör bir madde izole edihniş ve endotelin olarak ad-

landırılmıştır (14).

Aterosklerotik kan damar-

larının çeşitli agonis!lere ce-

vapverirliği

Atcrosklerotik arterlerde vazokons- triktör cevapların arttığı insan da dahil

çeşitli türlerde bildirilmiştir. Bu konudaki

araştırmalar norepinefrin (NE), serotonin (5-HT) ve histamin üzerinde yoğunluk ka-

zanmıştır. 5-HT, normal ve hipcrkoleste- rolemili maymunların arka bacağında

total vasküler rezistansı azaltırken, aterosklerotik hayvanlarda total vasküler re-

zistansı artırmaktadır (15). Aterosklerotik

maymunların büyük pcriferik arterlerinde, 5-ITT'nin oluşturduğu vazokonstriktör cevaplar, kontrollerdeki ve aterosklerozu olmayan hipcrkolesterolemik hayvanlardaki ile karşıbştırıldığında 10 kezden daha fazla

artış göstermektedir. 5-HT'nin

oluşturduğu cevap metizerjid tarafından

bloke edilmekte, fakat fentolamin

tarafından edilmemektedir, bundan ^dolayı sorumlu reseptörün serotonerjik ^olduğu

düşünülür. Aterosklerotik tavşan aorta-

(3)

TUNCER

larında 5-HT reseptörlerinin sayısının arttığı bildirilmiştir (16). Sonuç olarak, ateroskleroz büyük arterlerde 5-HT'nin

oluşturduğu vazokonstriktör cevaplan

artırmakta ve rezistans damarlarının vazo- dilatör cevaplarını vazokonstriksiyona

dönüştürmektedir.

NE'in oluşturduğu vazokonstriktör cevaplar ise atcrosklerotik maymunlarda normaldir, fakat aterosklerozu olmayan hiperkolesterolemik hayvanlarda artmıştrr

(15). Büyük arter rezistansı anlamlı derecede etkilenmediği için, hipcrkolcstcrolemik maymunların arka bacağında NE'in

oluşturduğu vazokonstriktör cevapların artması ufak arterler düzeyinde oluşmak

tadır denebilir. Hipcrkolesterolemik köpeklerin koroner dolaşımında, NE'in

oluşturduğu vazokonstriktör cevaplar da

artmıştır (17). Aksine, hiperkolcsterolc- mik tavşanların aortasmda, NE'in ve a2- adrenerjik agonist klonidin'in oluştur

duğu kontraksiyonlar intimal lezyonların şiddetinin artmasına paralel olarak inhibe

olınaktadır (18). Ctt-adrenerjik agonist fe- nilefrin'in oluşturduğu kontraksiyonlar

değişmemiştir, bu da hiperkolestcrolcmik

tavşanların aortasında a2-adrcncrjik akti- vasyona cevabın azaldığını gösterir.

Aterosklerotik tavşanların koroner damar yatağında Hı-histaıninerjik re- septörün aracı olduğu histamin'in kasıcı

cevaplan artmaktadır (19).

Rejenerasyon devresinde endo-

tele-bağımlı cevaplar

Ateroskleroz oluşumunda endotelin mekanik olarak hasarı ve rejenerasyon

olayı önemli bir basamaktır. Damar

duvarında in vivo olarak mekanik zedelen-

241

me ve aterosklerotik lezyonlar oluşturmak

için, balon kateterler yaygın bir şekilde kullanılmışlardır. İntlmal zedelenme tek-

rarlanırsa bir süre sonra ilerlemiş bir ate- rosklerotik plak bütün özellikleri ile

gelişebilmektedir (20). Aterosklcrotik olay endotcl rcjenerasyonu sırasında ba!jladığı için endotcli rejenere olan kan da-

marlarında endotele-bağımlı cevaplar

araştırılmıştır. Domuz koroner arterinde, bradikinin, adenozin difosfat (ADP), kalsiyum iyonoforu A 23187, trombosit ak- tive edici faktör (platelet activating factor, PAF), 5-HT, trombin ve agrege olan

