Atipik Hemolitik Üremik Sendrom Tanı ve Tedavisi

(1)

Atipik Hemolitik Üremik Sendrom

Tanı ve Tedavisi

Dr Selami Koçak TOPRAK

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları ABD Hematoloji BD Öğretim Üyesi

(2)

Olgu

• 25 yaşında erkek hasta, ishal ve karın ağrısı yakınması ile Acil Servis’e başvurmuştur.

• Gayita kültüründe enfeksiyöz bir etken bulunamamıştır.

• TA: 185/110 mmHg, lökositoz (29x10

⁹

/L, sola kayma), PLT-Hb normal.

• 3 gün sonra bilinç durumunda dalgalanma, anuri, cre ↑, hemodiyaliz gereksinmesi,

trombositopeni (35x10

⁹

/L), PY’de belirgin

şistosit.

(3)

Olgu

• Bilinç bulanıklığı derinleşen hastaya

mekanik ventilasyon desteği uygulanmıştır.

• Kranial BT-MRI’da bilinç tablosunu açıklayacak belirgin bir bozukluk yok.

• TMA bulguları ile hastaya TDP ile terapötik plazma değişimi uygulanmasına karar

verilmiştir.

• 4 günlük bir uygulama sonrası hematolojik- renal ve nörolojik tabloda herhangi bir

iyileşme görülmemiştir.

(4)

Olgu

• Terapötik plazma değişimi öncesi teste gönderilen ADAMTS13 aktivitesi %75 gelen hastada ADAMTS13 inhibitör

antikoru saptanmamıştır.

• Hastada kompleman mutasyon

çalışması ve kompleman faktör H otoantikor çalışması için örnek

gönderilmiş ve ancak daha sonuç

çıkmamıştır.

(5)

SORUN

• Akut TROMBOTİK MİKROANJİYOPATİ

tablosu ile gelen bir hastada tedavi yanıtı- sağkalım farkı nedeniyle aHUS ile TTP’yi birbirinden ayırt etmek gerekmektedir.

• TMA tablosu ile gelen ve terapötik plazma değişimine yanıt vermeyen hastalarda

terminal kompleman inhibitörü eculizumab ile hematolojik-nefrolojik yüzgüldürücü

yanıtlar elde edilmiştir.

(6)

Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic–uremic syndrome. N Engl J Med 2013;368:2169-81.

Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with

atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17;123(16):2478-84. doi: 10.1182/blood-2013-11-516237.

Epub 2014 Mar 5.

(7)

(8)

TMA

• Non-immün hemolitik anemi

• Periferik kan yaymasında fragmante hücreler

• Trombositopeni

TMA →

İkincil nedenleri ekarte et

TTP HUS

Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic

uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17;123(16):2478-84. doi: 10.1182/blood-2013-11-516237. Epub 2014 Mar 5.

(9)

TMA Klinik

Azalmış Trombosit Sayısı

•Trombüs oluşumu trombositleri tüketir.

•Trombosit sayısı normal değerin altına iner

<150,000 /mm³

•Hastalarda gittikçe azalan trombosit sayısı bu hücrelerin tüketiminin devam ettiğini akla getirir.

•Periferik yaymada dev trombositler görülebilir.

Mikroanjiyopatik Hemoliz

Mikroanjiyopatik hemoliz (daha önceden MAHA)

Coombs testi negatiftir

Anemi

LDH yüksektir

Düşük haptoglobin konsantrasyonu

Şistositler

(10)

İkincil Nedenler

• Malign hipertansiyon

• Septisemi

• Otoimmün hastalıklar

• Çocuklarda Streptococcus pneumoniae enfeksiyonu

• Kobalamin C eksikliği

• Glomerülopatiler (SLE, MPGN)

• Viral enfeksiyonlar (HIV, influenza)

• Maligniteler

(11)

İkincil Nedenler: aHUS değil hastalık ilişkili TMA terimi kullanılması daha doğru olur.

Riedl M, Orth-Höller D, Würzner R. An Update on the Thrombotic Microangiopathies Hemolytic Uremic Syndrome (HUS) and Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP). Semin Thromb hemost 2014;40:413-415.

(12)

TMA

• Non-immün hemolitik anemi

• Periferik kan yaymasında fragmante hücreler

• Trombositopeni

TMA →

İkincil nedenleri ekarte et

TTP HUS

(13)

(14)

(15)

(16)

(17)

Multiple causes of hemolytic uremic syndrome.

Seppo Meri. Complement activation in diseases presenting with thrombotic microangiopathy. European Journal of Internal Medicine, Volume 24, Issue 6, 2013, 496 – 502.

(18)

HÜS

• HÜS aşağıdakilerle karakterize sistemik bir TMA’dır:¹

– Mikroanjiyopatik hemolitik anemi – Trombositopeni

– Organ hasarı (renal yetmezlik ön planda)

• Tipik HÜS, Shiga toksin (Stx-2) üreten Escherichia coli ya da Shigella enfeksiyonuna bağlı olarak

ortaya çıkar.

• aHÜS, kontrolsüz ve aşırı kompleman aktivasyonuna öncülük eden genetik/otoimmün defekt sonucu

gelişen, yaşam boyu devam eden kronik bir hastalıktır. ^2,3

1. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Orphanet J Rare Dis 2011;6:60 2. Loirat C et al. Pediatr Nephrol 2008;23:1957-72 3. Sánchez-Corral P, Melgosa M. Br J Haematol 2010;150:529-42

(19)

STEC-HÜS Hastalarının Klinik Tablosu aHÜS Hastalarınınkine

Benzerdir

• Komplemanı aktive eden bir enfeksiyon sonucunda ortaya çıkar.

