ROTAVRUSAILARIMehmetCEYHANHacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi,Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi,ANKARAmceyhan@hacettepe.edu.tr

ROTAVRUS AILARI Mehmet CEYHAN

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, ANKARA mceyhan@hacettepe.edu.tr

ÖZET

Rotavirus çocukluk çaı ishallerinin en sık görülen nedenidir. Ülkemizde kı ayları en sık rastlandıı dönemdir. Dünya üzerinde her yıl yaklaık 500,000 çocuun rotavirus ishali nedeniyle hayatını kaybettii gerçei gözönüne alınarak, etkili bir rotavirus aısı gelitirme çalımaları son yıllarda hız kazanmıtır. Sonuçta bir tetravalan aı ABD’nde ruhsat almı ve rutin uygulamaya girmi, ancak invajinasyona neden olması sonucu uygulamasına son verilmitir. Son yıllarda gelitirilen 2 yeni rotavirus aısı ise ABD ve Avrupa ülkeleri dahil birçok ülkede lisans almıtır. Bu aılarla yapılan faz 3 çalımalar aıların güvenilir olduunu göstermektedir.

Anahtar sözcükler: aı, ishal, rotavirus

SUMMARY Rotavirus Vaccines

Rotavirus is the most common etiologic agent of childhood diarrheal diseases. In Turkey, its incidence peaks during the winter. Since it has been estimated that around 500,000 children have died each year on the world, an effective vaccine has been to be found for the last decades. A tetravalent vaccine had been licensed and begun to be used in routine vaccination in the USA, but its application had been stopped because of invagination side effect. Two new rotavirus vaccines had been licensed in many countries including USA and European countries. These vaccines have been evaluated in phase 3 studies and determined as safe.

Keywords: diarrhea, rotavirus, vaccine

52 ANKEM Derg 2006;20(Ek 2):52-55.

Rotaviruslar bütün dünyada, çocukluk çaı gastroen- teritinin en önemli etkenidir. Hemen hemen bütün çocuklar 2-3 yaına kadar bu virusla infekte olurlar^(5,9). Özellikle hijyen koullarının iyi olduu gelimi ülkelerde bakteriyel etkenler daha az görüldüünden, rotavirusa daha sık rastlanır. Ortalama olarak bütün dünyada infant ishallerinin % 10-20'si rotavirusa balıdır⁽⁹⁾. Ülkemizde yapılan bir çalımada bu oran % 16.6 olarak bulunmutur⁽³⁾. Sanılanın aksine, rotavirus çounlukla dehidratasyonla seyreden aır diyare ve kusmaya neden olur.

Dolayısıyla ishale balı hastaneye yatılarda da etken olarak ilk sırada yer almaktadır. Dünya üzerinde yılda 5-10 milyon olarak hesaplanan ishale balı çocuk ölümlerinin % 10-20'si rotavirus kaynaklıdır^(1,8). Bu nedenle rotavirus gastroenteritini önleyebilecek bir aının yaygın olarak kullanılması, milyonlarca çocuu ölümden kurtarabilecektir.

Hemen hemen bütün insanlar erken çocukluk dönemlerin-

de rotavirus gastroenteriti geçirirler. Bütün çocukluk çaı ishallerinin % 10-60’ı rotaviruse balıdır^(5,8,9). Türkiye gibi ılıman iklime sahip ülkelerde, rotavirus genellikle kı aylarında ve 6-24 aylık çocuklarda ishale yol açar^(1,4). Semptomlar tipik olarak ate, kusma ve 5-7 günlük sulu ishal eklindedir

(5,9). Dehidratasyon dier ishal etkenlerine göre daha yüksek oranda geliir. Hastanede yatan çocukların gastroenteritlerinde de en önemli etken rotavirusdür. Özellikle gelimekte olan ülkelerde ölümlere neden olabilir. Dünya’da yılda 500,000’den fazla insanın rotavirus ishali nedeniyle öldüü tahmin edilmektedir⁽⁹⁾.

Rotaviruslar reoviruslar ailesi içerisinde yer alan, 11 çift iplikçikli RNA segmentinden oluan bir genomu olan mikroorganizmalardır⁽⁸⁾. Her bir gen segmenti tek bir protein sentezletir. Bunların çounluu yapısal proteinlerdir (vp.1, 2, 3, 6 ve 7). Serotip spesifik immün determinantlar ise dı

protein kabukta yer alan vp.3 ve vp.7'dir. Serotipe spesifik notralizan antikorlar ve immün cevap bu iki proteine karı geliir⁽⁵⁾.