ırombositlerin oluşturduğu endotele-

bağımlı gevşemeler, balon kateterler

aracılığıyla endoteli uzaklaştırılmış olan bölgelerde gözlenmemiştir (21). Bir hafta içinde, endotcl tabakasının yeniden

gelişmesi ile aynı anda olmak üzere, bazı

agonistlere bağlı endotele-bağımlı cevaplar tamamen düzelmektedir. Fakat endotelin uzakla!jtınlmasmdan 4 hafta sonra bile, agrege olan trombositlcr ve 5-HT'nin

oluşturduğu gevşemeler önemli derecede

azalmış olarak bulunmuştur. Yüksek konsantrasyonlarda 5-HT, endoteli rejenere olan domuz koroner arterlerinde endotele-

bağımlı kontraksiyonlar oluşturmaktadır.

Bu da, in vivo olarak endotelin uzak-

laştınlmasından sonra rejenerasyonu taki- ben endotelden hem gevşetici hem de

kasıcı birtakım maddelerin

salıverilebileceğini göstermektedir. Bu

sırada, morfolojik olarak, arterin daba önce endoteli sıyrılan segmentlerinde, myointimal kalınla!jma sapıanmıştrr. Myointimal

kalınlaşma EDRF'nin endotelden düz kas hücrelerine geçişini bozabilir.

Mekanik olarak endotelin uzak-

la!jtınlmasmdan sonra yüksek kolesterol

(4)

242

diyeti ile beslenen domuzlarda, daha önce

uzakl3')tınlma yapılan bölgede histamin foka! bir koroner spazm

oluşturabilmektedir (22). Tavşan karotis arterinde metakolin, P maddesi ve kalsiyum iyonoforu A 23 !87'nin

oluşturduğu endotele-bağımlı gevşemeler, önemli derecede bir intiınal kalınlaşmanın gelişmesine rağmen, endo- tclin balon katcterle uzaklaştırılmasından

6 hafta sonra normal olarak bulunmuştur

(23). Görülmektedir ki, endotelin uzak-

laştırılmasını takibeden rejenerasyon devresinde endotele-bağımlı cevaplar yalnızca bazı agonistlere karşı ve yalnızca belirli türlerin bazı kan damarlarında ortadan kalkmaktadu.

Alerosklerotök kan damar-

larında endotele-bağımlı cevaplar

Aterosklerotik kan damarlarında da,

çeşitli agonistlerin oluşturduğu endotele-

bağımlı cevaplar araşıınlmışur. Hiperko- lesterolemik tavşanların aortasında,

ACh'nin ve ADP'nin oluştnrduğu endote-

le-bağımlı cevaplar hem in vitro ve hem de in vivo olarak azalmaktadır_(24, 25). Bu agonistlerin oluşturduğu endotcle-

bağımlı gevşemelerdeki azalma, diyetteki kolesterol miktarına, diyetin süresine ve

oluşan lezyonun derecesine bağlı

görünmektedir (26). Buna uygun şekilde,

aterosklerotik değişikliklerin çok şiddetli olduğu aort yayında, muskarinik ve puri- nerjik agonistin oluşturduğu endotele-

bağımlı gevşemeler çok daha şiddetli bir

şekilde bozulmuştur. Hiperkolesterole- mik civcivlerin pulmoner arterinde de, ACh'in oluşturduğu cndotele-bağımlı cevaplar azalmaktadır (27).

TUNCER

Benzer şekilde, diyetle ateroskleroz

oluşturuJan maymunların ili yak arterinde, ACh'in ve trombin'in oluşturduğu endote-

le-bağımlı gevşemeler azalmıştır (28).