• STEC-HÜS’ün nedeni Escherichia coli / Shigella tarafından üretilen Shiga toksindir.

• Shiga toksin hem komplemanı direkt olarak aktive eder (alternatif yol) hem de komplemanın normal regülasyonu (kompleman faktör H’a bağlanarak) ile etkileşime girer.

• Shiga toksin endotel hücrelerine zarar vererek trombositlerin aktivasyonuna neden olur.

• Trombosit aktivasyonu ve endotel hasarı, küçük

damarlarda çok sayıda trombüs oluşumuna, enflamasyon ve oklüzyonla karakterize sistemik TMA’ya neden olur.

(20)

(21)

aHÜS’ün Patolojisinin Altta Yatan Nedeni Kontrolsüz Kompleman Aktivasyonudur

^1-3

Endotel aktivasyonu

Endotelde şişme ve bozulma

Trombosit agregasyonu

Trombosit Trombosit

Trombosit aktivasyonu

Kronik kontrolsüz kompleman aktivasyonu

Lökosit aktivasyonu

Trombositlerin tükenmesi Mekanik hemoliz (Şistositler)

Kan Pıhtısı Enflamasyon Oklüzyon İskemi Hipoksi

1. Hirt-Minkowski P et al. Nephron Clin Pract 2010;114:c219-35;

2. Barbour T et al. Nephrol Dial Transplant 2012;27:2673-85;

3. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009;361:1676-87 aHÜS, atipik Hemolitik Üremik Sendrom

(22)

(23)

• Klinik belirtileri diğer sistemik TMA’lara benzerdir^1-4

• Geçmişte aHÜS, TTP ve STEC-HÜS’ün ayırıcı tanısı

yapılmamakta, tümü TTP / HÜS olarak gruplandırılmaktaydı^4,5

• aHÜS’ün ender görülen bir hastalık olması klinik şüpheyi azaltmıştır.

• Bazı yanlış algılamalar tanının kesin ve hızlı konulmasına engel olabilir:

– aHÜS yalnızca çocukları etkiler⁶

– aHÜS sadece böbrek disfonksiyonu ile seyreder⁶ – Diyare aHÜS tanısını dışlar⁶

– Nörolojik disfonksiyon aHÜS tanısını dışlar⁶

– aHÜS hastalarında genetik mutasyonun gösterilmesi gerekir⁶

aH aH Ü Ü S S ’ün Tanısında Yaşanan Zorluklar ’ün Tanısında Yaşanan Zorluklar

1. George JN. Blood 2010;116:4060-9;

2. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009;361:1676-87;

3. Zipfel PF et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19:372-8;

4. Bianchi V et al. Blood 2002;100:710-3;

5. Loirat C et al. Semin Thromb Hemost 2010;36:673-81;

6. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59

(24)

• Görülme Yaşı: 1. gün ile 83 yaş^1,2

• Hastaların yarıya yakını erişkinlerden oluşmaktadır.

– aHÜS hastalarında yapılan geniş çaplı bir kohortta, tanı konulan hastaların

%40’ının 18 yaş üzerinde olduğu saptanmıştır.¹

aHÜS Hem Çocukların Hem de Erişkinlerin Hastalığıdır

1. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59;

2. Sellier-Leclerc A-L et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:2392-400

aHÜS’ün her yaşta ortaya çıkabileceğini göz önüne almak erken tanı için önemlidir.

aHÜS, Atipik Hemolitik Üremik Sendrom

(25)

• aHÜS’ün böbrek dışı manifestasyonları yaygındır:

– MSS tutulumu (%48)¹

– Kardiyovasküler komplikasyonlar (%43)¹

– Diyare (%28)² ve diğer gastrointestinal semptomlar – Hematolojik bozukluklar³

– Akciğer⁴ karaciğer⁵ ve pankreas⁵tutulumu – Çoklu organ yetmezliği (%5)³

• Böbrek hasarı, tüm aHÜS hastalarında ana belirti olmayabilir²

– Hastaların %17’sinde böbrek yetmezliğinin eşlik etmediği hematüri ve proteinüri saptanmıştır²

Belirti ve Semptomlar Renal Yetmezliğin Ötesine Geçebilir

1. Neuhaus TJ et al. Arch Dis Child 1997;76:518-21;

2. Sellier-Leclerc A-L et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:2392-400;

3. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Orphanet J Rare Dis 2011;6:60;

4. Sallée M et al. Nephrol Dial Transplant 2010;25:2028-32;

5. Dragon-Durey M-A et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:2180-7

(26)

• Diyare aHÜS’te görülebilen bir özelliktir:

– Yanlış Algı: diyare öyküsü olan bireyler STEC-HÜS hastasıdır.

– Bilimsel Kanıt: diyare (kanama +/-) aHÜS hastalarında

%30 oranında bildirilmiştir^1,2

• Hastaların D+ ya da D- olarak kategorize etmek, STEC- HÜS ve aHÜS tanılarını ayrıştırmaz.

