İmmün Sistem, Antikor yapısı ve Özellikleri

(1)

İmmün Sistem,

Antikor yapısı ve Özellikleri

(2)

Her gün vücudumuz:

-Virus -Bakteri

-Hastalık etkeni sayılabilir organizmalarla kaşılaşmak durumundadır.

Bütün bu dış organizmaların tek amacı vardır bizim savunma sistemimizin üstesinden gelmektir. Buna karşılık vücudumuzda bu saldırıya karşılık

trilyonlarca hücresini seferber ederek kendini savunmaya çalışır.

Bu savunma sistemi – Bağışıklık sistemi yada İMMÜN SİSTEM olarak adlandırılır. Yabancı hücre ve bileşenleri organizmanın kendi hücrelerinden üst düzey bir

doğrulukla ayırt edebilen bu sistemde fonksiyon alan gen ve gen ailesini inceleyen genetik alt dalı

“İmmünogenetik” olarak adlandırılır.

(3)

BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ

I -Yabancı maddeleri tanımak

(recognition)

II -Yabancı - zararlı olduklarına karar vermek (decision)

III -Kendi vücut hücrelerinden üst düzey doğrulukla ayırt etmek

(specification)

IV -Bu maddeleri zararsız hale getirme - yok etmek (destruction)

(4)

I- Doğal-doğuştan (innate)var olan bağışıklık

Bu bağışıklık sisteminde üç hücre grubu görev alır ve organizma bir patojene maruz kaldığında öncelikle geliştirilen immün sistem kısmını oluşturur. Olası ileri enfeksiyonlarla genellikle başedemez ve yerini daha kompleks olan adaptif bağışıklık sistemine terk eder.

 Fagositik hücreler (makrofajlar, mast hücreleri)

 Compleman sistemi- T helper hücreler; (direkt bakteri hücre

membranı parçalayarak, bakteri hücre membranını kaplayarak fagositik ve diğer immün sistem hücrelerin bunlara atak yapmasına aracılık

ederler.)

 Natural (doğal) killer hücreler (özel tip lenfosit hücreleri olup, viral enfeksiyon ve bazı tümör hücrelerin yok edilmesinden sorumlu hücre grubudur)

(5)

II- Adaptif (Geliştirilebilen) bağışıklık

 Daha spesifik ve daha etkili immün yanıt oluşturmak üzere geliştirilen bağışıklık sistem şeklidir. İnnate immün sistemin geliştirilmiş şekli olup sadece omurgalı canlılarda mevcuttur.

 B ve T lenfosit hücreleri bu sistemin en önemli hücreleridir.

 iki şekilde yapılır:

B- Humoral Bağışıklık (B lenfosit hücreleri görevlidir, hücreler sentezledikleri antikorlar aracılığı ile patojenleri - bakterileri yok ederler) A- Hücresel Bağışıklık (T lenfosit hücreleri görevlidir, bakterilerin

öncelikle üst düzeyde bir duyarlılıkla tespit edilip, direkt fagosite edilerek yok edilme esasından ibaret bağışıklık sistemidir)

(6)

A- İnnate immün sistem elemanları:

Makrofajlar (fagositik hücreler) Ör: mast hücreleri Naturel (doğal) killer hücreler

Compleman sistemi- T helper hücreler

B- Adaptif immün sistem elemanları:

B lenfositler – Plazma hücreleri –İmmünoglobünler (Ig) T lenfositler – Lenfoblastlar – Sitotoksik killer hücreler

MHC I (HLA A,B ve C) : doku reddi, sitotoksik T hücre uyarımı MHC II (HLA DR, DQ ve DX) : T hücre uyarımı

MHC I : Complemen sistem proteinleri

ABO : Alyuvar (kırmızı kan hücreleri) hücre antijenitesi Rh : Alyuvar antijen sistemi

HY antijen sistemi : Aynı türün farklı seksleri arasında görülür (erkek ) TAP1 ve TAP2 : Peptid transporter protein, proteinleri modifikasyonları için ER ye taşır

RAG 1 ve 2 (rekombinazlar) enzimler : Ig genlerinin somatik rekombinasyonunda görev alırlar

(7)

A-HUMORAL BAĞIŞIKLIK

1 Antijen (bakteri)  2 antijen Presenting hücreler( APC) tarafından tanınır

 3 taşıdıkları MHC classII antijenler aracılığı ile T helper lenfosit hücrelerle konjuge olurlar  4 T helper lenfositler aktive olur ve bu hücrelerden sitokinler salınır  5 salınan sitokinler tarafından B lenfosit hücreler uyarılır  6 B lenfositler, antijen spesifik plazma hücrelerine dönüştürülür  7 matür hücrelerden immünoglobünler salınır (Ig)  8antijenler Ig tarafından sarılır ve inaktive edilir parçalanarak yok edilir.