Fakat, kalsiyum iyonoforu A 23187'nin

oluşturduğu endotele bağımlı gevşemeler

aterosklcrolik arterlerde değişmemiş olarak bulunmuştur. Maymunlarda, hiperko- lestcrolcmi cndotelc-bağımlı gevşemeleri

eikilcmcmcktcdir, juguler vende, ACh'in ve trombin'in oluşturduğu endotclc-

bağımlı gevşemeler kontrol ve hiperko- lcsterolemik maymunlarda aymdu. Ate- roskleroza nisbctcn dirençli olan köpeklerde de hipcrkolesterolemi, izole koroner arterlerde cndotele-bağımlı gevşemeleri etkilememiştir. Her ne kadar tür farklılıkları bir karara varmayı kısıtlarsa da görülınektedir ki, hipcrkolesterolemi'den daha çok atcrosl<leroz, endo-

tele-bağımlı gevşemelerde gözlenen azal- madan sorumludur.

izole atcrosklerotik insan koroner arterlerinde, ACh'nin oluşturduğu endotele-

bağımlı gevşemeler azalmakta veya ortadan kalkmaktadır (29). Muskarinik ago- nistin sol dcscndan koroner arter içine infüzyonu normal deneklerde epikardiyal koroner arter çapında ufak arunal&--a (vazodilatasyon) neden olur, fakat koroner arter

hastalığı olanlarda hem stenotik ve hem de nonstenotik segmentlerde belirgin kontraksiyonlar oluşturur (30). Bu da göstermektedir ki koroner arter hastalığı

olan kimselerde, muskarinik reseptörlerin aktivasyonu ile oluşan EDRF'nin neden

olduğu gevşemelerin kaybı sözkonusudnr veya alternatif olarak ACh'e cevap olarak endotelden konstriktör faktör

salı verilmektedir.

(5)

--

TUNCER

Atcrosklerotik arterlerde endotcle-

bağımlı gevşemelerin bozulmasından sorumlu olabilecek mekanizmalar şunlardır:

ı

-

Endoteldcki fonksiyonel

dcğişiklikcr (EDRF sentezinin

azalması ve/veya sahvcrilmesinin

azalması)

2 - EDRF'nin vasküler düz kasa

geçişinin bozulması

3 - Vasküler düz kas hücrelerinin faktöre cevaplılığının azalması

4 - EDCF'nin salıverilmesi

1. Atcrosklerotik arterlerde endotele-

bağımlı gevşemelerin bozulmasından

EDRF sentezinin azalması ve/veya

salıverilmesinin azalınası sorumlu olabi- lir. Aterosklerozlu .ins:.t.~lann koroner arter halkalannda, maymunların ili yak arterinde ve tavşan aortasmda, ACh'nin neden

olduğu endotcle-bağımlı gevşemeler bo-

zulmuştur, fakat kalsiyum iyonoforu A 23187'nin neden olduğu gevşemeler bo-

zulmamıştır (28, 31). Bu bulgular göstenmektedir ki, aterosklcrotik arterlerde EDRF'nin reseptör aracılığıyla olan

salıverilmesinde bir dcfckt vardır ve bu de- fckt birçok rcseptörle ilgili olabliir çünkü ADP'nin ve ırombin'in oluşturduğu cevaplar da bozulmuştur.

2. Aterosklerotik tavşan aortalarında

EDRF'nin luminal yüzden

salıverilmesinin normal olduğu bioassay deneyleri ile gösterilmiştir (18). Bu da, aterosklerotik olayın en azından erken dev- relerinde, faktörün düz kasa geçişinin bo-

zulmasının önemli bir rol oynayabile-

ceğini düşündürmektedir. Atcrösklerotik kan damarlarında subendotel tabakada köpük hücreleri birikir ve fibrotik

243

değişiklikler oluşur. Bu değişiklikler EDRF'rıin difüzyonu için fiziksel bir ba- riye! olarak iş görebilir. Alternatif olarak, intimadald Jipidler, lipoftlik maddeleri tu- tabilir. Aynı zamanda, aıerosklcrotik lez- yonlardaki sclülcr elementler cndotcldcn

salıverilen vazokaktif maddeleri parçalayabilir.

3. Hipcrkolcstcrolemik maymunların

iliyak arterinde direkt olarak vaskülcr düz kas hücreleri üzerine etki eden maddelerin (nitrogliserin gibi) oluşturduğu gevşemeler değişmemektedir (28). _Ate- rosklerotik tavşanda, bu agonıstm oluşturduğu gevşemeler aort yayı ve bra- kiosefalik arter gibi ileri derecede lezyonlu arterlerde ancakhafif derecede, fakat an-

lamlı bir şekilde bozulmuşsa da, abdomi- nal aortada bozulmamıştır (18). Aynca daha yüksek konsantrasyonlarda, çok

şiddetli bir şekilde etkilenmiş prcparatlar- da bile, kontrollerdeki gevşemelere erişilmiştir. Dolayısıyla, aterosklerotik hayvanlardaki endotele-bağımlı gevşeme

cevaplanmn a?.almasmdan sorumlu mekanizma olarak, vasküler düz kas hücrelerinin EDRF'ye ccvaplılığmm azal-

ması düşünülemez.

