T.C.
ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
ÇOCUK SAĞLIĞI ve HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
NEONATOLOJİ BİLİM DALI
GESTASYONEL, TİP 1 VE 2 DİABETİK ANNE BEBEKLERİNDE VE MAKROZOMİK BEBEKLERDE
TROPONİN T VE NT PRO-BNP DÜZEYİ
Uzm. Dr. Mustafa Kurthan MERT
YANDAL UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Mehmet SATAR
ADANA-2013
TEŞEKKÜR
Neonataloji Yandal Uzmanlık ihtisasım süresince eğitimime emeği geçen, her türlü desteği esirgemeyen başta tez danışmanım Prof. Dr. Mehmet SATAR olmak üzere ÇÜTF Neonatoloji Bilim Dalında görevli öğretim üyesi hocalarıma teşekkür ederim. Bu tezin oluşmasında büyük özveri gösteren, desteklerini esirgemeyen Prof. Dr. Nazan ÖZBARLAS Hocama sonsuz teşekkürler ederim.
İhtisas eğitimim boyunca beraber çalıştığım meslektaşlarıma, hemşire ve personel arkadaşlarıma teşekkür ederim.
Özellikle her türlü zorluğu beraber göğüslediğim değerli eşim Dr. Gülen Gül MERT’e ve varlığıyla bana güç veren oğlum Kerem’e teşekkür ederim.
Uzm. Dr. Mustafa KURTHAN MERT ADANA, 2013
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR ... I İÇİNDEKİLER ... II TABLOLAR LİSTESİ ... IV ŞEKİLLER LİSTESİ ... V KISALTMALAR LİSTESİ ... VI ÖZET ve ANAHTAR KELİMELER ... VII ABSTRACT and KEY WORDS ... VIII
1. GİRİŞ ve AMAÇ ...1
2. GENEL BİLGİLER ...2
2.1. Diyabetes Mellitus ...2
2.1.1 Tanım ...2
2.1.2. Sınıflama5 ...2
2.1.2.1. Tip 1 DM...4
2.1.2.2. Tip II DM ...4
2.1.2.3. Gebelikte DM ...5
2.2. Diyabetik Anne Bebeklerinin Sorunları ...6
2.2.1. Makrozomi ...6
2.2.2. Konjenital Anomali ...7
2.2.3. Hematolojik Bulgular ...8
2.2.4. Metabolik Bozukluklar ...8
2.2.5. Respiratuar Distres ...9
2.2.6. Kardiyomyopati ... 10
2.3. Natriüretik Peptitler... 11
2.3.1. Natriüretik Peptitlerin Fizyolojik Etkileri... 11
2.3.2. BNP ve ProBNP ... 12
2.3.3. Çocuklarda ve Yenidoğanlarda BNP ve ProBNP ... 14
2.4. Kardiyak Troponinler ... 15
2.5. Kalp Fonksiyonlarının Belirlenmesi ... 17
2.5.1. Sol ve Sağ Ventrikül Fonksiyonlarının Ekokardiyografi ile Değerlendirilmesi ... 17
2.5.2. İki Boyutlu ve M-mode İnceleme ... 18
2.5.3. Doppler İnceleme ... 18
2.5.4. Sol Ventrikül Çap Ölçümleri ... 19
2.5.5. Sistolik Fonksiyonlar ... 19
2.5.6. Diyastolik Fonksiyonlar ... 20
2.5.7. Miyokard Performans İndeksi (MPI) ... 22
2.5.8. Doku Doppler Ekokardiyografi ile Ölçülen Değerler ... 23
3. MATERYAL VE METOD ... 26
3.1. Çalışma Grupları ... 26
3.2. N-Terminal ProBNP Ölçümü ... 27
3.3. Kardiyak Troponin T Ölçümü ... 27
3.4. Kan Gazı Analizi... 28
3.5. Ekokardiografik İnceleme ... 28
3.5.1. M-Mode Ekokardiyografi ile Yapılan Ölçümler ve Hesaplar ... 28
3.5.2. “Pulse” Doku Doppler Ekokardiyografi ile Yapılan Ölçümler ve
Hesaplamalar ... 29
3.6. İstatistiksel Yöntemler... 31
4. BULGULAR ... 33
5. TARTIŞMA ... 49
6. SONUÇLAR ... 57
KAYNAKLAR ... 61
ÖZGEÇMİŞ ... 68
EKLER ... 69
Ek 1: Hasta bilgilendirme ve Rıza Formu ... 69
Ek 2: T.C. Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma Etik Kurulu... 70
TABLOLAR LİSTESİ
Tablo No: Sayfa No:
Tablo 1. Diyabetik Gebelikte White Sınıflandırması ... 3
Tablo 2. Diyabetik Gebelikte NDDG Sınıflandırması ... 3
Tablo 3. Yaşa Göre Normal Kısalma Fraksiyonu (FS) Değerleri... 20
Tablo 4. Kontrol ve Çalışma Gruplarındaki Bebeklerin Genel Özellikleri... 33
Tablo 5. Kontrol ve Çalışma Gruplarındaki Annelerin Genel Özellikleri ... 34
Tablo 6. Kontrol ve Çalışma Grupları Arasında Biyokimyasal Parametrelerin Karşılaştırılması 35 Tablo 7. Doğum Şeklinin NT ProBNP ve Troponin T Düzeyi ile İlişkisinin Karşılaştırılması ... 36
Tablo 8. Kontrol ve Çalışma Grupları Arasında Ekokardiografik Bulguların Karşılaştırılması .. 37
Tablo 9. Diyabetik Anne Bebeklerinin Annelerinin Gebelikte Diyabet Kontrolüne Göre Plazma NT ProBNP ve Troponin T Düzeyleri ve Kardiyak Bulgularının Kontrol Grubuyla Karşılaştırılması ... 39
Tablo 10. Diyastolde IVS Kalınlığına Göre Parametrelerin Karşılaştırılması (Değerler Ortlama ± SD ve median olarak verilmiştir) ... 45
Tablo 11. IVSTd/SVADDK Oranına Göre Hastaların Karşılaştırılması ... 46
Tablo 12. Makrozomik Diyabetik Anne Bebekleri ve DABO Makrozomik Bebeklerin Genel Özelliklerinin Karşılaştırılması ... 47
Tablo 13. DAB ve DABO Makrozomik Bebeklerin Ekokardiografik Bulgularının Karşılaştırılması ... 48
ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil No: Sayfa No:
Şekil 1. BNP’nin moleküler yapısı ... 12
Şekil 2. Troponin molekülü ... 16
Şekil 3. Miyokard perfüzyon indeksi ölçümü ... 22
Şekil 4. M mode ekokardiyogramında belirgin asimetrik hipertrofi ... 30
Şekil 5. İki boyutlu ekokardiyogramında belirgin asimetrik hipertrofi (ao: aort, v: ventrikül) ... 30
Şekil 6. Doku Doppler Ekokardiyograminda Tei indeks hesaplanması için mitral kapak anulusunden (lateral) elde edilen kayıt ... 31
Şekil 7. İyi ve suboptimal metabolik kontrollü DAB ve kontrol grubunda NT ProBNP değerleri ... 40
Şekil 8. İyi ve suboptimal metabolik kontrollü DAB ve kontrol grubunda Troponin T değerleri ... 40
Şekil 9. İyi ve suboptimal kontrollü ve kontrol grubunda IVSTd kalınlığının değerlendirilmesi ... 41
Şekil 10. İyi ve suboptimal metabolik kontrollü DAB ve kontrol grubunda IVSTd/SVADDK oranının değerlendirilmesi ... 41
Şekil 11. İyi ve suboptimal kontrollü DAB grubundaki bebeklerde NT ProBNP ve IVSTd/SVADDK arasındaki korelasyon ... 42
Şekil 12. İyi ve suboptimal metabolik kontrollü DAB grubundaki bebeklerde NT ProBNP ve IVSTd arasındaki korelasyon... 43
Şekil 13. Suboptimal metabolik kontrollü DAB grubundaki bebeklerde NT ProBNP ve SVKİ arasındaki korelasyon (r=0.586 p<0.01) ... 44
KISALTMALAR LİSTESİ
ANP : Atriyal natriüretik peptid ASH : Asimetrik septal hipertrofi BNP : Beyin natriüretik peptid CS : Sezeryan seksiyo TnT :Troponin T
DABO : Diyabetik anne bebeği olmayan DM : Diabetes mellitus
DAB : Diyabetil anne bebeği EF : Ejeksiyon fraksiyonu EZ : Ejeksiyon zamanı EKO : Ekokardiografi GH : Gestasyon Haftası
HKM : Hipertrofik kardiyomyopati IVKZ : İzovolumetrik kasılma zamanı IVGZ : İzovolumetrik gevşeme zamanı IVS : Interventriküler septum kalınlığı
IVSTd : Diyastolde ınterventriküler septum kalınlığı IVSTs : Sistolde ınterventriküler septum kalınlığı OGTT : Oral glukoz tolerans testi
KF : Kısalma fraksiyonu LV : Sol ventrikül NVY : Normal vajinal yol
MPI : Miyokard performans indeksi
SSVAD : Sistolde sol ventrikül arka duvar kalınlığı SVADDK : Sol ventrikül arka duvar diyastol kalınlığı SVDSÇ : Sol ventrikül diyastol sonu çapı
SVSSÇ : Sol ventrikül sistol sonu çapı SVKİ : Sol ventrikül kitle indeksi WHO : Dünya sağlık teşkilatı HbA1c : Hemoglobin A1c
ÖZET
Gestasyonel, Tip 1 ve 2 Diabetik Anne Bebeklerinde ve Makrozomik Bebeklerde Troponin T ve NT ProBNP Düzeyi
Amaç: Çalışmamızda, pregestasyonel ve gestasyonel diyabetik anne bebekleri ve makrozomik bebeklerde doğum sırasında alınan umblikal arter N Terminal-Pro Beyin Natriüretik Peptid (NT ProBNP), Troponin T düzeyleri ve postnatal 24. saatten sonra ekokardiografik bulguların karşılaştırılması amaçlanmıştır.