– STEC-HÜS ≠ D+ HÜS³ – aHÜS ≠ D- HÜS^1,2

Diyarenin Varlığı ya da Gözlenmemesi aHÜS & STEC-HÜS Ayırımını Kanıtlamaz

1. Geerdink LM et al. Pediatr Nephrol 2012;27:1283-91;

2. Sellier-Leclerc A-L et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:2392-400;

3. Gerber A et al. J Infect Dis 2002;186:493-500 aHÜS, Atipik Hemolitik Üremik Sendrom; D+, diyare pozitif;

D-, diyare negatif; HÜS, Hemolitik Üremik Sendrom;

STEC-HÜS, Shiga toksin-üreten Escherichia coli–Hemolitik Üremik Sendrom aHÜS, Atipik Hemolitik Üremik Sendrom; D+, diyare pozitif;

D-, diyare negatif; HÜS, Hemolitik Üremik Sendrom;

STEC-HÜS, Shiga toksin-üreten Escherichia coli–Hemolitik Üremik Sendrom

(27)

TMA: aHUS ? TTP?

aHÜS TTP

aHÜS’un İyi Bilinen Bulguları:

Azalmış trombosit sayısı

Mikroanjiyopatik Hemoliz

Renal yetmezlik

TTP’nin İyi Bilinen Bulguları:

Azalmış trombosit sayısı

Mikroanjiyopatik Hemoliz

Nörolojik disfonksiyon aHÜS’ün Atlanabilinen Bulguları :

Nörolojik disfonksiyon (%48’e kadar)

Kardiyak semptomlar (%43’e kadar)

TTP’nin Atlanabilinen Bulguları:

Renal patoloji (%96)

Renal yetmezlik (%47)

George JN. Blood 2010;116:4060-9; ‘den adapte edilmiştir.

Hosler GA et al. Arch Pathol Lab Med 2003;127:834-9;

Neuhaus TJ et al. Arch Dis Child 1997;76:518-21

(28)

Faktör aHÜS STEC-HÜS Etiyoloji Genetik/otoimmün nedenlerle, kronik

kontrolsüz kompleman aktivasyonu regüle edilememektedir

Shiga toksin üreten bakteri, kompleman sistemini aktive ederek, haftalar – aylar süren kontrolsüz kompleman

aktivasyonuna neden olur.

Klinik Tablo Düşük trombosit sayısı, hemoliz,

beyin , böbrekler, kalp ve diğer organları da etkileyecek şekilde, tüm küçük

damarlarda tromboz oluşumu

Düşük trombosit sayısı, hemoliz,

beyin , böbrekler, kalp ve diğer organları da etkileyecek şekilde, tüm küçük

damarlarda tromboz oluşumu Yaş Hastaların yaklaşık yarısı erişkinlerden

oluşur. 2011’deki Almanya salgınında hastaların

%88’i erişkindi. Daha önceki dönemde pediyatrik hastalık olarak görülmekteydi.

Diyare %30 Yaygın

Seyir Yaşam boyu devam eden kronik

kontrolsüz kompleman aktivasyonu Kontrolsüz kompleman aktivasyonu, hastalığın başlangıcından itibaren haftalarca – aylarca devam eder.

Shiga Toksin Negatif ya da

Özgeçmiş , aile öyküsü, şiddetli ve uzamış hastalık seyri, ya da ortaya çıkan

kompleman mutasyonu

Pozitif ancak aHÜS’ün klinik şüphesi yüksektir.

1 Çalışmada STEC-HÜS tanısı almış hastaların %22’sinde komplemanın

genetik mutasyonları bulunmuştur. aHÜS şüphesinin dikkate alınması gerekir.

TMA: aHUS ? STEC-HUS?

(29)

• Kompleman aracılı TMA’nın belirti ve semptomları¹ ORTAK – Azalmış trombosit sayısı¹

– Mikroanjiyopatik hemoliz olduğuna dair kanıt¹

– Renal yetmezlik / hasar olduğuna dair kanıt (örneğin serum kreatinin ↑)¹ – Hastaların %20’sinde böbrek dışı bulgular gözlenir¹

• Ayırıcı Tanı^1,2

– ADAMTS13 aktivitesinin >%10 olması konjenital ya da edinsel TTP’yi dışlar^3,4

– STEC testi (bakteri ya da toksin) pozitif değilse, TMA’nın tek nedeni olarak STEC düşünülmesini dışlar⁵

• STEC ve ADAMTS13 testi sonuçları hızla alınmalıdır (24 saat içinde)⁶

aHÜS, Uygun Laboratuvar İnceleme ile Diğer TMA’ların Dışlandığı Klinik Bir

Tanıdır

2. Barbour T et al. Nephrol Dial Transplant 2012;27:2673-85;

3. Tsai H-M. Int J Hematol 2010;91:1-19;

4. Lämmle B et al. Haematologica 2008;93:172-7;

5. Ariceta G et al. Pediatr Nephrol 2009;24:687-96;

6. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57

(30)

• STEC durumunun kesin ve hızla belirlenmesi, hastalığın yönetimi açısından kritik öneme sahiptir. ¹

STEC (bakteri ya da toksin) için test sonuçları 24 saat içinde alınmalıdır²

– Hastalık başlangıcı ile ilgili bilgi sahibi olabileceğimiz gaita ve kan tetkikleri hemen yapılmaldır¹

• TMA etiyolojisinde STEC’in doğrulanması:³

– Gaitada STEC belirlenmesi

– Gaitada Shiga toksine rastlanması

– Serumda, EHEC‘e karşı IgG ya da IgM belirlenmesi

• Shiga toksin (+) STEC-HÜS hastalarında bile, aHÜS klinik şüphesi yüksektir.

STEC-HÜS tanısı almış hastaların %22’sinde aHÜS ile ilişkili genetik mutasyonlar tanımlanmıştır.