4. Atcrosklerotik kan damarlarındaki

birçok deney indomeıasin varlığında yapıldığı için, atcroskleroz'da endotcle-

bağımlı gevşemelerin bozulması için bir mekanizma olarak, prestanoid benzeri bir EDCF salıverilmesi düşünülemez.

Bugüne kadar, aterosklcrotik kan damar-

larında diğer (non-prostanoid)EDCF'nin

salıverildiğine dair bir delil de yoktur. Bu- nunla beraber, endoteli rejenere olmuş

domuz koroner arterinde, 5-HT'yc bağlı endotcl-bağımlı kontraksiyonlar

oluşmaktadır (21).

ii

(6)

244

Sonuç olarak, reseptöre bağlı EDRF

salıverilmesinin ve düz kasa geçişinin bo-

zulması, aterosklerotik arterlerde, endote-

le-bağunlı gevşemelerin azalmasından sorumlu görülmektedir.

Aterosklerozun düzelmesi ve

endotele-bağımlı cevaplar Aterosklerotik olayın düzeltilmesi

farklı yaklaşımlarla sağlanabilir. May- munlarda yüksek kolesterol diyetine bağlı

ateroskleroz, normal bir diyete dönüşten

sonra geriler. Bu hayvanların iliyak arterinde hem ACh ve hem de trombin'in

oluşturduğu endotele-bağımlı gevşemeler, yüksek kolesterol diyetinin kesilmesinden 18 ay sonra normal-

leşmiştir (32).

Son zamanlarda koroner arter has-

talığını önlemek için diyette yapılan

düzeltmeler, diyetle, balık, balık yağı ve eikozapentaenoik asid alınımı üzerinde

yoğunlaşmıştır (33-35). Balık yağının dolaşımdaki koruyucu etkisini nasıl gösterdiği bilinmemektedir. Olası görülen etki mekanizmaları şunlardır:

1. Plazma lipid metabolizması üzerine etkileri

2. Trombositlerdeki ve damar duva-

rındaki arakidonik asid metabolitlerinin eikozapentaenoik asid metabolitleri ile substitüsyonu

3. Nötrofillerin ve monositlerin inflarna- tuvar cevabının inhibisyonu

4. Endotele-bağımlı gevşemelerin art-

ması

1. Diyetle yüksek miktarda balık alınunı plazma lipidlerini azaltır (36). Buc nunla beraber, balık yağının koruyucu et-

llJNCER

kisi, balık alınımı plazma lipidlerini etki- lemeyen daha düşük düzeylerde bile olsa, görülür. Domuz ateroskleroz modelinde,

balık yağının koruyucu etkisi plazma lipid düzeylerindeki değişikliklerden bağımsızdır (34). Bundan dolayı, diyetin etkilerinin başlıca lipid metaboliz-

masındaki değişikliklere bağlı olması

sözkonusu değildir.

2. Diyetle balık alınımının artırılması, trombositlerin arakidonat

içeriğini azaltmakta, eikozapentaenoik asid içeriğini artırmaktadır (Şekil 1). Eiko- zapentaenoik asid trien prostaglandinlerin, yani prostaglandin !3 (PG!3) ve tromboksan A3 (TxA3)'ün prekürsörüdür (37).

Tromboksan A2 (TxA2)'nin aksine TxA3 trombositlerin siklik adenozin monofos- fat (sAMP) içeriğini artırır ve bundan

dolayı bu hücrelerin agrege olabilirliğini azaltır. Diğer taraftan prostaglandin 12 (PGI2) ve PGI3 benzer etkiler gösterirler (trombosit fonksiyonunun inhibisyonu ve vazodilatasyon). Diyetle eikozapentaenoik asid alınımı aterosklerozlu hastalarda trombositlerin TxA2 içeriğini azaltmakta, TxA3 içeriğini artırmakta ve trombosit fonksiyonunu orta derecede inhibe etmek- tedir (38). Bu şartlar altında, vazodilatör ve antiagregan prostanoidler trombositlerde ve damar duvarında egemen olacaklardır

. (Şekil 1).