Gereç-Yöntem: Çalışmaya prospektif olarak Eylül 2011- Eylül 2012 tarihleri arasında hastanemizde doğan, gebelik haftası > 34 hafta olan 27 pregestasyonel diyabetik anne bebeği, 61 gestasyonel diyabetik anne bebeği, diyabetik anne bebeği olmayan makrozomik 37 bebek ve kontrol grubu olarak annede kronik veya gebelik ilişkili problemi olmayan 58 sağlıklı yenidoğan alındı. Çalışmaya alınan bebeklerde NT ProBNP ve troponin T değerleri doğum sırasında umblikal kord arteryel kandan alınan örneklerde çalışıldı. Bebeklere 24-72. saatlerinde ekokardiografi yapıldı.
Ekokardiyografik çalışma sırasında M-Mode, iki boyutlu ekokardiyografi, Doppler ekokardiyografi ve ayrıca “pulse” doku Doppler ekokardiyografi teknikleri kullanıldı.
Bulgular: Umblikal arter NT ProBNP ve troponin T düzeyleri, diyabetik ve makrozomik grupta kontrol grubuna göre yüksek bulundu (hepsi için p<0.001). Üçüncü trimesterde anne HbA1c düzeyine göre diyabetik anne bebekleri iyi (HbA1c<% 6.1) ve suboptimal (HbA1c>% 6.1) metabolik kontrollü olarak ikiye ayrıldı. NT ProBNP düzeyi, iyi ve suboptimal metabolik kontrollü diyabetik anne bebeklerinin interventriküler septum kalınlığı (IVS) arasında pozitif korelasyon saptandı (sırasıyla r=0.536, p<0.01 ve r=0.576, p<0.01). Benzer şekilde NT ProBNP düzeyleri, iyi ve suboptimal metabolik kontrollü diyabetik anne bebekleriyle IVS/Sol ventrikül serbest duvarı oranı arasında pozitif korelasyon bulundu (sırasıyla r=0.545, p<0.01 ve r=0.563, p<0.01). Suboptimal metabolik kontrollü grupta NT ProBNP ile sol ventrikül kitle indeksi arasında pozitif korelasyon saptandı (r=0.586 p<0.01). Benzer korelasyon troponin T ile gruplar arasında gösterilemedi. Miyokard performans indeksi açısından diyabetik anne bebekleri ile kontrol grubu arasında fark yokken makrozomik grupta miyokardiyal performans indeksi kontrol grubuna göre daha düşük bulundu (p=0.017).
Sonuç: Bu sonuçlar suboptimal metabolik kontrollü diyabetik anne bebeklerinde NT ProBNP düzeyi ile korele olan septal hipertrofiyi göstermesi açısından gebelikte diyabet kontrolünün önemini vurgulamaktadır.
Anahtar Sözcükler: Diyabetik anne bebeği, NT ProBNP, troponin T
ABSTRACT
Troponin T and NT ProBNP levels in infants of gestational, type1 and type2 diabetic mothers and macrosomic infants
Aim: This study compares NT proBNP and troponin T levels in umblical cord arterial blood drawn during the delivery and postnatal echocardiographic findings between infants of gestational and pregestational diabetic mothers and macrosomic infants.
Material and Method: Twentyseven infants of pregestational diabetic mother, 61 infants of gestational diabetic mother, 37 macrosomic infants of nondiabetic mother and 58 healthy infants of mothers without any pregestational or gestational disorders as the control group who was born between September 2011 and September 2012 after 34 weeks of gestational age were prospectively enrolled.To the study umblical cord blood was drawn during delivery to perform NT ProBNP ve Troponin T tests.
Echocardiography was performed 24- 72 hours after the delivery. M mode, two dimensional, Doppler and pulse tissue Doppler echocardiography technics were used.
Results: Umblical cord troponin T and NT proBNP levels were found to be higher in diabetic and macrosomic groups than the control group (all of them p< 0.001).
Both pregestational and gestational diabetic mothers were divided into two group according to HbA1c level in third trimester as good (< 6.1%) and suboptimal (> 6.1%) metabolic controlled. In good and suboptimal metabolic controlled diabetic group, NT ProBNP levels were positively correlated with interventricular septum thickness (r=0.536 and r=0.576 respectively, p<0.01). Also NT ProBNP levels were positively correlated with interventricular septum/ left ventricular free wall ratio in good and suboptimal metabolic controlled diabetic groups (r=0.545 and r=0.563 respectively, p<0.01). In suboptimal metabolic controlled diabetic group, NT ProBNP was found to be positively correlated with left ventricular mass index (r=0.586 p<0.01). There was not any correlation between troponin T levels and echocardiographic findings in all the groups (p>0.05). While there was not any correlation related to myocardial performance index between infants of diabetic mothers and control group, myocardial performance index of macrosomic infants was lower than the control group (p=0,017).
Conclusion: NT proBNP levels correlation with septal hypertrophy in suboptimal metabolic controlled infants of diabetic mothers shown in this study make an emphasize the importance of the control of diabetes mellitus during pregnancy.
Key Words: Infant of diabetic mother, NT ProBNP, troponin T
1. GİRİŞ ve AMAÇ
Diabetes Mellitus (DM) gebelik süresince fetal gelişimi olumsuz etkileyen ve yenidoğanda önemli metabolik bozukluklara yol açan bir hastalıktır. Birçok çalışmada konsepsiyon döneminde ve gebeliğin erken dönemindeki maternal hipergliseminin embiryopatiyle dolayısıyla konjenital anomaliler ve spontan abortuslarla ilişkili olduğu gösterilmiştir 1,2. Gebeliğin ikinci yarısında hiperglisemiye sekonder olarak hipertrofik islet hücrelerde cevap olarak insülin salınımı artar. Hiperinsülinemi (majör anabolik hormon) ve hipergliseminin ( majör anabolik yakıt) kuvvetli kombinasyonu 3.
trimesterde yağ depoları ve protein depolarında %12’lik artış meydana getirir 3. Özellikle insülin duyarlı dokularda (karaciğer, kas, kardiak kas ve subkutanöz yağ dokusu gibi) meydana gelen fetal büyüme makrozomi ile sonuçlanır. Diyabetik anne bebeklerinin %30’unda interventriküler hipertrofi ve kardiomiyopatinin neden olduğu kardiyak fonksiyonel anormallikler görülür. Yenidoğan döneminde DAB’lerindeki intraventriküler septal hipertrofi, sol ventrikül çıkım yolu darlığına ait semptomlarla bulgu verebilir. Bunların %5-10’unda kalp yetmezliği kliniği meydana gelir 1,4.
Çalışmamızın amacı pregestasyonel, gestasyonel diyabetik anne bebeği ve diyabetik anne bebeği olmayan makrozomik bebeklerde umblikal arter NT ProBNP ve troponin T düzeylerinin postnatal 24. saatten sonra yapılan ekokardiografi ile kardiyak yapı ve fonksiyonları arasındaki ilişkisini değerlendirmektir.
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Diyabetes Mellitus 2.1.1 Tanım
Diyabetes mellitus (DM); pankreasın insülin hormon sekresyonunun ve/veya insülinin etkisinin mutlak ya da göreceli azlığı sonucu karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasında bozukluklara yol açan, kronik hiperglisemi ile karakterize bir endokrin ve metabolizma hastalığıdır. Anormal yükselmiş kan glukoz seviyesinin yol açtığı metabolik bozukluklar nedeniyle oluşan bir klinik tablo söz konusudur 5.
2.1.2. Sınıflama5 I. Tip l DM II. Tip 2 DM
III. Diğer spesifik tipler
a. pankreas P hücre fonksiyonunda genetik bozukluklar b. insülinin etkisinde genetik bozukluklar
c. pankreasın ekzokrin hastalıkları d. endokrinopatiler
e. ilaç kullanımına bağlı f. enfeksiyonlar
g. immun diyabetin bilinmeyen formları
h. diyabetin eşlik ettiği diğer genetik sendromlar IV. Gestasyonel DM
DM tanısı sıklıkla, anamnezde polifaji, polidipsi, poliüri, açıklanamayan kilo kaybı öyküsü ve kan glukoz düzeylerinin yüksek bulunmasıyla konulmaktadır. Klasik semptomların varlığında, tesadüfî ölçülen kan glukoz seviyesinin (venöz plazmada) 200 mg/dL'nin üzerinde saptanması veya açlık kan glukozunun 126 mg/dL'nin üzerinde olması, DM tanısı koydurur. Klinik ve laboratuvar bulgularla tanı konulamadığı hallerde, metabolik bozukluk, glukoz yükleme testleriyle saptanır. Bu amaçla 75 gr glukoz ile yapılan Oral Glukoz Tolerans Testi (OGTT)'inde 2. saatteki ölçüm değerinin 200 mg/dL'nin üstünde olmasıyla DM tanısı koyulur5.
Gebelikte DM'un sınıflandırılması, 1949 yılında White tarafından yapılmıştır.