Shiga Toksini & EHEC Tespiti

aHÜS, atipik Hemolitik Üremik Sendrom;

EHEC, entero - hemorajik Escherichia coli;

IgG, immünoglobulin G; IgM, immünoglobulin M;

STEC, Shiga Toksin üreten E. coli; STEC-HUS, Shiga Toksin üreten E. coli–hemolitik üremik sendrom; TMA, trombotik mikroanjiyopati aHÜS, atipik Hemolitik Üremik Sendrom;

EHEC, entero - hemorajik Escherichia coli;

IgG, immünoglobulin G; IgM, immünoglobulin M;

STEC, Shiga Toksin üreten E. coli; STEC-HUS, Shiga Toksin üreten E. coli–hemolitik üremik sendrom; TMA, trombotik mikroanjiyopati

1. Gould LH et al. MMWR Recomm Rep 2009;58:1-14;

2. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57;

3. Ariceta G et al. Pediatr Nephrol 2009;24:687-96

(31)

Klinik Pratik

• Escherichia coli’ ler den Shiga-toksin salgılayan E. coli (STEC)’ ler:

Shiga-toksin salgılayan 150’den fazla E.

coli serotipi bulunmakta olup, bunlardan en önemlileri E. coli O157:H7, O104

• Dışkı kültürü (sefiksitinli sorbitol MacConkey agar)

• Dışkı toksin tayini için referans

laboratuvar Refik Saydam Hıfzıssıhha

Merkezi

(32)

• ADAMTS13 aktivitesi

– Normal aktivite %60–%150 arasındadır

– Konjenital ya da edinsel TMA’nın nedeninin şiddetli ADAMTS13 yetersizliği olduğunu doğrulamak için, aktivite <%10 olmalıdır.

– >%10 aktivite düzeyi, ADAMTS13 yetersizliğinin TMA’nın nedeni olmadığına işaret eder

• ADAMTS13 inhibitörleri

– Plazmada ADAMTS13 antikorlarının tespit edilmesi hastalığın konjenital değil edinsel olduğunun göstergesidir.

– ADAMTS13 testinin sonuçları son derece hızlı bir şekilde alınmalıdır (24 saat içerisinde)

– ADAMTS13 testinin sonuçları beklenirken, sCr <150–200 μmol/l ya da trombosit sayısının <30,000/mm³ölçülmesi halinde şiddetli ADAMTS13 yetersizliği düşünülebilir.

ADAMTS13 Tanı Testi

(33)

(34)

(35)

• Kompleman proteinleri ve kompleman düzenleyici

proteinlerin düzeylerinin çalışılmasını önerenler vardır:

Dolayısıyla kompleman sistemi aktivasyonu ile C3 düzeylerinin düştüğü görülebilir.

• Ancak pek çok olguda düzeylerinin normal olduğu saptanmıştır: Dolayısıyla kesin tanı için düzey tayini belirleyici değildir

• Hatta, yakın zamandaki çalışmalar (ADAMTS13 eksikliği +) TTP’de de -başlangıçta olmasa da-

kompleman aktivasyonunun işe karıştığını göstermiştir:

Dolayısıyla kompleman ölçümü tanıyı ekarte ettirmez/doğrulamaz.

Kompleman Analizi aHÜS Tanısını Desteklemez

Reti M, Farkas P, Csuka D, et al. Complement activation in thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2012:10(5):791-798.

(36)

Kompleman Sistemini Kontrol Eden Proteinler

• Kompleman aktivasyonunu regüle eder.

• Aşırı bir aktivasyon ve buna bağlı olarak vucüdun kendi hücreleri ve organlarına zarar vermesini engeller.

Kompleman aktivasyonunu inhibe /

kontrol eder Komplemanın normal fonksiyon Komplemanın normal fonksiyon görmesini sağlar

görmesini sağlar

Faktör H (CFH) C3

Faktör I (CFI) Faktör B (CFB)

MCP (CD46) Trombomodulin

CD55, CD59

Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009;361:1676-87;

Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59 CFH, kompleman faktör H, CFI, kompleman faktör I;

MCP, membran kofaktör protein; CFB, kompleman faktör B

(37)

Genetik Defekt /Otoimmünite

• aHUS’de yaklaşık %50-70 olguda

kompleman faktör H başta olmak üzere kompleman düzenleyici proteinlerde

genetik anomali saptanmıştır.

• Bir kısım olguda özellikle kompleman

faktör H ve alakalı proteinlere karşı ab

gelişimi söz konusudur .

(38)

Tanıda Mutasyon Analizi?

• CFH, CFI, C3, CFB, THBD, MCP

• Bilinen mutasyonların saptanması tanıyı destekleyebilir, ancak halihazırda klinik pratikte tanı koymak amacıyla

çalışılmamaktadır.

• Sonuçların geç elde edilmesi tanıdan ziyade takipteki kategorizasyonda/doğrulamada

kullanılmaktadır.

• Daha da önemlisi mutasyon saptananması, eculizumab tedavisi ile uzun dönem devam

edilmesinin kanıtını/desteğini oluşturmaktadır.

(39)

• aHÜS hastalarının %30 – 50’sinde herhangi bir genetik mutasyon belirlenememiştir.^1-3

• Genetik mutasyon olmaması aHÜS tanısını ortadan kaldırmaz.¹

• Genetik analizlerin sonuçlanması genellikle haftalar – aylar sürer.⁴

• Prognoz her iki hasta grubunda da benzerdir: genetik mutasyon olan ve olmayan hastalar

Tanı İçin Genetik Bir Mutasyon Saptanmasına Gerek Yoktur

1. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59;

2. Loirat C et al. Pediatr Nephrol 2008;23:1957-72;

3. Noris M et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:622-33;

4. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2011;7:23-35

aHÜS hastalarında tedavi başlanması için genetik

mutasyonların belirlenmesine/beklenmesine ihtiyaç yoktur.