3. Normal deneklerde, diyetle balık yağı alınımı, monositlerin ve nötrofillerin eikozapentaenoik asid

içeriğini artırmakta, arakidonik asid ve metabolitlerinin salıverilmesini azaltmakta ve 5-lipoksijenaz yalağına ait ürünlerinin meydana gelmesini azaltmak-

tadır (39). Bu şartlar altında, lökotrien

(7)

TUNCER 245

Şekil 1 - Eikozatetraenoik (arakidonik) ve eikozapentaenoik asidlerdcn oluşan iki ve üç serisi-siklooksijenaz ürünleri ile dört ve beş serisi-lipoksijenaz ürlinlerinin biyosen- tez basamakları. Diyetle balık yağı alınımının artırılması, normalde eikozatetraenoik asid üzerinden işleyen mekanizmayı eikozapentaenoik asid ürünleri tarafına kaydırmaktadır (37-39). LT, Lökotrien; 5-HPETE, 5-hidroperoksieikozatetraenoik asid;

5-HETE, 5-hidroksieikozatetraenoik asid; 5-HPEPE, 5-hidroperoksieikozapentaeonik asid; 5-HEPE, 5-hidroksieikozapentaenoik asid.

B4'ün aracı olduğu kemotaksi ve nötrofillerin endotel hücrelerine

yapışmaları önemli derecede veya tamamen inhibe edilmiştir (Şekil 1). Bu etkilerin, ateroskleroıik olayın erken devrelerini önleyici rolü üzerinde durulmaktadır.

4. Diyetle balık yağı uygulaması,

domuz koroner arterinde, agrege olan trombositlerin neden olduğu endotele-

bağımlı gevşemeleri önemli derecede

artırır (40). Siklooksijenaz yalağının blo-

kajından sonra da bu etkiler görüldüğü için

endotele-bağımlı gevşemelerin art-

masında vazodilatör prostaglandinlerin

katkısı yoktur ve bu damarlarda EDRFnin

salıverilmesinin arttığı düşünülmüştür.

Balık yağı içindeki yağ asitlerinin EDRF'nin prekürsörü olabilirliğinden

daha çok, endotel hücre membranının akışkanlığını değiştirmek suretiyle faktörün sentezini ve/veya salıverilmesini stimüle edebileceği ileri sürülmüştür.

Bütün bu etkilerin trombosit-damar

duvarı etkileşimlerini düzeltebileceği ve aterosklerozun komplikasyonlarının (va- zospazm) gelişmesini önleyebileceği bil-

dirilmiştir. Diğer taraftan özellikle diyabe- tik hastalarda dikkatli ve ölçülü olmayı

öneren araştırmalar da vardır ( 41 -44).

Aterosklerotik olgu, bazı ilaçlarla önlenebilmektedir. Trombosit fonksiyo- nu ile etkileşen bazı ilaçlar aterosklerozun ilerlemesini önlemek veya geciktirmek için kullanılmışlardır. Kolesterol ile beslenen tavşanlarda, dipiridamol ile yapılan

8 veya 16 haftalık bir tedavi plazma kol es-

i';

lil

·.i.·.ı·

i' !i'J

İi

i!:

'I

(8)

246

terol düzeylerini azaltmış ve aortada le- zyon oluşmasını önemli derecede inhibe

etmiştir (26). Tedavi görmeyen hayvanlor- la karşılaştırıldığında, ACh ve adenozin trifosfat (ATP)'m neden olduğu endotcle-

bağımlı gevşemelerin ya nonnal, ya da te- davi görmeyen hayvanlardan daha az dere- cede zarar görmüş oldukları saptanmıştır.

Normal hayvanlarda vasküler cevaplar üzerinde ilacın etkisinin olmaması, endo-

tele-bağımlı cevapların düzelmesinin atc- rosklerotik lezyonların azalmasına bağlı olduğunu düşündürmektedir.