Bu sınıflandırma sisteminde temel olarak metabolik, obstetrik ve diğer risk faktörlerinin prognozla ilişkisi ortaya konulmuştur. Buna göre hastalar en iyi prognozdan (A), en kötü prognoza (F) doğru sınıflandırılmaktadır İlerleyen yıllarda bu sınıflandırmaya renal transplantasyon ve iskemik kalp hastalığı da katılmıştır (Tablo I) 5,6.
Class A diyabetikler, sadece kimyasal diyabeti olan yani, OGTT'si bozuk ama açlık ve postprandial plazma glukoz değerleri normal/normale yakın olan hastalardır.
Bu hastalarda hiperglisemi, esas olarak diyet ile regüle edilir fakat insülin ile tedavi edilen Class A diyabetiklerin sayısı arttıkça, bazı araştırmacılar bu sınıflandırmanın da bir alt sınıflandırma- sını yapmışlardır (Tablo 1)6.
Tablo 1. Diyabetik Gebelikte White Sınıflandırması6 Sınıf Tanım
A Anormal glukoz tolerans testi. Asemptomatiktir, yalnız diyet normoglisemiyi sağlayabilir.
B Erişkinlikte başlayan (>20 yaş) ve kısa süreli (10 yıldan kısa) hastalık C Erken başlayan (10-19 yaş) ve uzun süreli (10- 19 yıl) hastalık
D 10 yaş altında başlayan ve çok uzun süreli (20 yıl) veya minimal vasküler hastalık belirtisi (retinopati)
F Renal hastalık R Proliferatif retinopati RF Renal hastalık ve retinopati
H Atherosklerotik kalp hastalığı
T Renal transplantasyondan sonraki gebelik
Gestasyonel DM
Açlık plazma glukozu Postprandial plazma glukozu
A1 <105mg/dL ve <120mg/dL A2 >105mg/dL ve/veya >120mg/dL
WHO ve NDDG (National Diabetes Data Group) tarafından yapılan sınıflama ise daha çok etyolojiye dayalıdır (Tablo 2)7.
Tablo 2. Diyabetik Gebelikte NDDG Sınıflandırması Pregestasyonel DM Tip I DM
TipII DM Sekonder DM
Gestasyonel DM Gebelikte bozulmuş glukoz toleransı
Önceden tanı almamış, gebelik öncesi var olan diyabet
Önceden tanı almamış, gebelik öncesinde var olan bozulmuş glukoz tolerans
2.1.2.1. Tip 1 DM
Pankreas beta hücresinin selektif ve ilerleyici harabiyeti, insülinin ciddi ve mutlak kaybına neden olmaktadır. Tip l DM'nin etiyolojisinden genetik eğilim, otoimmünite ve çevresel faktörler sorumlu tutulmaktadır. Kalıtımsal geçişin %40–45 arasında olduğu saptanmıştır. Hastalığı hazırlayan diğer faktörler arasında HLA (human leucocyte antigenes) antijenleri önemli yer tutar. Özellikle 6. kromozomun kısa kolunda B ve D fokusunda gelişen genlerin kodlandığı B8–15 ve DR3-DR4 antijenlerinin varlığı, Tip 1 DM oluşumu hazırlayan en önemli kalıtımsal nedendir. Ayrıca bu tip diyabette oto-immunite ve buna bağlı antikorların varlığı da diyabetin ortaya çıkmasında etken faktörlerdir. Otoimmün tipte (tip l A) pankreas P hücresinin adacık hücresi antikorları (ICA), glutamik asit dekarboksilaz (GAD) antikorları, insülin antikorları, tirozinfosfataz, karboksipeptidaz H (K-CPH) antikorları gibi çeşitli komponentlerine karşı otoantikorlar bulunmaktadır. Yeni tanı konmuş tip l diyabetli hastalarda % 85 vakada kanda adacık hücre antijen ve antikorlarının dolaştığı tespit edilmiştir. Klinik semptomlar, sağlam P hücre oranı % 20 civarına indikten sonra başlamaktadır 2. Virütik enfeksiyonlar pankreas Langerhans adacıklarında "insülitis"
oluşturan ve organizmada immun reaksiyonun oluşturacak tetiğin çekilmesine neden olan faktörler içinde en önemli yeri tutar. Tip I DM her yaşta ortaya çıkabilir, ancak genellikle 30 yaşın altında başlamaktadır. Ketozis, bu tip hastalarda sık görülmektedir.
Hastaların %15'inde familyal adacık hücresi antikorları saptanmaktadır8.
2.1.2.2. Tip II DM
Tip 2 DM, bozuk insülin salınımı ve end organ duyarsızlığı ile karakterize multifaktöryel bir hastalıktır. Tip 2 DM’de hiperglisemi en önemli özellik olup, bunun yanında insülin direnci, glukoz tolerans bozukluğu, pankreas P hücre disfonksiyonu da görülmektedir. Tüm yaşlarda görülebilmekle birlikte genellikle 30 yaşından sonra ortaya çıkar ve olguların %80’i obezdir. Bunlardan kalıtımsal geçiş %80–90 oranındadır. Aile öyküsü dikkat çekicidir. Etyolojisinde, kalıtımsal faktörler ve çevre faktörleri – obezite, gebelik ile gelişen hiperinsülinizm ve bunun sonucu ortaya çıkan insülin direncinin olayı başlattığı ve kısır döngü ile bu olayın beta hücresi yetersizliğine gittiği kabul edilmektedir. İnsulin direnci oluşmasında dokularda, bilhassa adale
dokusunda insülin reseptör ve postreseptör bozukluğun mevcudutiyeti ile glukoz taşıyıcılarının bozukluğunun da söz konusu olduğu ortaya konmuştur2. Oral antidiyabetiklerin teratojenik etkilerinin olmasının yanı sıra fetal hiperinsülinemi ve neonatal hipoglisemiye yol açtıkları için gebelikte kullanımları sakıncalıdır. Bu hastalar ketozise dirençlidir ve metabolik komplikasyon olarak non-ketotik hiperosmolar koma görülebilmektedir2.
2.1.2.3. Gebelikte DM
Gestasyonel DM ilk kez gebelikte saptanan, çeşitli şiddet derecelerindeki karbonhidrat intolaransı olarak tanımlanır. Gestasyonel DM, Tip I ve Tip II DM’ye göre daha hafif seyreden bir glukoz intoleransıdır. Bununla birlikte hipergliseminin derecesine bağlı olarak makrozomi, travmatik doğum, hipoglisemi, polisitemi, hipokalsemi, hiperbilirubinemi gibi neonatal metabolik sorunlar ve komplikasyonlarda artış olması, kliniğin önemini ortaya koymuştur6.
Gestasyonel diyabet prevalansı değişik ülke ve etnik gruplar için farklılık gösterir. Zenci, İspanyol, yerli Amerikan, Asya toplumlarında prevalans, beyaz kadınlara oranla daha yüksektir. Ayrıca prevalans, test metodu ve diagnostik kriterlere göre de farklılık gösterir. Gebe kalma yaşının 25’den büyük olması, gebelik öncesi kilo fazlalığı olması, diyabet riski yüksek etnik gruptan olmak, ailede diyabetli öyküsü olması, önceki gebeliklerinde gestasyonel DM veya glukoz toleransı bozukluğu tanısı almış olması, iri bebek doğurma veya spontan abortus hikayesi olması ve gebelik sırasında açlık yada tesadüfen alınan kan şekeri değerinin yüksek tespit edilmesi durumu gestasyonel DM tanısı koyma sıklığını arttırmaktadır 6,9.
Yüksek risk grubu olan gebelerde 24-28. haftalarda50 gram glukozu oral verdikten 1 saat sonra venöz kanda glukoz değeri140 mg/dL’nin üzerinde olanlara 100 gram oral glukoz tolerans testi yapılarak kesin tanıya gidilir. 100 gr OGTT’de 8-14 saatlik açlık sonrasında 0, 1, 2 ve 3. saatlerinde sırasıyla 95, 180, 155 ve 140 mg/dl üzerinde iki veya daha yüksek venöz plazma glukoz değeri tanı koydurur (10). Son zamanlarda 75 gr OGTT ile hem tarama hem de tanısal amaçlı kullanılmaktadır. Yine 8- 14 saatlik açlık sonrasında 0, 1 ve 2. Saatlerde sırasıyla 95, 180 ve 155 mg/dl üzerinde iki veya daha yüksek venöz plazma glukoz değeri tanı koydurur 11.
2.2. Diyabetik Anne Bebeklerinin Sorunları
Gebelik süresince diyabet fetal, neonatal ve uzun dönemli gelişimi etkileyen ve yenidoğanda önemli metabolik bozukluklara yol açan bir hastalıktır. Maternal diyabet pregestasyonel (tip 1 ve 2 DM gibi) veya gestasyonel olabilir. Maternal diyabete bağlı komplikasyonlar glukoz intoleransının başlama zamanı, süresi ve diyabetin şiddetiyle ilişkilidir 1.
Maternal hipo-hiperglisemi, ketoasidoz, preeklampsi, üriner sistem enfeksiyonu, hipertansiyon ve hidroamnios diyabetik gebelerde sık görülmekte ve fetusu olumsuz etkilemektedir. Erken devrede görülen maternal hipoglisemi fetusu etkilemez.