Görev Alan hücre grupları ve moleküller

 antijen presenting hücreler (APC): fagositik makrofajlar ve dentritic hücreler

 T helper hücreler

 B lenfosit hücreleri

 Plazma hücreleri

 Class II major histokompatibility compleks (MHC)

 Sitokinler

 İmmünoglobünler

(8)

İmmün sistem

İmmün sistem – Dışarıdan gelen bakter virüs ve yabancı proteinlere karşı vücudu korur.

İki tip yanıt vardır.

Özgün olmayan:

- Yabancı molekülün içeri girişini önler.

- İçeri girerse çoğalmasını durdurur.

Özgün yanıt

- antikor- humoral yanıt - Hücresel – hücresel yanıt

(9)

1. Fiziksel koruma

- deri, mukoza ve sekresyonlar - gözyaşı, tükrük vb.

2. Nonspesifik – - fagositoz

- irin - ateş

- anti-mikrobiyal proteinler

komplement, kollectin, sitokine 3. Spesifik -

- Humoral

- B hücreleri ve hafıza hücreleri - Hücresel

- T hücreleri, sitokinler, hafıza hücreleri

(10)

İmmün sistem

İmmün sistem – Dışarıdan gelen bakter virüs ve yabancı proteinlere karşı vücudu korur.

İki tip yanıt vardır.

Özgün olmayan:

- Yabancı molekülün içeri girişini önler.

- İçeri girerse çoğalmasını durdurur.

Özgün yanıt

- antikor- humoral yanıt - Hücresel – hücresel yanıt

(11)

Bakteri Virüs

Edinilmiş yanıt

Mukoz membran

Fiziksel bariyer

Yanıt ^Sitokinler Sil

Antimicrobial secretions Makrofajlar

Makrofajlar Antijeni sunar

Hücresel yanıt

T Sitokin

Sitotoksik T

Humoral yanıt

B

Memory B

Plasma

Antikorlar

(12)

1. Fiziksel koruma

- deri, mukoza ve sekresyonlar - gözyaşı, tükrük vb.

2. Nonspesifik – - fagositoz

- irin - ateş

- anti-mikrobiyal proteinler

komplement, kollectin, sitokine 3. Spesifik -

- Humoral

- B hücreleri ve hafıza hücreleri - Hücresel

- T hücreleri, sitokinler, hafıza hücreleri

(13)

(14)

(15)

PROTEİNLER

I – İmmünglobulinler (antikorlar)

- identik 2 ağır ve 2 hafif zincirden ibarettirler

- heriki zincirde birbirlerinden ayırtedilebilen variable (V), constant ©, Junctional (J) ve diversity (D) olmak üzere 4 farklı bölge bulunur.

- antijen özgüllüğü V bölge tarafından sağlanır.

- zincirler disülfit bağlarla birarada tutulur

- –Ig G, IgA, IgD, IgM ve Ig E olmak üzere 5 tip (, , ,  ve ) ağır zincir - 2 tip hafif zincir ( ve  )

- sadece IgM immatur B lenfositlerce sentezlenebiliyor. Diğerleri matür hücrelerce sentezlenirler

(16)

B-HÜCRESEL BAĞIŞIKLIK

GÖREV ALAN HÜCRE GRUPLARI VE MOLEKÜLLER

 Sitotoksik (killer) T lenfosit hücreleri

 MHC I molekülleri

Prosedür:

1 Bakteri yada Viral enfeksiyon  2enfekte edilen hücreye ait MHC I kompleksi viral proteinleri bağlayarak dış membrana transfer eder  3görevli CD8 Killer T lenfosit hücreleri bu enfekte hücreleri öncelikle tespit eder  4enfekte hücre ile konjuge olur  5çeşitli kimyasaller ( parçalayıcı enzimler, lizozimler vs) aracılığı ile enfekte hücreyi

parçalarlar yada proğramlı hücre ölüm mekanizmasını (apoptoz) devreye sokarak yabancı hücre yada biyolojik materyali ortadan kaldırır.

(17)

Antikor yapısı ve B hücre çeşitliliği

 Antikorlar antigenlere özgündür ve çeşitlilik oranı :10¹⁶

 B hücreleri sIg (B cell receptor) taşırlar.

sIg,antigenle karşılaşınca B hücreleri çoğalır ve plasma hücrelerine farklılaşır, ve özgün antikor salgılarlar.

(18)

Antikor yapısı

 Değişken bölge – özgünlük sağlar

 Sabit bölge – immün sistem bileşenleri ile ilişkiye girer.