(40)

Özetlersek

Genetik ve antikor tarama Kompleman Düzeyi Testi

ADAMTS13 testi

Shiga toksin testi

Rutinde genetik tarama ya da tedavi öncesinde bakılması zorunlu değildir.

aHÜS hastalarının pek çoğunda kompleman düzeyleri

normal sınırlarda seyrettiğinden kompleman proteinleri ya da protein düzeyi bakılmasına gerek yoktur.

TMA belirti ve semptomları olan hastalarda aHÜS’ü TTP’den ayırmak için ADAMTS13 aktivitesi testi önerilir.²

Gastrointestinal öyküsü/semptomları ve TMA belirti ve

semptomları olan hastalarda aHÜS’ü STEC-HÜS’ten ayırmak için; Shiga toksin testi yapılması önerilir.¹

1. Ariceta G et al. Pediatr Nephrol 2009;24:687-96;

2. Taylor CM et al. Br J Haematol 2009;148:37-47

(41)

TMA’ların Ayırıcı Tanısı: aHÜS, TTP & STEC-HÜS

1. Data on file. Alexion Pharmaceuticals Inc.; 2. Caprioli J et al. Blood 2006;108:1267-7; 3. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009;361:1676-87; 4. Neuhaus TJ et al. Arch Dis Child 1997;76:518-21; 5. Noris M et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:1177-83; 6. Dragon-Durey M-A et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:2180-7; 7. Davin JC et al. Am J Kidney Dis 2010;55:708-11;

8. Bianchi V et al. Blood 2002;100:710-3; 9. Al-Akash SI et al. Pediatr Nephrol 2011;26:613-9; 10. Sellier-Leclerc A-L et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:2392-400; 11. Benz K, Amann K. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19:242-7; 12. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59; 13. Tsai H-M. Int J Hematol 2010;91:1-19;

14. Barbot J et al. Brit J Haematol 2001;113:649-51; 15. Bitzan M et al. Semin Thromb Hemost 2010;36:594-610; 16. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57

*Shiga toksin / EHEC testi, gastrointestinal semptom öyküsü / varlığı olan hastalarda yapılmalıdır.

*ADAMTS13 testi mümkün değilse, TTP’nin trombositopeni ya da (yüksek) normal kreatinine bağlı olduğu düşünülmelidir.

STEC-HÜS

TTP aHÜS

ADAMTS13 aktivitesi ADAMTS13 aktivitesi >>%10%10¹²¹² ADAMTS13 a

ADAMTS13 aktivitesi ktivitesi ≤≤

%10%10^8,13,14^8,13,14 Shiga Toksin / EHEC poShiga Toksin / EHEC pozitifzitif¹⁴¹⁴

Değerlendirmede kullanılması gerekenler:

ADAMTS13 aktivitesi* ve Shiga toksin / EHEC** testi^8,13-16

Trombo

Trombositopenisitopeni^1,2^1,2

Trombosit sayısı

Trombosit sayısı <150,000 <150,000 ya da başlangıca ya da başlangıca oranla %

oranla %2525’in üzerinde azalma’in üzerinde azalma¹¹

Renal

Renal yetmezlikyetmezlik^2,9,10^2,9,10 Artmış kreatinin

Artmış kreatinin¹⁰¹⁰ veve / / veyaveya azalmış

azalmış eGFR eGFR^2,10^2,10 veve / / veyaveya artmış kan basıncı

artmış kan basıncı¹¹¹¹ veve / / veyaveya anormal i

anormal idrar bulgularıdrar bulguları⁵⁵ NNörolojikörolojik semptomlarsemptomlar^4-7^4-7

Konfüzyo

Konfüzyonn^4,5^4,5 veve / / veyaveya nöbetler

nöbetler^6,8^6,8 veve / / veyaveya diğer serebral

diğer serebral anormalanormalliklerlikler⁵⁵

Ek olarak aşağıdakilerden

Ek olarak aşağıdakilerden en az birien az biri

Gastrointestinal s

Gastrointestinal semptomlaremptomlar^2,6,12^2,6,12 DiDiyyararee ((+/- +/- kan)kan)¹²¹² veve / / veyaveya

bulantı

bulantı / / kusmakusma⁶⁶ veve / / veyaveya kakarın ağrısırın ağrısı⁶⁶ veve / / veyaveya

gastroenterit gastroenterit^2,12^2,12 Mikroanjiyopatik Hemoliz

Mikroanjiyopatik Hemoliz^2,3^2,3

Şistositler^2,3 ve /veya artmış LDH² ve / veya azalmış haptoglobin²ve / veya

azalmış hemoglobin⁷

ve

ADAMTS13 aktivite sonuçları beklenirken saptanan, PLT >30,000 mm³ veya sCr >150–200 µmol/L (>1.7–2.3 mg/dL) değerleri TTP nin dışlanması için güçlü kanıtlardır¹⁶

(42)

Plazma Temelli Tedaviler / Yanıt

• Plazma temelli tedaviler (terapötik plazma değişimi ya da infüzyonu) prospektif klinik çalışma sonuçlarına değil uzman görüşlerine dayanılarak ilk sıra tedavi olarak

kullanılagelmiştir.

• Plazma temelli tedaviler teorik olarak; CFH’a karşı ab’ı, mutasyone kompleman proteinlerini temizleyip ayrıca CFH, CFI, CFB ve C3’ün

düzeylerini da yerine koyabileceği için etkili olması beklenen tedavi yöntemleridir.

(43)

Plazma Temelli Tedaviler / Yanıt

• 273 olguluk bir aHUS serisinde (restospektif) CFH, C3, THBD mutasyonu ve antiCFH ab

varlığında plazmaferez ile iyi yanıtlar elde edilirken, sadece CFI mutasyonu varlığında akıbetin kötü olduğu saptanmıştır.