Hiperglisemi ise 24-28. gebelik haftasından başlayarak belirginleşir, fetal kayıplar bu devreden sonra artar. Ölüm nedeni açık değildir. Diyabetik gebelerde yükselen HbAıc’nin oksijen taşıma kapasitesinin az oluşuna bağlı olarak gelişen doku hipoksisi, maternal metabolik asidoz ve hiperglisemiden sorumlu tutulmaktadır12.
Gebeliklerin ortalama %0.2-0.5’i daha önceden tip 1 ve tip 2 diyabet olduğu bilinen kadınlarda gerçekleşmektedir 13. Getasyonel diyabet ise % 4-7 sıklıkta görülmektedir 14,15. Diyabetin fetus üzerindeki en önemli etkisi “makrozomi” (irilik)’tir.
Vasküler komplikasyonlu diyabetli gebelerde plasental yetersizliğe bağlı olarak intrauterin gelişme geriliği (small for gestational age=SGA) görülürken, bunun dışındaki diyabetik gebelerde % 20-40 oranında fetus gelişimi gebelik yaşına göre fazladır. Fetal makrozomi “Pedersen hipotezi” ile açıklanmak istenmektedir. Annede insülin yetersizliğine veya etkisizliğine bağlı olarak gelişen hiperglisemi, plasentadan kolaylaştırılmış diffüzyon yoluyla fetusta hiperglisemiye neden olmakta, bu da fetal pankreasta “beta hücresi” hipertrofi ve hiperplazisine yol açarak hiperinsulinemiye neden olmaktadır 16. İnsülin fetusta “growth promoting factor” olarak etki yaparak, özellikle üçüncü trimesterde glikojen depolanmasını, yağ ve protein sentezini arttırarak anabolizan rol oynamakta ve böylece hücre gelişimini sağlamaktadır. Plesantal ağırlık da artmıştır. Amnion sıvısı ve kordon kanında yükselen C- peptid düzeyi ile makrozomi arasında pozitif ilişkinin olması bu görüşü destekler niteliktedir 17.
2.2.1. Makrozomi
Makrozomi, gestasyon yaşına göre doğum ağırlığının 90 persentilin üzerinde olması veya doğum ağırlığının 4000 gr’ın üzerinde olması olarak tariflenir ve diyabetik
anne bebeklerinin %15-45’inde görülür17. Özellikle gestasyonel ve White sınıflamasına göre erken evre diabetik annelerde maternal kötü glisemik kontrol neonatal makrozominin belirtecidir. Makrozomik DAB’lerinde artmış yağ kütlesine bağlı olarak doğum ağırlığı baş çevresi ve boya göre orantısız olarak daha fazladır. Makrozomi, maternal diyabetle ilişkili olarak ortaya çıkabilecek neonatal morbiditeler ( örneğin hipoglisemi, hipokalsemi, kardiyak septal hipertrofi, polisitemi gibi) için önemli bir göstergedir 18. Makrozomik fetüsün aynı zamanda intrapartum yaralanma (omuz distososi, brakiyal pleksus felci ve asfiksigibi) riski de yüksektir.
2.2.2. Konjenital Anomali
Perinatal mortalitenin en önemli nedenini oluşturur. Normoglisemik gebede majör doğumsal defekt riski %1-2’dir. Pregestasyonel diyabetli gebelerde fetal yapısal anomali riski 4-8 kat fazladır18.
Başlıca anomaliler şunlardır 18
a) Kardiyak anomaliler; ventriküler septal defekt, atrial septal defekt, büyük damarların transpozisyonu, aort koarktasyonu.
b) Gastrointestinal anomaliler; anorektal atrezi, küçük sol kolon, trakeoözofajiyal fıstül, situs inversus.
c) Santral sinir sistemi anomalileri; anensefali, holoprosensefali, meningomyelosel.
d) Genitoüriner sistem anomalileri; renal agenezi, kistik böbrek, ureteral duplikasyon, genital agenezi.
e) İskelet sistemi anomalileri; kaudal regresyon, femoral hipoplazi, vertebral füzyon, hemivertebra.
Diyabetik embriyopatinin nedeni; kesin olarak bilinmemekle birlikte genetik faktörler, maternal vasküler bozukluklar, maternal diyabetin metabolik etkileri sorumlu tutulmaktadır. Genetik faktörlerin önemli rolü bulunmamaktadır. Zira diyabetli babaların bebeklerinde anomali sıklığı artmamıştır. Konjenital anomalilerin organogenesis esnasında diyabetteki intrauterin çevreye bağlı olarak geliştiği ve ilk yedi haftalık embriyonal dönemin bu açıdan önemli olduğu düşünülmektedir 19.
Bazılarına göre, maternal hiperglisemi intrasellüler askorbit asit düzeyini azaltırken, ekstrasellüler dehidroksiaskorbat düzeyini arttırmaktadır. Azalan hücre içi
askorbat hekzosmonofosfat, şant aktivitesini azaltmakta ve böylece DNA sentezi bozulmaktadır. Bu da mitozun durmasına neden olmakta ve hücre bölünmesi engellenmektedir20. Son zamanlarda metaanalizlerde prekonsepsiyonel iyi glisemik kontrolün fetal malformasyon riskini azalttığı görülmüştür19.
2.2.3. Hematolojik Bulgular
Serumda glikolize hemoglobinler (HbAıc ve HbFl) artmıştır. İnsülinin gen ekspresyonunu etkilemesine bağlı olarak gamma globulinden beta globuline geçiş gecikmiştir. HbAıc’nin oksijen taşıma kapasitesinin düşüklüğü ve diyabette vasküler komplikasyonlara bağlı olarak gelişen plasental yetersizliğin oluşturduğu hipoksi nedeniyle fetal eritropoetin artmıştır. Artan eritropoetin % 20-40 olguda polistemi ve hipervizkoziteye neden olmaktadır. Ekstrameduller hematopoezis gözlenebilir.
Trombositlerde proagregatör endoperoksitler artarken PGİ2 azalmakta, trombosit agregasyonu kolaylaşmaktadır. Hipervizkozitenin etkisiyle damarlarda mikrotrombüs olmakta ve renal ven trombozu gibi hastalıklar normal yenidoğandan daha sık görülmektedir 1,21.
DAB’nde indirekt hiperbilirubinemi oldukça sık saptanmaktadır (% 15-25).
Hemoliz, artmış eritropoezis, artmış nonhemoglobin katabolizmasının yanı sıra bu bebeklerde sürrenallerden salınan glukokortikoidlerin glukuronil transferaz enzimini inhibe etmeleri, preterm ve solunum güçlüğü olan bebeklerde duktus venozusun açık kalarak bilirubin klirensinin azalmasına yol açması, anneden geçen nonesterifiye yağ asitlerinin karaciğerde Y ve Z proteinlerinin bilirubine bağlanmalarını engellemesi ve doğum travmasına bağlı sefal hematom indirekt hiperbilirubinemiye neden olmaktadır
21.
2.2.4. Metabolik Bozukluklar
Hipokalsemi ve hipomagnezemi DAB’lerinin % 50’sinde ilk 72 saatte görülür.
Özellikle repiratuar distress veya asfiksi gibi hastalıkların eşlik ettiği durumlarda risk artar. Hipokalsemi total serum kalsiyum düzeyinin 7 mg/dl (1.8 mmol/l) veya iyonize kalsiyum düzeyinin 4 mg/dl (1 mmol/l) veya 1500 gr’ın altındaki bebeklerde iyonize kalsiyumun 3.2 (0.8 mmol/L) altında olması olarak tariflenir 1. Diyabetli gebelerin son dönemlerinde yükselen serum kalsiyumunun bebekte fonksiyonel hipoparatroidiye yol
açtığı ve buna bağlı olarak hipokalseminin geliştiği ileri sürülmektedir.
Hipomagnezemi, serum Mg seviyesinin 1.5 mg/dl altı olmasıdır. Hipomagnezeminin de hipoparatiroidi gelişimine katkıda bulunduğu düşünülmektedir 1.
Hipoglisemi DAB’nde en sık görülen ve en önemli metabolik bozukluktur.
Değişik tanımlamaları var olsa da hipoglisemi genel olarak, serum glukoz düzeyinin 40 mg/dl (2.2 mmol/L) altında olması olarak tanımlanır22. Term bebekler için ilk 3 günde kan şekerinin 35 mg/dl, preterm bebekler için 40 mg/dl altı olması olarak da kabul edilebilir 23. Hipoglisemi % 40-50 olguda görülür. Ancak semptomatik bebek sayısı, uzamış ağır hipoglisemi ve geç dönem hipoglisemisi azdır. Genellikle postnatal ilk dört saat içinde olmakta ve büyük ölçüde spontan düzelmektedir. Başlıca hipoglisemi belirtileri, tremor, apne, letarji, emme güçlüğü, hipotoni, hipotermi, tiz ağlama, siyanoz ve konvülsiyondur. Görülme sıklığı, maternal glukoz kontrolüne, diyabet süre ve şiddetine, kordon kanında glukoz, insülin, C-peptid ve HbAıc düzeyine bağlı olarak değişiklik gösterir. Neonatal hipoglisemide doğum sırasındaki annenin kan glikoz düzeyi de etkili olmaktadır. Nedeni, annenin glikoz desteğinden yoksun bebekte saptanan hiperinsülinizmdir. Henüz antiinsülin hormonları devreye girmemiştir, postnatal 2-4 saatlerde artması gereken glukagon düzeyi düşüktür. Serum noradrenalin düzeylerinde artış gözlenirken, kortikosteroid düzeylerinde değişiklik bulunmamıştır.
Bu hormonların hipogliseminin düzenlenmesinde etkisiz kaldığı düşünülmektedir.