(19)

 İki ağır (H); iki hafif (L) zincir

 İki Fab ve Fc domain

(20)

Figure 2-3

Enzimatik yıkım

(21)

 Ağır zincir içim : IgA, IgD, IgE, IgG, ve IgM. ,

, , ,  bulunur.

 Hafif zincir için kappa () ve lambda () vardır.

 İki değişken bölge vardır. (VH ve VL)

 CL; CH sabit bölgelerdir..

(22)

(23)

 Hiper değişken bölgeler antigen bağlamada önemlidir.

 Bu bölgelere “complementary determining region”da denir; (CDRs).

(24)

 Antikor antigenik determinant veya epitopa;

glikoproteinler, polisakkaridler, glikolipidler, ve proteoglikanlar bağlanır.

 non-covalent: elektrostatik, hidrogen bağları, van der Waals kuvvetleri ve hidrofobik kuvvetler

bağlanmada iş görür.

 Bağlanma gücü affinite olarak geçer.

(25)

Figure 2-11

(26)

Figure 2-10

Epitopes can bind to pockets, grooves or extended surfaces in antibody binding sites

Peptide epitope (red) bound to pocket in CDR

loops

Peptide epitope in groove between two V

domains

Fab binding to surface epitope of lysozyme

(27)

BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNDE GÖREV YAPAN PROTEİNLER

Gen- Protein Kromozomdaki lokalizasyonu

 İmmünoglobünler (Ig)5 ağır zincir (C,V,D ve J genler) 14q32

 T lenfosit hücreleri  reseptörü 14q11

 İmmünoglobünler (Ig)  hafif zincir (C,V ve J genler) 2p13

 İmmünoglobünler (Ig)  hafif zincir (C,V ve J genler) 22q11

 T lenfosit hücreleri  reseptörü 7q35

 T lenfosit hücreleri  reseptörü 7p15

 T lenfosit hücreleri  reseptörü 14q11

 MHC I, II ve III 6p21

 TAP 1 ve 2 6p21

 2 microglobin 15q21-22

 RAG1 ve 2 11p13

(28)

BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNDE GÖREV YAPAN PROTEİNLER ve GÖREVLERİ

Protein Görevi

 İmmünoglobünler (Ig)ağır zincir (C,V,D ve J genler) Ig kısmı olup yabancı antijeni bağlar

 T lenfosit hücreleri  reseptörü MHC ile birlikte antijeni tanır

 İmmünoglobünler (Ig)  hafif zincir (C,V ve J genler) Humoral bağışıklık

 İmmünoglobünler (Ig)  hafif zincir (C,V ve J genler) Humoral bağışıklık

 T lenfosit hücreleri  reseptörü MHC ile birlikte antijeni tanır

 T lenfosit hücreleri  reseptörü MHC ile birlikte antijeni tanır

 T lenfosit hücreleri  reseptörü MHC ile birlikte antijeni tanır

 MHC I, II ve III Hücre yüzey molekkülleri, T hücre reseptorleriyle konj.

 TAP1 ve 2 Yabancı peptitleri ER taşıyan transporter moleküller

 2 microglobin MHC I molekülünün ikinci alt birimi

 RAG1 ve 2 rekombinazlar VDJ genlerinin somatik rekombinasyonu

(29)

 Programlı rekombinasyonlar

–Ig ağır zincir lokusu 14q32

• 86 variable (V) dizisi

• 30 diversity (D) dizisi

• 9 joining (J) parçası

• 11 constant (C) dizisi

(30)

(31)

 Programlı rekombinasyonlar

–Hafif zincir sentezi

• Somatik rekombinasyon V ve J

• RNA splicing VJ ve C

–Ağır zincir sentezi

• İki somatik rekombinasyon DJ ve VDJ için

• RNA splicing VDJ ve C

• Somatik rekombinasyon VDJ ve farklı C

(32)

(33)

 İnversiyon veya delesyon splicing

–Ig kappa hafif zincir

• V-J splicing

(34)

(35)

(36)

(37)

Join T cell

surface receptors to bind antigen

Cell transport is disrupted and cell dies

(38)

Monoklonal Antikorlar

 Tek bir antikor oluşturan hücreden türevlenirler.

 Monoklonal tedavi, tanı ve araştırma amaçlı kullanılırlar.

 Antikorlar humanize edilebilirler (fare CDRs insan antikorları içersinde)

(39)

(40)

(41)

Macrophage Dependent ADCC as a Therapy for Cancer

(42)

Monoklonal antikorlar ve kanser

• Kanser özgün yüzey molekülleri

• Geni Klonla/protein ekspresyonu/humanize antikor yapımı

Killing

antibody

Macrophage

Fc receptor Cancer

Cancer specific molecule

(43)

Antikorlarla akciğer

Melonoma hücrelerinin öldürülmesi

(44)

MAJOR HİSTOKOMPATİBİLİTY COMPLEKS GENLERİ (MHC I,II ve III)

Toplam 80 adet olan MHC genler 4 Mb büyüklüğünde DNA dan ibaret 6 nolu kromozomun kısa koluna lokalize genlerdir.