Kolesterolle beslenen tavşanlarda, hi- potansif etki göstermeyen bir dozda kalsiyum kanal blokörü (PN 20011 O) ile

yapılan tedavi, ACh'nin oluşturduğu ento- delc-bağımlı gevşemelerin bozulmasını ortadan k<tldırmakta ve aynı zornandakont- rol hayvanlarla karşılaştırıldığında, aterosklerotik olayın şiddetini azaltmaktadır

(45).

KAYNAKLAR

1. Ross R. "The pathogcnesis of atherosclerosis - an updatc", N. Engl . .!.

Med., 314, 488-500, 1986.

2. Moneada S, Vanc JR., "Pharmaeolo- gy and cndogenous roles ofprostag- landin endoperoxides, thromboxane A2 and prostacyclin", Pharmacol Rev., 30,293-331, 1979.

3. Lüscher TF, Romero JC, Vanhoutte PM., "Biossay of endothcliuın

derivcd vasoactivc substanccs in the aorta of normotensive and sponta- neosl y hypertcnsive rats,"

.l.Hypertension 4 (Suppl, 6, 81-83, 1986.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

l !.

12.

TUNCER

Dzau VJ., "Vascular wall renin ani- gotcnsin paı.hway in eontrol of ıhe

circulation'', Am. J. Med., 77, 31- 36, 1984.

Dzau VJ., "Singificanec of the vas- cular renin-angiotensin pathway", Ilypertension, 8, 553-559, 1986.

Furchgott RF, Zawadzki JV., "The

obligatoıy role of endoıhelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine'', Nature, 299, 373-376, 1980.

Rubanyi GM, Vanhoutte PM., "Hy- poxia rcleases a vasoconstrictor substancc from the canine vascular endothclium", .!. Physiol (Lond) 364, 45-56, 1985 a.

Katusie ZS, Shcphcrd JT, Vanhoutte PM., "Endothclium-dcpcndent cont- ractions to strctch in canine basilar artcrics", Am. J. Physiol _{252, H671-} 673, 1987.

Furchgott RF., "Thc role of cndothe- lium in the rcsponses of vascular smooth muscle to drugs", Annu Rev. Pharmacol Toxico/. _{24, 175-}

197, 1984.

Miller VM, ·vanhoutte PM., "En-

doıhelium-dependcnt responses in isolated blood vesscls of lower ver- tcbrates," Blood Vessels 23, 225- 235, 1986.

Griffith TM, Edwards DH, Lcwis MJ, Newby AC, Hcnderson AH,

"The nature of endoı.hclium-dcrived

vascular relaxant facıor," Nature 308, 645-647, 1984 .

Rubanyi OM, Lorcnz RR, Vanhout-

(9)

TUNCER

ıe PM," Biossay of endothc!ium- dcrivcd relaxing factor(s). Inactiva- tion by catecholamines", Am. J.

Physiol. 249, H95-HI01, 1985.

13. Furchgott RF., "Role of endothc-

liuın in rcsponses of vascular

smooıh musclc", Circ Res. 53, 557- 573, 1983.

14. Yanagisawa M, Kurihara H, Kim ura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y,Yazaki Y, Goto K, Masaki T., "A novel vasoconstrictor peptidc produ- ced by vascular cndothclial cells", Nature 332,411-415, 1988.

15. Heistad DD, Armstrong ML, Mar- cus ML, Piegors DJ, Mark Al.,

"Augmcnted responses to vasocons- trictor stimuli in hypcrcholestcrole- mic and atherosclcrotic monkcys,"

Circ Res. 54, 711-718, 1984.

16. Nanda V, Henry PD., "Incrcased se- rotoncrt,ric and adrenergic receptors in

aorıas farın rabbits feda high choles- terol dict", (Abstract), Clin. Res. 30, 209A, 1982.

17. Rosendorff C, Hoffman JIE, Verrier Ed, Roulcau J, Boerboom LE.,

"Cholosterol polcntiates thc corona- ry artery response to norcpinephrinc in anesthetized and conscious dogs", Cirs Res. 48, 320-329, 1981.