Karaciğerden glikoz oluşumu azalmıştır 23.
2.2.5. Respiratuar Distres
Diyabetik anne bebeklerinde respiratuar stresin başlıca sebepleri ‘yenidoğanın geçici takipnesi’, kardiyomyopati ve respiratuar distres sendromu’dur. Yenidoğanın geçici takipnesi, DAB’lerinde normal bebeklere göre 2-3 kat fazla görülür (l).
Patofizyolojisinde diyabetik fetal akciğerde sıvı klerensinin azalması sorumlu tutulmaktadır. Genellikle doğumdan birkaç saat ila 3 gün içerisinde solunum sıkıntısının düzelmesiyle giden benign seyirli bir durumdur 22.
Diyabetik anne bebeklerinde solunum sıkıntısına sebep olan En önemli hastalık ise “respiratuvar distres sendromu’dur. Respiratuar distres sendromu, surfaktan yetersizliği ve buna bağlı mikroatelektazilerle beraber akciğer hacim kaybıyla karekterize bir hastalıktır. Benzer gebelik yaşında doğan normal bebeklerden 5-6 kat
fazla görülür. Esas nedeni fetal hiperinsülinizmdir. İnsülin kortizolün sürfaktan sentezine etkisini antagonize etmekte ve bunu glukokortikoid reseptörlerini bloke ederek veya fosfolipid sentezinde rol oynayan enzimleri inhibe ederek yapmaktadır.
Diabet ve gebelik komplikasyonları nedeniyle prematür ve/veya sezaryenle doğum respiratuar distres sendromu gelişimini kolaylaştırmaktadır. Vasküler bozukluk olmayan DAB’nde sürfaktan yapımı azalırken, vasküler komplikasyonlu anne bebeklerinde uzun süreli hipoksiye bağlı olarak akciğer matürasyonu hızlanmakta ve sürfaktan yapımı artmaktadır (m). Bu bebekleri respiratuar distres sendromun’dan korumak için en önemli önlem akciğer immatüritesi gerçekleşmeden doğumun gerçekleşmemesidir.
White sınıflamasına göre A-D sınıfındaki DAB’lerinde amniyotik sıvıda Lesitin/sfingomyelin oranı >2:1 ve fosfotidilgliserol oranının >%3 olması akciğer maturitesinin gerçekleştiğini göstermektedir. Persistan pulmoner hipertansiyon respiratuar distres sendromlu DAB’lerinde özellikle de polisiteminin eşlik ettiği olgularda görülmektedir 24.
2.2.6. Kardiyomyopati
Asimetrik septal hipertrofinin (hipertrofik kardiyomiyopati) neden olduğu kardiyak fonksiyonel anormallikler DAB’lerinin % 30’unda görülmektedir. Bu hastaların % 5-10 ise respiratuar distres veya kalp yetmezliği bulguları gösterirler 18. Hipertrofik kardiyomiyopati (HKM) kalp kasının, küçük sol ventrikül kavitesi, artmış sistolik ve bozulmuş diyastolik fonksiyonla karakterize hipertrofisidir. Obstriktif formlarda septumun bazal kısmı genellikle mitral kapak seviyesinde oldukça kalınlaşmıştır, mitral kapak sol ventrikül kavitesi içinde sistolik anterior pozisyondadır ve end-sistolde sol ventrikül kesit alanı önemli derecede azalmıştır. Nonobstrktif HKM de çıkım yolu genellikle açıktır ve mitral kapak seviyesinde ventriküler septumun kalınlığı obstrüktif forma göre daha azdır 4.
Diyabetik anne bebeklerinde görülen asimetrik septal hipertrofideki (hipertrofik kardiyomiyopati) patoloji maternal dolayısıyla da fetal hiperglisemi ve hiperinsülinemi ile ilişkilidir. Fetal hiperglisemi ve hiperinsülinemi interventriküler septumda glikojen depolanmasına sebep olurlar. Asimetrik septal hipertrofi, hipertrofik subaortik stenoza yol açabilir. Sol ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonuna sebep olarak da klinik olarak kalp yetmezliği ve solunum sıkıntısı tablosunu oluşturur 1. Bu durum genellikle geçicidir.
Klinik bulgular tipik olarak 2-3 haftada destekleyici tedaviyle geriler. Ekokardiografik bulgular 6-12 ayda düzelir 4.
2.3. Natriüretik Peptitler
Natriüretik peptitler kan basıncının ve sıvı elektrolit dengesinin regülasyonunda görev almaktadırlar. Natriüretik peptid ailesi benzer biyokimyasal yapıları olan dört molekülden oluşmaktadır. Atrial natriüretik peptid (ANP), beyin natriüretik peptid (BNP), C- tip natriüretik peptid ve dendroaspis natriüretik peptiddir. Bunlar bir takım işlemlerden geçerek sistin köprüsü ile birbirine bağlanan farklı sayı ve dizilimde aminoasit içeren olgun hormon haline dönüşürler. ANP ve BNP dolaşımdaki ana kardiyak hormonlar olup kardiyak natriuretik peptidler olarak adlandırılırlar. ANP kalbin atriumlarından kaynaklanır. BNP ise ventriküllerden duvar gerilimi ve/veya basınç artışına cevap olarak plazmaya salınır. C- tip natriüretik peptid ise vaskuler endotelden salınır ve vaskuler dokuda antiproliferatif, vazorelaksan etkiye sahiptir.
Dendroaspis natriüretik peptid ise insan plazmasından ve atriyal miyokard’tan son yıllarda izole edilmiş olup insanlardaki fonksiyonu tam olarak bilinmemektedir 25-26.
Natriüretik peptidler için 3 tip reseptör tanımlanmıştır. Bunlar NPR-A, NPR-B ve NPR- C’dir 27. NPR-A ve NPR-B natriüretik peptitlerin fizyolojik etkilerinden sorumlu iken, NPR-C ise bu peptitlerin dolaşımdan temizlenmesinden sorumludur. Her üç tip reseptör böbrek, kalp, düz kas, böbreküstü bezi ve santral sinir sisteminde bulunur. NPR-A ve NPR-B transmembranöz yerleşim gösterir ve guanilat siklazı aktive ederek hedef hücrede siklik guanozin monofosfat (cGMP) düzeyini arttırırlar; cGMP’nin güçlü vazodilatör etkisi vardır. BNP ve ANP daha çok NPR-A’ya bağlanırken, CNP ise NPR- B’ye bağlanarak etki etmektedir. Natriüretik peptitler NRP-C’den başka nötral endopeptitaz denilen ve transmembranöz yerleşimli enzimler tarafından da yıkılır.
Nötral endopeptitazlar akciğerde, karaciğerde, böbrekte yüksek düzeylerde bulunurlar
28.
2.3.1. Natriüretik Peptitlerin Fizyolojik Etkileri
Natriüretik peptidler santral ve periferik etkileri ile sıvı ve elektrolit dengesini kontrol ederler. Beyin sapında sempatik tonusu azaltırlar, hipotalamusta arjinin- vazopressin ve kortikotropin salınımını, üçüncü ventrikülün bitişiğindeki bölge ile tuz
isteğini ve su içimini engellerler 29. Miyokardiyal iskemi ve hasar sonrası miyokardiyal proliferasyonu ve hipertrofik cevabı sınırlarlar. Ayrıca merkezi ve periferik sempato inhibitör etkileri de mevcuttur 28.
2.3.2. BNP ve ProBNP
B-Tipi natriüretik peptid (BNP) basınç artışına ve volüm genişlemesine cevap olarak ventriküllerden ve çok az miktarda atriumlardan salınan bir nörohormon olup;
diüretik, natriüretik ve vazodilatatör etkilere sahiptir. 1988’de domuz beyninde tespit edilmiş ve beyin natriüretik peptid adını almıştır. Fakat daha sonraki çalışmalarda BNP’nin esas kaynağının ventrikül miyokardı olduğu gösterilmiştir 30,31.
B-Tipi natriüretik peptid (BNP) kalpte miyozit içinde 132 aminoasitli preprohormon olarak sentezlenir; daha sonra 26 aa ayrılmasıyla 108 aa’li Pro-BNP ye dönüşür (şekil 2). Kana salınan Pro-BNP proteolitik bir enzim olan endoproteaz furin sayesinde biyolojik olarak aktif olan 32 aa’li carboxyl terminal peptid (BNP) ve 76 aa’li amino grup-terminal(N-terminal) parçalı NT-ProBNP’ye dönüşür 32.
Şekil 1. BNP’nin moleküler yapısı
BNP, renal hemodinamiyi değiştirerek ya da direkt tübüler etki ile diürez ve natriürez yapar27. Afferent arteriyolar dilatasyon ve efferent arteriyolar vazokonstrüksiyon ile glomerül filtrasyon hızını arttırır. Proksimal tübüldeki anjiyotensin-II aracılığı ile olan su ve sodyum reabsorbsiyonunu, toplayıcı kanalda da vazopressin’in etkisini bloke ederek natriürez ve diürezi artırır. Damar duvarı düz kasında gevşeme yaparak arteriyel ve venöz dilatasyona neden olur. Bunun sonucunda kardiyak ard ve ön yük azalır 33.
Miyokard’ta BNP’nin direkt gevşetici etkisi vardır ve vasküler dokuda antiproliferatif,,antifibrotik etkileri olabilir. Antimitojenik etkilerinden dolayı ateroskleroz, hipertansiyon, restenoz gibi damar duvarını etkileyen patolojilerde proliferasyonu modüle edici etkisi olduğuna inanılmaktadır. Ayrıca BNP santral ve periferik sempatik sinir sistemini inhibe eder, vagal tonusu artırır, renin-aldesteron salınımını önler, endotelin-I ve anjiyotensin-II’nin etkilerini bloke eder 34.