• Çeşitli retrospektif analizlerde MCP

mutasyonu varlığında plazmaferezden görece iyi yanıtlar sağlanırken diğer faktör

mutasyonu/ab varlığında %5-43 arasında değişen oranlarda yanıt elde edilmiştir.

Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Oct;5(10):1844-59.

(44)

Plazma Temelli Tedaviler / Yanıt

• Oldukça önemli bir husus: MCP mutasyonu

dışlandıktan sonra diğer durumlarda akut TMA atağının son dönem böbrek yetmezliği/exitus ile sonuçlanması oranının %13-75 arasında olduğu belirtilmektedir. Aynı analizde 3 yıllık takip sonrası plazma temelli tedavi

alsın/almasın bu oran %50-77 olmaktadır.

(45)

Plazma Temelli Tedaviler / Yanıt

• MCP mutasyonu varlığında uzun dönem

plazmaferez gereksinmesi daha az olurken, özellikle CFH mutasyon durumunda

hastaların çok daha uzun dönem plazmaferez gereksinmeleri olduğu belirtilmektedir.

Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2011:6:60.

(46)

Plazma Temelli Tedaviler / Yanıt

• Uzun dönem plazmaferez tedavisinin ortaya çıkaracağı pek çok sorun bulunmaktadır:

Damar yolu sorunları, tromboz riski, enfeksiyon, allerji/anaflaktoid rxn, hipotansiyon..

Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2011:6:60.

(47)

Plazma Temelli Tedaviler aHÜS Hastalarını Tam Anlamıyla Güvenli ve Etkin Tedavi Etmemektedir

• PE / PI aHÜS’ün kaynağını hedef almamaktadır¹

– Kontrolsüz kompleman aktivasyonu ve buna bağlı ortaya çıkan trombosit aktivasyonu PE / PI sırasında devam eder^2,3

– Başlangıçta PE / PI ile iyileşme görülen hastalarda yine de TMA kliniği/laboratuvarı (anemi, hipertansiyon, böbrek hasarı, nörolojik tutulum veya parmaklarda iskemi ) görülebilir ⁴

• PE / PI’ya karşın:

– Hastaların %33-40’ı ilk klinik belirti ortaya çıkışında kaybedilir ya da SDBY’ne ilerler

1,5

– Tanıdan 1 yıl sonra hastaların %65’i kaybedilir, diyalize ihtiyaç duyar ya da kalıcı böbrek hasarı yaşar ⁵

• PE/PI’nin, aHÜS için güvenli veya etkin bir tedavi olduğunu gösteren hiçbir kontrollü klinik çalışma yoktur ⁶

• PE / PI hem erişkinlerde hem de çocuklarda sık ve ağır komplikasyonlara neden olur ^6-8

2. Ståhl AL et al. Blood 2008;111:5307-15;

3. Licht C et al. Blood 2009;114:4538-45;

4. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012; Oct 2 (epub ahead of print);

5. Caprioli J et al. Blood 2006;108:1267-72;

6. Loirat C et al. Semin Thromb Hemost 2010;36:673-81;

7. Michon B et al. Transfusion 2007;47:1837-42;

8. George JN. Blood 2010;116:4060-9

(48)

İmmünsüpressif Tedavi

• Bazı analizler CFH mutasyonu varlığında plazmaferez ile

immünsüpressif tedavi

kombinasyonlarının uygulanabilirliğini desteklemektedirler.

• Steroid, azathioprine, MMF, siklofosfamid, rituximab

Sinha A, Gulati A, Saini S, et al. Prompt plasma exchanges and immunosupressive treatment improves the outcomes of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome in children. Kidney Int.

2014;85(5):1151-60.

(49)

TTP-aHUS’den kuşkulanılan TMA

durumunda başlangıç tedavi ilkeleri ne olmalıdır?

• aHUS tanısının net olarak bilindiği durumlar hariç aHUS ya da TTP’den kuşkulanılan bir TMA durumunda ilk planda derhal plazma temelli tedaviler başlatılmalıdır: Plazmaferez

• Bununla birlikte mutlaka plazmaferez öncesi ADAMTS13 aktivitesi için (ek olarak CFH ab bakılsın diyenler de var) örnek alınması

önerilir.

• Mutasyon testi? Sonucunun çıkması aylar alır

(50)

TTP-aHUS’den kuşkulanılan TMA

durumunda başlangıç tedavi ilkeleri ne olmalıdır?

• Günlük plazmaferez ile yanıt varsa devam edilmeli: PLT ve LDH düzeyleri normale gelene kadar

• Aynı zamanda böbrek fonksiyonlarının düzelmesi de takip edilmeli.

• YANIT ölçütleri: PLT sayısı normal / LDH düzeyi normal / stabil ya da düzelmiş böbrek fonksiyonları

• ADAMTS 13 aktivitesi %10 üzerinde gelen hastalarda TTP tanısı büyük oranda ekarte edileceğinden plazmafereze yanıt veren aHUS olgularında tanının doğrulanması için mutasyon testlerini yaptır diyenler de var.

(51)

(52)

Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17;123(16):2478-84. doi: 10.1182/blood-2013-11- 516237. Epub 2014 Mar 5.