18. Vcrbeuren TJ, Jordaens FH, Zonnc- kcynk LL, Van Hove CE, Coene M- C, Herman AG., "Effcct of hyperc- holesteremia in vascular reactivity in the rabbit. !. Endothclium-dcpcndent relaxations in isolated arterics of control and hypercholesteremic rab- bits," Circ Res. 58, 552-564, 1986.

247 19. Tozzi CA, Dorrell SG, Merrill GF.,

"Evidcnce of histaminc-induced myocardial ischaemia: reversal by chlorpheniramine and potentiation by atherosclerosis," Cardiovasc Res.

19, 744, 753, 1985.

20. Moorc S., "Responscs of thc arıerial

wall to injury", Diabetes 30 (Suppl.

22), 8-13, 1981.

21. Shimokawa H, Aarhus LL, Van-

houıtc PM., "Porcinc coronary arterics wilh rcgcncrated cndothclium have a rcduced endothelium- dcpcndcnt rcsponsivencss to aggrc- gating platclets and serotonin", Circ.

Res. 61, 256-270, 1987.

22. Shimokawa H, Tomoikc H, Nabcya- ma S, Yamamoto H, Araki H, Naka- mura M, Jshii Y, Tanaka K., "Coro- nary artcry spasm induced in atherosclerotic miniature swine", Science 221, 560-562, 1983.

23. Cocks TM, Mandcrson JA, Mosse PRL, Campbcll GR, Angus JA.,

"Dcvclopment ofa large fibromus- cular intimal thickcning docs not im- pair endothelium-dcpendent relaxations in the rabbit carotid artery,"

Blood Vesse/s 24, 192-200, 1987.

24. Chappcl SP, Griffith TM, Hender- son TM, Lewis AH., "lnfluencc of cholcstcrol feeding on cndothclium- dependcnt vasomotor responsc in rabbit aortic strips", (Abstracl), Erit J. Pharmacol. 85, 266, 1985.

25. Yamamoto H, Bossaller, C,Henry PD., "Demonstration of impaired cholinergic femoral artery dilauıtion

by high-resolution ultrasound ima-

(10)

248

ging in atherosclerotie rabbit, (Abs- traet), Circu/ation 74 (Suppl il), 287, 1986.

26. Verbeuren TJ,CocneM-C,Jordaens FH, Van Hove CE, Zonnckeyn LL, Herman AG., "Effect of hypereho- lcsteremia in vascular reactivity in the rabbit. il. Influence of treatment with dipyridamole on endothelium- dependen t and endothelium- independent responses in isolated aortas of eontrol and hypercholeste- rolemic rabbits", Circ. Res. 59, 496- 504, 1986.

27. Aksulu HE, Cellek S, Türker RK.,

"Cholesterol feeding attenuates endothelium-dependent relaxation rcs- ponse to acetylcholine in the main pulmonary artcry of chickens", Eur J. Pharmaco/. 129, 397-400, 1986.

28. Freiman PC, Mitchell GG, Heistad DD, Armstrong ML, Harrison DG.,

"Atherosclerosis impairs endothelium-dependent vascular relaxation

ıo acetylcholine and thrombin in pri- mates", Circ Res. 58, 783-789, 1986.

29. Thom SA, Hughes AD, Martin G, Sever P., "In vitro pharmacological responses of human coronary arteries. In: Mechanisms of Vasodilata- tion", PM Vanhoutte (ed.), Karger, Basel, s: 102, 1986.

30. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, Wayne RR, Mudge GH, Alexander RW, Ganz P., "Paradoxical vaso- constriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arte- ries," N. Engl J. Med., 315, 1046- 1051, 1986.

TUNCER

31. Bossallcr C, Habib JB, Wells S, Henry PD., "Dissociation bctween muscarinic and calcium-ionophore induced endothelium-dependent relaxation in atherosclerotic rabbit aorta

aııd hum an coronary artery, (Abs- tract), Circulation 72 (Suppl. III), 137, 1985.

32. Harrison DG, Armstrong ML, Frei- mann PC, Heistad DD., "Restora- tion of endothelium-dependent relaxation by dietary treatment of atherosclerosis," J. Clin Invest. 80, 1808-1811, 1987.