Rotavirus insan yanında, çok sayıda memeli hayvanda da infeksiyona neden olmaktadır. Ancak hayvan rotaviruslarının insanda infeksiyon oluturduunu gösteren bir delil henüz bulunamamıtır. En azından altı farklı insan rotavirus grubu (A…F) tanımlanmıtır⁽⁵⁾. nsan infeksiyonlarına genellikle grup A neden olur. En az 15 de serotip mevcuttur. Bunlardan 6’sı VP7 (P tipi), 9’u ise VP4’le belirlenir. Yapılan çalımalarda homotipik korunmayı salayan anti-vp.3 ve anti-vp.7 antikorlarının rolü oldukça iyi bir ekilde anlaılırken, heterotipik korunma, yani kros-immünite için önemli olan anti-vp.6 (iç kapsid) antikorlarının önemi tam olarak saptanamamıtır⁽⁵⁾.

DENENEN AILAR

Rotavirusa karı aı gelitirmek için yapılan ilk çalımalar Jennerian bir yaklaımla balamı, yani deiik hayvan rotavirusları attenüe edilmitir. Bunun en önemli nedeni insan rotaviruslarının hücre kültürlerinde üretilmesinin güçlüüdür.

Bu amaçla iki sıır ve bir maymun rotavirusu çok sayıda çalımada denenmitir.

Sıır rotavirus aıları

NCDV (Nebraska Calf Diarrhea Virus)

nsanlarda ilk denenen rotavirus aısı veterinerlikte gelitirilen NCDV suudur. Virus ilk olarak ishalli bir dananın dıkısından izole edilmi ve sıır hücre kültürlerinde 200 kez pasajlanarak attenüe edilmitir⁽⁷⁾. Bu aı yeni domu danalarda yapılan serokonversiyon çalımalarında ümit verici sonuçlar vermise de, saha çalımalarında beklenen etki elde edilememitir. nsanlarda yapılan çalımalarda da yeterli etkinlik gösterilemeyince, virus sıır hücreleri yerine, antijenik olarak insan hücrelerine daha çok benzeyen Cereophiteeus maymununun böbrek hücrelerinde pasajlanmı ve elde edilen sua RIT 4237 adı verilmitir⁽⁷⁾. Finlandiya'da yapılan bir çalımada aının rotavirus gastroenteritini önlemede % 50 etkili olduu gösterilmi, ancak infeksiyonun iddetini azaltmadaki etkisi % 88 olarak bulunmutur. Daha sonra Finlandiya ve A.B.D.'ndeki çalımalarda da ümit verici sonuçlar alınmı, ancak gelimekte olan ve geri kalmı ülkelerde yapılan aratırmalar bu sonuçları desteklememitir.

WC3 aısı

Bu aı Pennsylvania'da ishalli bir dananın dıkısından izole edilen bir sıır rotavirusunun CV I hücre kültüründe 12 kez pasajlanması ile elde edilmitir⁽²⁾. WC3 suu NCDV'den antijenik fenotip, RNA elektrofenotip ve primat eritrositlerinde

hemaglutinasyon yapmaması yönleriyle farklılık gösterir.

nfantlarda yapılan çalımalarda yan etki gözlenmemi, ancak NCDV gibi, bu aıda da, dıkıdan virus atılımı düük bulunmutur. WC3 suuna karı % 90 homotipik antikor cevabı yanında, insan serotip 3 rotavirusuna karı da % 50 heterotipik antikor cevabı gözlenmitir⁽²⁾. Ancak her iki aıda da en sık rastlanan serotip olan serotip 1 insan rotavirusuna karı antikor cevabı meydana gelmemitir. A.B.D.'nde yapılan aratırmalarda infeksiyonun aırlıını azaltmada % 80'in üzerinde etkili olarak bulunan bu aı da, gelimekte olan ülkelerde etkili olmamıtır. Bunun nedeni bu ülkelerde bakteriyel ishallerin daha sık olması veya serotip farklılıı olabilir.

Maymun rotavirus aısı

Hayvan orijinli aılardan üçüncüsü, ishalli bir maymunun dıkısından izole edilen Rhesus rotavirusunun FRhL-2 hücre kültüründe 16 kez pasajlanması ile gelitirilen Rhesus rotavirus aısı (RRV)'dır⁽¹⁰⁾. Rhesus rotavirusunun nötralizan antijen fenotipi serotip 3 insan rotavirusu ile aynıdır. nsanda ishale yol açmayan bu virus dıkıdan % 50 oranında atılır. Sıır rotaviruslarından farklı olarak, bu aı ile insanlarda % 90 serum antikor cevabı elde edilmitir^(10,11). Bu cevap daha çok serotip 3’e karıdır, ancak heterolog antikor cevabı da ortaya çıkmaktadır.