BNP salınımını uyaran en önemli faktör atriyum ve özellikle ventrikül duvarında artmış duvar gerilimidir. BNP’nin ANP’ye göre granüllerde depolanması daha azdır.
ANP’den daha yavaş salınır ancak kalp yetmezliğini göstermesi açısından plazma düzeyleri ANP den daha yüksektir 28. Bu yüzden kalp yetmezliğinin teşhisinde, tedavi stratejisinin belirlenmesinde, tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde, mortalite ve morbiditeyi belirlemesinde önemlidir. Sol ventrikül sistolik ve diyastolik disfonksiyonunda, akut koroner sendromlarda, kapak hastalıklarında, pulmoner embolide de BNP düzeyleri yükselmektedir. Yine akut koroner sendromlarda yüksek riskli hasta grubunun belirlenmesinde, miyokard infarktüsü sonrası dönemde prognostik marker olarak da kullanılmaktadır 35.
BNP ve ProBNP karşılaştırıldığında normal hastalarda plazma seviyeleri birbirine benzer bulunmuştur. Ancak kardiak bozulma sonunda proBNP seviyelerinin BNP’ye göre daha hızlı ve daha yüksek miktarda arttığı saptanmıştır. ProBNP nötral endopeptitazlarla yıkılmadığından yarılanma ömrü daha uzun, ölçümü daha kolaydır ve düzeyi serum alındığı andaki şartlardan (pozisyon, egzersiz gibi) daha az etkilenir. Bu özelliklerinden dolayı ProBNP’nin; inaktif formda olmasına rağmen kalp yetmezliğinde BNP’ye göre daha iyi spesivite ve pozitif prediktif değere sahip olduğu gösterilmiştir
34,36,37.
Yapılan çalışmalarda BNP gibi proBNP’nin de ventriküler volüm ve basınç
yüklenmesinin ve ventrikülün özellikle iskemik hasarlanmasının kuvvetli bir prediktörü olduğu ortaya konulmuştur. Günümüzde biventriküler volüm ve basınç yüklenmesinin ve ventriküler hasarlanmanın teşhisinde, tedavi planlanmasında, tedavi takibinde, yüksek riskli grupların belirlenmesinde ve mortalite ve morbiditenin öngörülmesinde yardımcı bir biyokimyasal parametre olarak kullanılmaktadır 35-37.
Ayrıca BNP ve proBNP’nin ciddi sepsis ve septik şokta da arttığı gösterilmiştir.
Bu hastalarda sol ventrikül disfonksiyonu olsun veya olmasın, natriüretik peptidlerin prognostik öneminin olduğu da kanıtlanmıştır 38-39.
2.3.3. Çocuklarda ve Yenidoğanlarda BNP ve ProBNP
BNP ve ProBNP, erişkinlerde olduğu gibi çocuklarda ve yenidoğanlarda kardiak hastalıkların teşhis, tarama ve tedaviye yanıtın izlemlenmesinde çok büyük bir role sahiptir. Özellikle pediatrik ekokardiyografinin yapılamadığı durumlarda yol gösterici olabilmektedir 40.
ProBNP düzeyinin araştırıldığı ve 284 hastanın alındığı bir çalışmada ortalama ve maksimum ProBNP düzeyleri belirlenmiştir. Serum ProBNP düzeyleri umblikal kord kanında ve yaşamın ilk iki gününde önemli derecede bir artış göstermekte, bunu takip eden ilk bir yıl içinde hızlı bir düşüşe geçmekte, daha sonraları infant döneminde kademeli olarak düşmekte ve normal adult değerlerine gelmektedir. Bu yükseklik doğum sonrası olan hemodinamik değişikliklere, yüksek sistemik vasküler resistansa, renal immatüriteye bağlanmaktadır. BNP ve ProBNP düzeylerinin yaşa, cinsiyete, kullanılan kite ve ölçüm tekniğine bağlı olarak normal referans aralığının değişebileceği birçok çalışmada gösterilmiştir 41. Koch ve ark. sağlıklı çocuklarda ilk günlerdeki yüksek BNP düzeylerinin birinci haftadan itibaren giderek azaldığını, 10 yaş altı erkek ve kızların ortalama BNP düzeylerinde anlamlı bir farklılık olmadığını, yaşamın ikinci on yılında ise tanner evresi ile uyumlu olarak kızlarda BNP düzeylerinin daha yüksek olduğunu göstermişlerdir 41.
Mir ve ark.’nın, mitral regürjitasyon, Fallot tetrolojisi, dilate kardiyomiyopati gibi pek çok sebebe bağlı kalp hastalığı olan 31 kalp hastası çocukta yaptığı çalışmada ProBNP değerleri hasta çocuklarda (ortalama 846;min-max 219-2718fmol/ml) sağlıklı çocuklardan (ortalama 311 fmol/ml; range 74-654 fmol/ml) anlamlı derecede yüksek bulunmuştur 42.
Başka bir çalışmada myokardit ve akut dilate kardiyomyopatisi olan çocukların ProBNP ve BNP değerleri çalışılmış, değerlerin klinik skor, ejeksiyon fraksiyon hızının kısalığı ve sol ventrikül end diastolik basıncı ile korele olduğu saptanmıştır. Klinik ve ekokardiografik olarak myokardit, sol ventrikül disfonksiyonu ve dilatasyonu olan hasta çocuklarda ProBNP değeri (3154 pg/ml), sağlıklı çocuklardan (122 pg/ml) anlamlı derecede yüksek çıkmıştır 43.
Pro BNP değerleri konjestif kalp yetmezliğinde kalbin fonksiyonel kapasitesini göstermede, dilate kardiyomiyopatide ise sol ventrikül disfonksiyonunu takip etmede iyi bir yol göstericidir 44. Koulouri ve ark. kalp hastalığına bağlı respiratuar distresi olan infantların BNP değerlerinin (693pg/ml) akciğer hastalığına bağlı RDS’si olanlardan (45pg/ml) anlamlı derecede yüksek çıktığını saptamışlardır 45.
Cohen ve ark.’nın yaptığı çalışmada da benzer sonuçlar bulunmuş, ayrıca bu çalışmada respiratuar distres sendromlu infantlarda BNP ve ProBNP ölçümlerinin, akut kalp yetmezliği ve akciğer hastalığının ayrımında, tanı ve tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde kullanılabileceğini belirtmişlerdir 46.
Pretermlerde ProBNP ve PDA arasında ilişki olup olmadığı araştırılmış, Farombi ve ark gestasyon yaşı 34 haftanın altında olan 49 infantta (32 erkek, 17 kız) postnatal 1, 3, 5ve 10. günlerde ProBNP değerlerini ölçüp, eş zamanlı ekokardiografi yapmışlardır. Üçüncü günden sonra bakılan ProBNP değerlerinin PDA yı saptamada iyi bir yöntem olduğunu vurgulamışlardır. Ancak sepsisin de yüksek ProBNP değerleri ile ilişkili olduğunu ve ekarte edilmesi gerektiğini belirtmişlerdir 47.
ProBNP, infant ve çocuklarda kalp hastalıkları ve yetmezliğinin tanı ve takibinde, dilate kardiyomiyopatili ve miyokarditli hastaların belirlenmesinde ve izleminde, konjenital kalp hastalıklarının takibinde, kalp cerrahisinde ve sepsiste kullanılmaktadır 48,49,50,51.
2.4. Kardiyak Troponinler
Miyozitler içinde kasılmada görev alan kontraktil proteinler vardır. Aktin ve miyozin kontraktil proteinlerin % 80’ini oluştururken geriye kalan kısmını troponin, tropomiyozin, C proteini ve alfa aktinin oluşturur. Miyozin kalın filamentlerin temel proteinidir. Aktin ise ince filaınent yapısında olup, troponin ve tropomiyozine bağlıdır.
Çizgili kaslardaki aktin ve miyozin arasındaki çalışmayı düzenleyen temel proteinler
tropomiyozin ve troponindir 52.
Troponin üç alt birimden oluşur (Şekil 6). Troponin T (TnT), troponin kompleksini tropomiyozine bağlayan proteindir. Troponin I , aktin ve miyozinin bağlanmasını inhibe eder. Troponin C ise kalsiyumu bağlayan proteindir. Kalsiyum varlığında aktin, miyozin- ATP azı aktive eder ve kas kontraksiyonu gerçekleşir 53.
Şekil 2. Troponin molekülü
Troponin molekülünün alt birimlerinden troponin I ve troponin T’nin klinik kullanımda önemi vardır. Kalp kasındaki ve iskelet kasındaki troponin moleküllerinin farklı aminoasit dizilimleri, kardiyak tropinlerin miyokard hücre hasarının belirlenmesinde duyarlı gösterge olarak kullanılmasını sağlamıştır. Kardiyak Tnl, 31 aminoasitlik ilave dizilimi ile iskelet kasma spesifik trıponin l’dan farklılık gösterir 54.
Kardiyak troponin T, iskelet kasından farklı bir gen tarafından kodlanır ve 11 aminoasitlik ilave dizilimle kalp kasma özgül bir protein olma özelliğini kazanır.