(53)

(54)

(55)

Eculizumab Terminal Kompleman Kompleksi Oluşumunu Bloke Eder ¹

• Eculizumab C5’e yüksek affinite ile bağlanır ^1,2

• Terminal kompleman aktivitesi bloke edilir ¹

• Komplemanın proksimal işlevleri sağlam kalır ¹

– Güçsüz anafilatoksin – İmmün kompleks klirensi – Mikrobiyal opsonizasyon

C3 C3 C3a C3a C3b C3b

C5 C5

P ro ks im al T er m in a l

1. Rother RP et al. Nat Biotechnol 2007;25:1256-64;

2. Soliris^® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012

C5b-9 C5b-9 C5a C5a

C5b C5b

Eculizumab

Kompleman kaskadı ¹

(56)

Eculizumab Tüm Pediyatrik & Erişkin aHÜS Hastalarının Tedavisinde

Endikedir

¹

• aHÜS’de etki mekanizması

– aHÜS hastalarında, kontrolsüz terminal kompleman aktivasyonu ve buna bağlı komplemanın aracılık ettiği TMA, eculizumab tedavisi ile bloke edilir.

– aHÜS’da, kronik eculizumab uygulanması, komplemanın aracılık ettiği TMA’da hızlı ve kalıcı bir azalmaya neden olur.

• Tedavi monitorizasyonu

– aHÜS hastaları, TMA bulgu ve semptomları açısından izlenmelidir

– Eculizumab tedavisinin, klinik olarak bırakma endikasyonu olmadıkça, yaşam boyu devam ettirilmesi önerilmektedir.

(57)

Eculizumab Dozu

İNDÜKSİYON iDAME

Hafta 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Doz (mg) 900 900 900 900 1200 - 1200 - 1200

→

 Eculizumab önerilen doz aralıklarında veya bu zaman noktalarından önceki veya sonraki 2 gün içinde uygulanmalıdır.

 Tüm aHÜS hastalarında, terminal kompleman aktivitesinin tam inhibisyonu için ~50–100 μg/mL eculizumab serum konsantrasyonu gereklidir ¹

(58)

Enfeksiyona Karşı Önlemler

1

• Eculizumab alan hastalarda, özellikle kapsüllü

bakterilere karşı olmak üzere, enfeksiyonlara yatkınlık artabilir

• Tüm hastalar eculizumab almadan >2 hafta önce meningokoklara karşı aşılanmalıdır.

• <18 yaşındaki hastalar, Haemophilus influenzae ve

pnömokokal enfeksiyonlara karşı mutlaka aşılanmalıdır.

• Herhangi bir sistemik enfeksiyonu bulunan hastalarda eculizumab uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

(59)

Eculizumab Tedavisi İçin Seçilen Hastalara Söylenmesi Gerekenler ¹

• Tedaviden önce, hastalar eculizumab hakkında

bilgilendirilmeli, risklerini ve yararlarını tam olarak anlamalıdırlar:

– meningokokal enfeksiyon riski

– anti-meningokokal aşılanmaya gereksinim ve bu yolla korunma sağlanması

– Tedavi bırakıldıktan sonra TMA riski

• Hasta güvenlik kartı

• aHÜS kayıt sistemi

(60)

aHÜS Hastaları Eculizumab Tedavisi Sırasında Yakından

İzlenmelidir

¹

• TMA komplikasyonu lehine klinik kanıt

– Nörolojik ve / veya kardiyovasküler bulgular ve semptomlar.

• TMA laboratuar bulguları

– Trombositlerde azalma – LDH artışı

– Kreatinin artışı

aHÜS hastalarında eculizumab doz aralığının ayarlanması gerekebilir

• Bakteryel enfeksiyonlar antibiyotikler ile erken tedavi edilmelidir.

(61)

Eculizumab tedavisi ile..

• Hematolojik yanıt oldukça hızlı elde edilirken (ilk birkaç ay), başta renal fonksiyonlar olmak üzere birçok end- organ hasarının toparlanması çok

uzun süre alabilir

• Prospektif bir çalışmada 26. haftada PLT sayısı toparlarken, serum

kreatinin düzeylerinin toparlanması 64. haftayı bulmuştur.

(62)

Eculizumab tedavisi ile..

• Bir diğer analizde nörolojik

toparlanmanın (sadece 1 olgu) ancak 8. haftadan itibaren görülebildiği

bildirilmiştir.

(63)

Eculizumab tedavisi ile..

• Ne kadar zaman kullanılmalı?

• Güncel bilgiler ışığında bu hastalık kompleman disregülasyonu yaratan genetik/kalıtsal bir bozukluktur.

• Halihazırda tedavi ile yarar sağlanmasına karşın herhangi bir tetiklenmede

(enfeksiyon, cerrahi, gebelik, vb)

kompleman aktivasyonu şiddetlenebilir.

(64)

Eculizumab tedavisi ile..

• Tedaviyi kesen, doz atlayan ya da

geciktirenlerde akut TMA ataklarının olduğunu bildiren pek çok yayın vardır.

(65)

Eculizumab Kesildikten Sonra Hastalarda Gözlenen Ağır TMA

Komplikasyonları

¹

• Eculizumab tedavisinin, kesilmesi klinik olarak endike değilse, yaşam boyu devam ettirilmesi önerilmektedir.

• Tedavi kesildikten sonra:

– aHÜS hastaları, en az 12 hafta ağır TMA komplikasyonları bulgu ve semptomları bakımından monitorize edilmelidir.

• aHÜS hastalarında eculizumab bırakıldıktan sonra ağır TMA komplikasyonları gözlenmiştir:

– Atlanan bir dozdan sonra 5/18 hastada TMA komplikasyonları gözlenmiştir.

– Eculizumab 4/5 hastada yeniden başlanmıştır.

(66)

Eculizumab tedavisi ile..

• Ya yanıt yoksa?