A.B.D. ve Finlandiya'da yapılan çalımalarda yüksek oranda serolojik ve klinik koruyuculuk saptanması nedeniyle ortaya çıkan iyimser hava, gelimekte olan ülkelerde elde edilen negatif sonuçlar nedeniyle yerini hayal kırıklıına bırakmıtır.

nsan rotavirus aısı (M37)

M37 insan rotavirus suu Venezüella'da asemptomatik bir bebein dıkısından izole edilmi ve hücre kültürlerinde kısmen yeterli üreme gösteren bu suun insan serotip 1 rotavirusu ile vp.7, dier insan suları ile de vp.4 antijenik benzerlii olması nedeniyle hayvan rotaviruslarından daha iyi koruyuculuk salayacaı ümit edilmitir⁽¹⁰⁾. Ancak Venezüella ve Finlandiya'da yapılan çalımalar bu aının da beklenildii kadar etkili olmadıını göstermitir.

Monotipik reassortant aılar

Hayvan rotaviruslarından gelitirilen aılarda beklenildii kadar heterotipik, insan rotaviruslarına karı antikor cevabı elde edilemeyince, aılamada insan rotaviruslarının kullanılması gerektii konusunda fikir birliine varılmıtır. Ancak insan rotaviruslarının hücre kültürlerinde kolay üretilememesi, bu konuda en önemli problem olmutur. Bu problemi halledebil- mek için rotavirusların kültür ortamında biribirlerinden rastgele gen transferi yapabilme özellii kullanılmıtır. Farklı rotaviruslar aynı kültür ortamında çoalırken, birbirlerinden gen deiimi yapmakta ve ortaya her iki virustan da farklı, yeni bir

"reassortant" virus çıkmaktadır. lk olarak serotip 3 RRV ile,

53

serotip I insan rotavirusu çaprazlanarak, yeni bir reassortant virus elde edilmitir⁽¹⁰⁾. Bu yeni virus hem serotip 1 insan rotavirusunun antijenik özelliklerini taımaktadır, hem de RRV'nin hücre kültürlerinde kolay üreyebilme özelliklerine sahiptir (ekil).

ekil: nsan-maymun reassortant virusunun gelitirilmesi.

Bu aı ile yapılan ilk çalımada, serotip 3 RRV aısı ile reassortant aı (DxRRV, serotip 1) karılatırılmı, 3 rotavirus sezonu boyunca korunma RRV aısı ile % 65, DxRRV ile

% 78 olarak bulunmutur⁽¹⁰⁾.

Kısa bir süre sonra gelitirilen DxRRV serotip 2 aısı Finlandiya'da yapılan bir çalımada DxRRV serotip 1 aısı ile karılatırılmı, serotip 2 reassortant aıya klinik cevap daha iyi olarak bulunmutur. Ancak bu farklılıın toplumda daha yaygın olarak bulunan serotip l'e karı antikorların anneden plasenta veya anne sütü ile geçip bebekteki aı cevabını inhibe etmesine balı olma olasılıı yüksektir. Daha sonra Peru'da yapılan bir aratırmada da her iki reassortant aının da ro- tavirus gastroenteritini önlemede etkili olmadıı bulunmutur.

Bu çalımalar homotipik cevap ile heterotipik cevaptan hangisinin korunmada daha önemli olduu sorusunu gündeme getirmitir. Aıların etkisi konusunda çelikili sonuçlar bu- lunmasına ramen, yine de homotipik cevabın daha önemli olduu konusunda yaygın bir düünce mevcuttur.

Tetravalan aılar

Monotipik aılarla yeterli homotipik antikor cevabının elde edilememesi üzerine; serotip 1, serotip 2 ve serotip 4 reassortant insan rotavirus suları ve tip 3 RRV kombine edilmi ve elde edilen tetravalan aı klinik çalımalarda denenmitir^(10,11). A.B.D.'nde 23 eyalette yapılan geni bir çalımada 4 serotipe karı da % 70 civarında serokonversiyon elde edilmitir^(1,10). Peru'da yapılan aratırmada ise, tek doz- la % 59 olan serokonversiyonun 2, 3 ve 4. aylarda uygulanan 3 dozla % 75'e yükseldii gösterilmitir⁽¹⁰⁾. Ancak serotip 4'e karı immünolojik cevap A.B.D. aratırmasına göre düük bulunmutur. Gelimi ülkelerde elde edilen bu sonuçlardan sonra tetravalan aı gelimekte olan ülkelerde de denenmi, ancak Myanmar ve Bangui aratırmalarında monotipik aılarda olduu gibi, beklenildii kadar etkili bulunmamıtır⁽¹⁰⁾. Bizim yaptıımız bir çalımada ise, gelimi ülkelerdekine benzer