Bununla birlikte fetal gelişim sırasında, rejenere olan iskelet kas dokusunda ve kronik renal hastalığı olan hastalarda kardiyak troponin T izofonnlarının salındığı bildirilmiştir
55-57. Ancak geliştirilen spesifik monoklonal antikorlar kullanılarak yapılan yeni kuşak troponin T ölçümleri ile iskelet kası hasarlarında ve kronik böbrek yetmezliği olan hastalardaki yalancı pozitif sonuçlar önlenmiştir 58.
Kardiyak troponinlerin salınma kinetikleri CK-MB ile benzerlik gösterir.
Miyokard doku hasarını takiben 4-6 saat içinde referans değerlerin üzerine çıkar, 18-24
3-6’lık kısmı oluşturan troponinden kaynaklanmaktadır. Serum troponin düzeyinin 10- 14 güne kadar yüksek düzeylerde kalmasından ise % 94-97’lik kısmı oluşturan miyofibrillerdeki troponinlerin salmımı sorumludur 59.
Kardiyak troponin T miyokardiyal doku hasarının ortaya konmasında diğer biyokimyasal testlere göre daha duyarhdır. Serum kardiyak troponin T düzeylerinin ölçümü, özellikle miyokard iskemisi ve iskelet kası hasarı olan hastaların ayırıcı tanısında yararlıdır. Bu hastalarda serum CK-MB düzeylerindeki artışın miyokard doku hasarına özgüllüğü %50’nin altında kalırken toponin T’nin özgüllüğü %80’nin üzerindedir 60. Kardiyak troponinler normalde serumda ölçülemeyecek düzeylerdedir.
Miyokardiyal doku hasarı oluştuğunda ise bu düzey belirgin şekilde artar. Diğer biyokimyasal testlere bir diğer üstünlüğü de serum düzeylerinin ilk saatlerde yükselmesi ve 10 güne kadar yüksek kalmasıdır 61. Bu özellik miyokard zedelenmesi için geç tanısal bir belirleyici olarak da kullanılabilmesini sağlamıştır 53,62.
2.5. Kalp Fonksiyonlarının Belirlenmesi
2.5.1. Sol ve Sağ Ventrikül Fonksiyonlarının Ekokardiyografi ile Değerlendirilmesi
Ekokardiyografi(EKO) kardiyovasküler sistemin yapısal, fonksiyonel ve hemodinamik durumunu değerlendirebilmek amacı ile yüksek frekanslı ses dalgaları (2-7,5 MHz) kullanır.
1954 yılında İsveç’te Edler ve Hertz ultrason ile özellikle mitral kapağa ait ilk kayıtları gerçekleştirdiler. Amerika Birleşik Devletlerin’de Joyner ve Reid Pensilvanya Üniversitesi’nde 1960’ların başında kalp muayenesinde ultrasonu kullanmaya başlamışlardır. İki boyutlu inceleme 1970’lerin ortalarında, Doppler EKO ise 1970’lerin sonlarında kullanıma girmiştir. Böylece EKO sadece görüntüleme işleminden öteye giderek hemodinamik değerlendirme tekniği olarak da kabul edilmeye başlanmıştır29. Diagnostik ultrasonografi en az 2 MHz frekansa ihtiyaç duyar, ses frekansı arttıkça ses dalgasının vücut içinde ilerleyebildiği mesafe azalır. Ancak görüntü rezolüsyonu frekans arttıkça iyileşmektedir. EKO ile kalbin 2 boyutlu, M-mode, Doppler ve doku Doppler tekniği ile görüntülenmesi sağlanır 62.
2.5.2. İki Boyutlu ve M-mode İnceleme
EKO incelemesi transtorasik dört standart pencere (parasternal, apikal, substernal ve suprasternal) ile başlar. Bu pencerelerde kalbin kısa ve uzun ekseninde çok sayıda görüntü incelenir. Uzun eksen kalbin tabanından apekse sagital veya koronal kesiti, kısa eksen ise uzun eksene dik olan kesiti tanımlar. Kalbin morfolojik ve fonksiyonel durumu iki boyutlu EKO ile incelenir. Kalbin kantitatif çap, alan, hacim gibi ölçümleri iki boyutlu veya iki boyutlu yardımı ile sağlanan M-mode görüntülerden ölçülür 62.
2.5.3. Doppler İnceleme
Doppler etkisi Avusturya’lı fizikçi Christian Doppler tarafından 1842 yılında tariflendi. Doppler etkisine göre gözlemci ses kaynağına doğru yaklaştıkça sesin frekansı artar, uzaklaştıkça azalır. En iyi Doppler ultrason incelemesi transdüser hedefe paralelse olur 63. Bu M-mode ve 2B’ye zıttır, çünkü onlarda en iyi görüntü 90°’lik açı ile sağlanır. En iyi Doppler incelemesi düşük frekanslı transdüser ile yapılır, bu da M- mode ve 2B ekokardiyografide kullanılanın tersinedir.
Satomura, 1956 yılında Doppler tekniğini kan akım velositesini ölçmek için kullanmıştır. En sık kullanılan vurulu (PW) ve devamlı (CW) dalga formlu Doppler Eko’dur. PW’de tek bir ultrason kristali ses dalgalarını gönderir ve geri alır. Avantajı M-mode ve 2-boyutlu ile çalışabilmesi, noktasal bir bölgeden Doppler sinyali alınmasını sağlaması iken dezavantajı velosite ölçümünün sınırlı olmasıdır. PW sisteminin yüksek frekanslı Doppler dalgalarını saptamadaki yetersizliğine “aliasing”
denir. PW Doppler sisteminde saptanabilen en üst frekans sınırına Nyquist limiti denir.
Nyquist limitini aşan akımlar ters yönde kayıt verebilir. CW Doppler modunda transdüser iki kristalle çalışır, birisi devamlı dalga gönderirken diğeri ise yansıyan dalgaları alır ve maksimal Doppler değişimi Nyquist limiti ile sınırlı değildir. Bu nedenle CW Doppler en yüksek velositeleri bile kayıt etmede kullanılabilir. Renkli Doppler görüntüleme bir PW Doppler fonksiyonudur. Bu yüzden yüksek velositeleri görüntülemesi sınırlıdır. Sıklıkla transdüsere yaklaşan akım kırmızı, uzaklaşan akım ise mavi olarak boyanır. Aliasing renkli Doppler’de renklerin karışımı olarak görülür, çok renklenme varsa o bölgede yüksek bir akım hızı olduğunu gösterir.
EKO’nun değişik modları ile kalp boyutları, sistolik ve diyastolik ventrikül
fonksiyonları, debi, basınçlar ve şantlar ölçülebilir. Konjenital kalp hastalığı olan çocukları değerlendirmede kardiyak boyutlar önemlidir. Kardiyak boşluklar ve damarların boyutları doğumda erişkinin %50’si iken 5 yaşında %75’ine ulaşır, 12 yaşında %90’ıdır. Kardiyak boşlukların normal değerlerini elde etmek için birçok çalışma yapılmıştır. Bu değerler hastanın boyuna, kilosuna veya vücut yüzeyine indekslenebilir. Kardiyak yapıların ölçümlerinde M-mode en uygun yöntemdir. Ölçüm içten içe olacak şekilde yapılmalıdır 64.
2.5.4. Sol Ventrikül Çap Ölçümleri
Sol ventrikül çap ölçümleri 2B ekokardiyografi rehberliğinde M-mode ekokardiyografi ile papiller kas seviyesinde ve parasternal uzun aks pozisyonunda ölçülür. LV kavitesinin uzun çapı, alanı ve hacminin 2B ekokardiyografi ile tespitinin standardizasyonu Amerikan Ekokardiyografi Topluluğunca sağlanmıştır65.
2.5.5. Sistolik Fonksiyonlar
LV sistolik fonksiyonu miyokardın kasılma gücü, önyük, artyük ve kalp hızının karmaşık ilişkilerinin bir sonucudur. Kasılma gücü miyokard liflerinin kısalmalarına bağlıdır. Önyük, ventrikülün diyastol sonu volümüdür ve Frank- Starling kanununa göre sistolik performans ile ilişkilidir. Artyük, sistolde miyokard liflerinin kısalmasına karşı duran dirençtir. Kalp hızı ise diyastolik dolum zamanını değiştirerek sistolik fonksiyonu etkiler, kalp hızı artarken diyastolik doluş zamanı kısalır. Kasılma fonksiyonu göstergeleri önyük ve artyüke duyarlı olmasına rağmen sıklıkla LV fonksiyonlarını değerlendirmede kullanılır. LV kasılma fonksiyonu göstergeleri EF, FS, fraksiyonel alan değişiklikleri, duvar gerilimi, sistolik zaman aralıkları, dairesel liflerin kısalma hızıdır64,66,67. Sol ventrikül atım hacmi, sistolde aortaya atılan LV diyastolik hacmidir.
EF, LV atım hacminin diyastol sonu volüme oranıdır. EF>0,6 normal değer olarak kabul edilse de bu kesin bir değer değildir. Kullanılan yönteme ve cinsiyete göre farklı değerler söz konusudur. EF klinisyenler tarafından daha çok tanınır, ancak ventrikül simetrik olarak kasılmıyorsa EF değerlendirilmesi tam olarak LV sistolik fonksiyonlarını göstermez.
EF = EDV – ESV × 100 EDV
(EF=ejeksiyon fraksiyonu, EDV=diyastol sonu hacmi, ESV=sistol sonu hacmi) FS, sistolik kasılma sırasında LV çapının yüzde olarak değişimidir. Aşağıdaki formülle hesaplanır.