Genler I,II ve III olmak üzere üç sınıfa ayrılır

MHC I genler yüksek oranda polimorfizm gösterir. Gen ürünleri (1, 2, 3 ve 2 microglobünden ibaret) organizmanın yaklaşık bütün hücre membran ekstracellular yüzeyinde bulunur. Bu antijenlerin tamamı T helper hücre reseptörlerince tanınır. HLA A, B ve C bu grup gen ürünleridir. (Human lökosit antijenleri)

MHC II genler yine yüksek oranda polimorfim gösterir. Gen ürünleri (1,

2 ve 1-2 olmak üzere) HLA DP, DQ ve DR ve ayrıca TAP1 TAP2 proteinlerden ibarettir.

MHC III genler 680 kb uzunluğunda ve 36 adet alternatif genlerden ibaret.

Genler bağışıklıkta önemli rolleri olan komplemen sistemde görev alan proteinlerin sentezinden sorumludurlar. MHC I ve II kişilerarası üst

düzeyde farklılık gösterirler fakat bir kişiye ait bütün hücreler için uniform (benzer) yapıdadırlar. Aynı kişiye ait farklılık gösteren bağışıklıktan

sorumlu proteinler VDJ yapısına shaip Ig proteinler olup, enfeksiyon nedeni olan antijene özgül olarak plazma hücrelerince sentezlenirler.

(45)

Human leukocyte antigens (HLA)

 HLA proteinleri major histokompatibility kompleks (MHC) I ve II genlerince

oluşturulur.

(46)

HLA gen kompleksi

 - class I HLA-A, HLA-B, HLA-C

 - class II HLA-SR, HLA-DQ, HLA-DP

 her genin multipl alleleri var.

- haplotip

HLA allelleri 6.kromozomda

(47)

(48)

ksenografts

(49)

İMMÜN SİSTEM HASTALIKLARI

I – Primer İmmünyetmezlikler :T,B lenfositler, Complemen sistem, MHC I,II ve diğer fagositik hücre gruplarında meydana gelen bozukluklara bağlı hastalıklar bu gruba dahil edilir.

II – Sekonder İmmünyetmezlikler : Eksternal faktörlerce ortaya çıkan

hastalıklardır. İlgili hücrelerde primer bir bozukluk yok. AIDS en çarpıcı örnek teşkil eder.

III – Sendromik İmmünyetmezlikler : Bağışıklık sisteminde görev alan birden fazla gen ve gen ailelerini tutan ve genomik DNA yapısında ağır instabiliteye neden olan hastalıklardır.

Ör. Wiskott – Aldrich Ataxia telengiectasia Di George

Cheidiak Higashi

Chronic Granulomatosis

(50)

HIV

HIV RNA virüsü (retrovirus).

(51)

HIV envelope proteins gp41 and gp120 bind to CD4 and CCR5 receptors on the helper T cell.

(52)

PRİMER İMMÜNYETMEZLİK HASTALIKLAR

Hastalık Kalıtım Klinik

X-bağlı agammaglobünemia XR(BTK mutasyonu) B lenfosit yokluğu SCID (  zinciri sitokin reseptörü - interlökin 2) XR

(Adenozin deaminaz – ADA mutasyonu ) AR T lenfosit yokluğu

Zap70 kinaz yetersizliği AR T lenfosit disfonksiyonu Complemen sistem defektleri AR Bakteri enfeksiyonlarında hassasiyet

Di George AD T lenfosit yokluğu

Ataxia telengiectasia AR DNA tamir ve T lenfosit yokluğu

Wiskott -Aldrich sendromu XR Anormal T lenfositler

Chediak - Higashi sendromu AR Parsiyal albinizm, enfeksiyon

Lökosit adesyon yetersizliği AR Fagositik hücre reseptör defektine bağlı

Ağır bakteri enfeksiyonu

Kronik granulomatozis XR, AR Fagositler bakterileri içine alır fakat öldüremezler granüler yapı oluştururlar

Bare lenfosit sendromu AR TAP2 gen mutasyonuna bağlı MHC I reseptör proteini eksik modifiye edilir.

(53)

ABO ve Rh ANTİJENİK SİSTEM

Kırmızı kan hücrelerine özgüllük gösterir.

Kan dokusu nakillerinde A,B,AB yada O kan grubu ve subgrupları önemlidir.

Bu antijenler 9 nolu kromozomun kısa kolu üzerine lokalize gen ailesi tarafından

sentezlenirler.

(54)

(55)