ekilde, % 66 oranında immünolojik cevap elde edilmitir⁽¹⁾. Ancak immünolojik sonuçların her zaman klinik korumayı yansıtmaması nedeniyle, elde edilen sonuçların ne oranda klinie yansıtılabilecei tartımalıdır. Caracas'da yapılan bir aratırmada, yüksek doz (10⁵ cfu) virus verilmesi ile daha iyi sonuçlar elde edilmesi üzerine, yüksek doz aı A.B.D.'nde hazırlanıp, FDA onayına sunulmu ve sonuçta ruhsat alarak, bu ülkede rutin uygulamaya girmitir⁽¹⁰⁾. Ancak rutin aı uygulamasının henüz bir yılı dolmadan, aılı çocuklarda invajinasyon olgularının arttıının gözlenmesi sonucu aının uygulanması bütün dünyada durdurulmutur^(11,12).

Yeni aı yaklaımları

Vp.7 spesifik serotiplerle yapılan aratırmaların yanında, A.B.D.'nde bir grup vp. 4 spesifik serotiplerin etkinlii üzerinde çalımaktadır. Bu amaçla rotavirusların sınıflandırılmasında da deiiklikler yapılmaktadır. Dier bir yeni yaklaım da, subunit aılardır; ancak maliyetin yükseklii bu aıların uygulamaya girmesini engelleyen en önemli faktördür. Bu arada yeni virus suları ile hazırlanan iki yeni aı (birisi monovalan G1 aısı, dieri 4 valanlı aı)’dan tekli olanı Avrupa Birlii otoritesinden (EMEA), çoklu olanı ise FDA’den onay almıtır^(6,10). Her iki aının ruhsat aldıı ülke sayısı 30’u geçmitir, ülkemizde de ruhsat aamasındadır.

KAYNAKLAR

1. Barnes GL, Bishop RF: Rotavirus infection and prevention, Curr Opin Pediatr 1997;9(1):19-23.

2. Bernstein DI, Smith VE, Sander DS, Pax KA, Schiff GM, Ward RL:

Evaluation of WC3 rotavirus vaccine and correlates of protection in healthy infants, J Infect Dis 1990;162(5):1055-62.

3. Ceyhan M, Kanra G, Yeniay I, Ciliv G, Vesikari T: Rotaviruses in infants with diarrhoea studied by viral RNA electrophoresis in Ankara, Turkey, Turk J Pediatr 1987;29(3):145-9.

4. Ceyhan M, Kanra G, Seçmeer G et al: Take of rhesus - human reassortant tetravalent rotavirus vaccine in breast-fed infants, Acta Paediatr 1993;

82(3):223-7.

5. Cook SM, Glass RI, LeBaron CW, Ho MS: Global seasonality of rotavirus infections, Bull World Health Organ 1990;68(2):171-7.

6. Glass RI, Parashar UD: The promise of new rotavirus vaccines, N Engl J Med 2006;354(1):75-7.

7. Hanlon P, Hanlon L, Marsh V et al: Trial of an attenuated bovine rotavirus vaccine (RIT 4237) in Gambian infants, Lancet 1987;1(8546):1342-5.

8. Ho MS, Glass RI, Pinsky PF, Anderson LJ: Rotavirus as a cause of diarrheal morbidity and mortality in the United States, J Infect Dis 1988;158(5):

1112-6.

9. Parashar UD, Hummelman EG, Bresee JS, Miller MA, Glass RI: Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children, Emerg Infect Dis 2003;9(5):565-72.

54

+

RRV nsan rotavirusu Reassortant virus

10. Ruiz-Palacios GM, Pérez-Schael I, Velázquez PR et al: Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis, N Engl J Med 2006;354(1):11-22.

11. Saez-Llorens X, Guevara JN: Intussusception and rotavirus vaccines:

what is the background risk? Pediatr Infect Dis J 2004;23(4):363-5.

12. Simonsen L, Viboud C, Elixhauser A, Taylor RJ, Kapikian AZ: More on RotaShield and intussusception: the role of age at the time of vaccination, J Infect Dis 2005;192(Suppl 1):S36-43.

55