FS = LVDSG – LVSSG × 100 LVDSG
(FS=kısalma fraksiyonu, LVDSG=LV diyastol sonu genişliği, LVSSG=LV sistol sonu genişliği).
FS ölçümünün bir avantajı ölçümde kare veya küp kullanılmaz, bu nedenle hata olasılığı azdır. FS, interventriküler septum hareketlerinin düzleştiği prematürelerde, yenidoğanda doğumdan sonraki ilk bir kaç günde, RV hipertansiyonu ve volüm yüklenmesi olanlarda değersizdir. FS, önyük, artyük, miyokardın kasılma gücü ve kalp hızına aşırı derecede duyarlıdır. Yaşla değeri değişir. En yüksek değer yenidoğan döneminin başında saptanır ve ilk 4 yıl hızla daha sonrada yavaşça azalır. On dört yaşta plato çizer 68 (Tablo 1).
Tablo 3. Yaşa Göre Normal Kısalma Fraksiyonu (FS) Değerleri.
Yaş Kısalma Faksiyonu (FS)
İlk 2 hafta 2 yaşa kadar
2-4 yaş 14 yaş ve sonrası
%35-45
%33-43
%31-41
%28-38
2.5.6. Diyastolik Fonksiyonlar
Doluş basınçlarının ölçülmesinde en doğru sonuçların alındığı standart yöntem kalp kateterizasyonudur. Bu yöntemin girişimsel olması ve her hastaya uygulanamaması, zor ve pahalı bir işlem oluşu takip amacıyla tekrarının mümkün olmayışı gibi nedenlerle pratikte kullanım alanı kısıtlı kalmıştır. Ekokardiografi ise
takipte kullanılabilir. Ventriküler doluş esnasında intraventriküler gradiyentler ve Doppler velosite değişiklikleri arasındaki ilişki invazif olarak sol ventrikül basınç ölçümleri ile aynı anda Doppler ölçümleri yapılarak gösterilmiştir69. Diyastolü değerlendirmede EKO önemli rol oynar. Önceleri M-mode yöntemi kullanılırken günümüzde Doppler EKO kullanılmaktadır. Mitral, triküspid, pulmoner ven ve inferior vena kavanın Doppler akım şekilleri incelenir. Diyastolik fonksiyonların ölçümünde sıklıkla mitral akım kullanılır. Bunun için apikal dört boşluk pozisyonunda PW Doppler akım örnek volümü atriyoventriküler kapaktan maksimum akımı kaydedecek şekilde yerleştirilir. Bu yer genellikle atriyoventriküler kapak anülüsünün ventrikül tarafında, kapakçıkların ucuna yakın bir bölgedir. PW pozisyonu ayarlanırken ses dalgasının kan akımına paralel olmasına dikkat edilmelidir. Normal büyüklükteki bir kalpte atriyoventriküler akım apikal dört boşluk pozisyonunda dikey düzlem ile yaklaşık 20°
açı yapar. LV genişlemesi ile birlikte bu açı artar, bu nedenle transdüser ölçüm sırasında buna göre yerleştirilmelidir. Diyastol 4 fazda incelenebilir. İlk faz izovolümik relaksasyon zamanı (IRT)’dır. Bu süre LV basıncı düştüğünde aort kapağının kapanmasından mitral kapağın açılmasına kadar geçen süredir. Mitral kapağın açılması ile pasif doluş zamanı başlar, bu da LA ve LV arasındaki basınç farkı ile ilişkilidir.
Erken doluştan sonra çok az bir ventriküler doluşun olduğu diyastazis periyodu gelir.
Diyastolün son fazı aktif fazdır ve atrial kasılmayı gerektirir. Diyastolik akım şekilleri hastalığa özel olmayıp belirgin hemodinamik durumları gösterir. Yaş, önyük, artyük, PR mesafesi ve kalp hızı gibi bir çok faktör diyastolik Doppler akım eğrilerini etkiler.
Doppler ekokardiyografi ile incelenen mitral akım velositesi mitral kapaktaki basınç farkının, pulmoner venöz akımda LA doluşunu yansıtır70.
Mitral kapaktan geçirilen Doppler akımı yardımı ile ventrikül gevşemesi ile ilgili olan diyastolik süreler de ölçülebilir. Mitral kapak diyastolik akım trasesinden ölçülen değerler; E hızı ve hız-zaman integrali, A hızı ve hız-zaman integrali, E/A oranı, hızlanma süresi (AT), yavaşlama süresi (DT), izovolumik gevşeme süresi (IRT)’dir71. E hızı, hızlı ventriküler doluş sırasında, ventriküler doluş hızının tepe noktasını, A ise atriyal kasılma sırasında, ventriküler doluş hızının tepe noktasını gösterir. E ve A dalgalarının hız- zaman integralleri mevcut eğrilerin altındaki alandır. E/A oranı erken ve geç diyastolde ventriküler doluş hızlarının birbirine oranıdır72.
2.5.7. Miyokard Performans İndeksi (MPI)
MPI (Tei indeksi) ilk kez Tei ve arkadaşları tarafından 1995 yılında dilate kardiyomiyopatili bir grup hastaya uygulanarak yayınlandı. Tei ve arkadaşlarının öne sürdüğü indeks, normal Doppler EKO incelemesi ile kolaylıkla elde edilebildiğinden ve ön yük, artyük, kalp hızı ve kan basıncı gibi değişikliklerden etkilenmediğinden, klinikte kullanımı kolaydır73.
Ventrikülün şekil değişiklikleri veya endokard sınırının tam belirlenemeyişine bağlı olarak sistolik fonksiyon EF ile doğru olarak ölçülemeyebilir. Diyastolik fonksiyon bozukluğunu tespit etmede yardımcı olan mitral doluş akım hızları da doğru sonuç vermeyebilir, zira bu hızlar ön ve artyük değişiklikleri ile taşikardiden belirgin şekilde etkilenirler. Kalp fonksiyonlarını değerlendirirken tek tek zaman aralıkları Doppler akım profillerinden kolaylıkla elde edilseler de kalp hızı ve yüklenmelere duyarlı oldukları için klinik kullanımları sınırlıdır 63. Bu yüzden Tei ve arkadaşlarının önerdiği MPI bu zorlukları ortadan kaldırabilecek bir yöntem olarak klinik kullanıma girmiştir.
MPI : Miyokard performans indeksi, ICT : İzovolumetmik kasılma zamanı, IRT : İzovolumetrik gevşeme zamanı, ET : Ejeksiyon zamanı
Şekil 3. Miyokard perfüzyon indeksi ölçümü74
"a" değeri AV kapakların kapanmasından açılışına kadar geçen süredir. "c"
değeri ise R dalgasının üst ucundan AV kapağın açılmasına kadar geçen süredir.
Ejeksiyon zamanı (b değeri ) semilunar kapaktan geçen akım süresidir. "d" değeri ise en yüksek R dalgasının tepesinden ejeksiyon zamanının sonuna kadar olan süredir. MPI şu şekilde hesaplanır: MPI=(a-b)/b74. IRT, ventrikül ejeksiyonunun bitiminden ventriküler doluşun başlamasına kadar geçen süredir. IRT= c – d formülü ile hesaplanır. ICT, ventrikül doluşun bitiminden ventrikül ejeksiyonunun başlamasına kadar geçen süredir.
ICT= (a-b)- IRT formülü ile hesaplanır( Şekil 5). Ventrikül fonksiyonunu değerlendirmeye yarayan MPI izovolümik zaman aralıklarının toplamının ejeksiyon zamanına oranıdır:
MPI = ( ICT + IRT ) / ET 75.
MPI’nın birçok pratik yönü vardır: 1 – Klasik Doppler ölçüm teknikleri ile kolaylıkla elde edilir. 2 – Erişkinler için geniş bir yelpazede hastalığın ciddiyeti ile uygunluk gösteren değer tablosu vardır. 3 – Kalp hızı ve kan basıncı’na göre ayarlamaya gerek yoktur.
4 – Ventriküllerin geometrik şekline bağımlı değildir. 5 – Hem sol, hem de sağ ventriküle uygulanabilir. 6 – Hem sistolik, hem de diyastolik fonksiyonları kapsar 63.
Daha önceden yapılan çalışmalarda, MPI’nin ventrikül fonksiyonlarının tümünü gösteren invaziv olmayan bir yöntem olduğu ispatlanmıştı. Eşzamanlı yapılan invaziv çalışmalarda elde edilen basınç kayıtları ile MPI’nın ilişkili olduğu gösterilmiştir.
Doppler ile elde edilen ICT/ET oranı ile invaziv yöntemle ölçülen birim zamandaki ventrikül içindeki basınç değişiklikleri ( +dP/dt ) değerleri ilişkili iken, IRT / ET oranı ile (-dP / dt ) değerleri ilişkili bulunmuştur76,77,78.
MPI ventrikül fonksiyonunu göstermede basit, kantitatif ve ventrikülün geometrik şekli ile ilgili olmayan bir indekstir. Kalp hızından bağımsızdır, çocuklar ve erişkinlerde kolaylıkla elde edilebilir 75.
2.5.8. Doku Doppler Ekokardiyografi ile Ölçülen Değerler
Bu yeni yöntem miyokarttan yansıyan Doppler sinyallerine dayanarak kalp siklusu sırasında miyokard hareketinin kantitatif olarak değerlendirilmesi prensibine dayanmaktadır. İlk kez 1989 yılında Iseaz ve arkadaşları tarafından tanımlanmış olup 1992 yılında McDicken ve arkadaşları tarafından klinik kullanıma sokulmuştır 77.