33. Kroumhout D, Bosschieter EB, Coulander Cdl., "The inverse rela- tion betwecn fısh consumption aııd

20-year mortality from eoronary artery disease, N. Engl.J. Med., 312, 1205, 1209, 1985.

34. Weiner BH, Ockene IS, Levine PH, Cueonoud HF, Fisher M, Hohnson BF, Daoud AS, Jarmolych J, Hos- mer D, Johnson MH, Natale A, Vaudreuil E, Hoogasiaıı JJ., "Inhibi- tion of atheroselerosis by cod-liver oil in a atherosclerotic swine model",.

N. Engl. J. Med. 315, 841-846, 1986.

35. Ballard-Barbash R, Callaway CW.

"Marine fish oils. Role in prevention of coronary artery disease," Maya ClinProc. 62, 113-118, 1987.

36. Phillipson BE, Rothrock DW, Con- nor WE, Harris W s, Illingworth DR., "Reduction of plasma lipids, li- poproteins, aııd apoproteins by dietary fish oils in patients with hypert- ryglyceridemia," N. Engl. J. Med.

312, 1210-1216, 1985.

(11)

TUNCER 249

37. Nccdleman P, Raz A, Minkes MS, 41. Glauber H., Wallace P., Griver K., Ferrendclli J A, Sprecher H., "Tricne Brechtel G., "Adverse metabolic ef- prostaglandins: Prostacyclin and fcct of omega-3 fatty acids in nan-

tlıromboxane bisynthesis and uniquc insulin-depcndcnt diabetes melli- biological propcrtics", Proc. Naıl. tus," Ann. lnı. Med. 108, 663-668, Acad Sci. USA 76, 944-948, 1979. 1988.

38. Knapp HR, Reily IAG, Alessandrini 42. Mori T.A., Vandongen R., Masarei P, Fitz Gerald GA., "In vivo indcxes

J.R.l, Dunbar D., Stanton K.G., of platelet and vascular function du-

ring fish-oil administration in pa- "Serum lipids in insulin-depcndcnt tients with atherosclerosis", N. diabctics are markcdlly al: cred by die- Engl. J. Med. 314, 937-942, 1986. tary fish oils," Clin. Exp. Pharma- 39. Lcc TH, Hoover RL, Williams JD, col. Physicl. 15, 333-337, 1988.

Spcrling Rl, Davalese J, Spur BW, 43. Bertlıerat J., Belot-Veyssier C., Bau- Robinson DR, Corey EJ, Lewis RA, din E., Casanova S., Polak M.,"

Austen KF., "Effect of dietary en- Fish, diabetes, and the artcrial wall,"

richmcnt with eicosapentaenoic and _Lanceı2, 1332, 1989.

docosahcxaenoic acids on in vitro

neutrophil and monocyte lcukotriene 44. Sorisky A., Robbins D.C., "Fish cil generation and neutrophil function," and diabetes", Diabeı. Care 12; 302- N. Engl. J. Med. 312, 1217-1224, 304, 1989.

1985. 45. Habib JB, Bossaller C, Wells S,

40. Shimokawa, H, Lam JYT, Chesebro Williams C, Morrisctt JD, Henry JH, Bowie EJW, Vanhoutte PM., PD., "Preservation of endothelium-

"Effect of dietary supplcmcntation :'i"'ne~dent vascular relaxation in cho·

with cod-liver oil on endothelium- lesterol fcd rabbit by treatmcnt with dependent responses in porcine coro- the calcium blocker PN 200110", nary arteri es", Circulation 76, 898- Circ. Res. 58, 305-309, 1986.

905, 1987.

Talih,

hazır

olan kafalara

yardım

ENDOTHELIUM-DEPENDENT RESPONSES

A TEROSKLEROZ VE ENDOTELE-BAGIMLI CEVAPLAR

ATHEROSCLEROSIB AND

ENDOTHELIUM-DEPENDENT RESPONSES

--

-

ii

lil

·.i.·.ı·

KAYNAKLAR

Talih,

olan kafalara

eder.

Louis Pasteur