• Halihazırda eculizumab tedavisi öncesi irreversible böbrek hasarı oluşanlarda renal iyileşmeyi beklemek yanlış olur.

• Ayrıca, genel olarak 6-8 haftalık tedavi

sonunda hematolojik toparlanma belirtisi yoksa tanı yeniden irdelenmelidir.

(67)

Eculizumab tedavisi ile..

• Ya yanıt yoksa?

• Tanı irdelenmesi: Genetik mutasyonlar

%50-70 olguda old için tanının

kesinleştirilmesinde yararı yoktur denmektedir.

• Diacylglycerol kinase Ɛ (DGKE) mutasyonu (hücreiçi enzim, aHUS benzeri tablo, ancak

kompleman alakalı değil)

(68)

Diğer Yaklaşımlar

• Diyaliz

• Böbrek tx

• Karaciğer tx

(69)

aHÜS’de Diyaliz

• aHÜS hastalarının çoğunda böbrek yetmezliği görülür ve tanı sırasında diyaliz gerekebilir.¹

• Diyaliz, kontrolsüz kompleman aktivasyonunu baskılayamaz ya da devam eden TMA üzerinde bir etki göstermez.

• Uzun süreli diyaliz hastalarında morbidite ve mortalite yüksektir^2-

4

– Herhangi bir nedene bağlı SDBY olan hastalarda, TMA tanısından sonra 1 yıllık sağ kalım %58’dir. ⁵

– Tüm diyaliz hastaları için 5 yıllık sağ kalım yalnızca %35’dir. ⁶

• Diyalize giren SDBY hastalarında eculizumab’ın kronik uygulanması düşünülmelidir:

– Böbrek fonksiyonlarını iyileştirme potansiyeli ve

– Progresif sistemik TMA ve ekstrarenal komplikasyonlarını önlemek için.

2. Collins AJ et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4(Suppl 1):S5-11;

3. Rizzo MA et al. J Nephrol 2012;25:170-82;

4. Ritz E, Bommer J. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4(Suppl 1):S71-8;

5. Perkins RM et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21:191-6;

6. DeAngelis RA et al. Immunobiology 2012;217:1097-105

(70)

aHÜS Hastalarında Böbrek Transplantasyonu

• aHÜS gelişen hastalarda %80’e varan oranında SDBY görülür¹

• Nakil bekleyen SDBY olan aHÜS hastalarında mortalite riski yüksektir² ve aşağıdaki nedenlere bağlı olarak yaşam kalitesi düşüktür:

– Aşağıdakilerin gelişmesi de dahil plazma tedavisinin kümülatif komplikasyonları ³

• immün / anafilaktik reaksiyonlar ⁴

• Tedaviye direnç ^5-7

– Damar yolunun enfeksiyöz ve trombotik komplikasyonları ^3,4 – Uzamış böbek yetmezliğine bağlı komplikasyonlar ³

– Kronik diyaliz ile ilişkili komplikasyonlar ³

• Greft reddi riskinin yüksek olması¹ nakilden caydırıcı olabilir ²

2. aHUS Action 2012;

3. Saland JM et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:201-6;

5. Davin JC et al. Pediatr Nephrol 2009;24:1757-60;

6. Dorresteijn EM et al. Pediatr Nephrol 2012;27:1193-5;

7. Gruppo RA, Rother RP. N Engl J Med 2009;360:544-6

(71)

aHÜS Hastalarında Renal Greft Reddi Riski Yüksektir

• Böbrek transplantasyonu yapılan aHÜS hastalarında greft reddi riski yüksektir

– Nakil yapılan hastaların ~ %50’sinde TMA devam eder¹

– aHÜS ve kronik TMA olan hastalarda greft reddi oranı %80–90’dır ²

• aHÜS hastalarında birden fazla nakil gerekebilir ^3,4

1-yıllık greft sağ kalımı

Tüm hastalar ⁵ Canlı donör %93, kadavra % 87

Tüm aHÜS hastaları ⁶ Canlı donör %50, kadavra % 32

CFH mutasyonlu aHÜS hastaları ⁶ % 14

CFH mutasyonu olmayan aHÜS hastaları ⁶ % 55 izole MCP mutasyonlu aHÜS hastaları ^5,6 % 80–100

2. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Pediatr Transplant 2008;12:619-29;

3. Al-Akash SI et al. Pediatr Nephrol 2011;26:613-9;

4. Le Quintrec M et al. Am J Transplant 2009;9:1223-9;

5. Cecka JM. Clin Transpl 1999;1-21;

6. Bresin E et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:88-99 aHÜS, atipik Hemolitik Üremik Sendrom;; CFH, kompleman

faktör H; MCP, membran kofaktör protein; TMA, trombotik mikroanjiyopati

(72)

Sonuç Olarak..

• TMA -hem TTP ve hem de HUS/aHUS- oldukça

ciddi/mortalite-morbiditesi yüksek hastalıklar olmasına karşın uygun ve zamanında tanı/tedavi stratejileriyle akıbetlerinde iyileşme elde edilebilmektedir.

• Bu hastalıkların ender görülmeleri klinisyenlerin TMA klinik/laboratuvarından kuşkulanmalarının/akla

getirmelerinin önündeki en büyük engeldir.

• Günümüz tedavi koşullarında her iki tanıyı kısa zaman içerisinde ayırt etmenin sağkalım üzerine etkisi vardır.

• ADAMTS13 aktivitesini hızlıca tetkik etmek çok

önemlidir. Tetkik edilemiyor ve gecikiyorsa, PLT sayısı ve cre düzeyleri ile ADAMTS13 aktivitesi hakkında bir

öngörüde bulunulması mantıklı bir seçenek olabilir.