Estrogen 4
Experimental SERM-Estrogen Combinations. There is considerable interest in menopausal hormone therapy
using combinations of a pure estrogen agonist (e.g., estradiol) with a SERM that has predominantly antagonist activity in the breast and endometrium but does not distribute to the CNS. The strategy is to obtain the beneficial actions of the agonist (e.g., prevention of hot flashes and bone loss) while the SERM blocks unwanted agonist action at peripheral sites (e.g., proliferative effects in breast and endometrium) but does not enter the brain to cause hot flashes. Animal studies have been encouraging (Labrie et al., 2003), but clinical efficacy and safety of this approach remain to be
established.
• Deneysel SERM-Östrojen Kombinasyonları.
• Saf bir östrojen agonisti (örn., Östradiol), göğüs ve endometriyumda baskın olarak antagonist aktiviteye sahip olan ancak CNS'ye dağılmayan bir SERM ile kombinasyonları kullanan menopozal hormon tedavisine büyük ilgi vardır.
• Strateji agonistin yararlı etkilerini elde etmektir (örn. Sıcak basması ve kemik kaybının önlenmesi), SERM periferik bölgelerde istenmeyen agonist eylemi engeller (örneğin, meme ve endometriyumdaki proliferatif etkiler), ancak sıcak basmaları için beyne girmez.
• Hayvan çalışmaları cesaret vericidir.
• Estrogen-Synthesis Inhibitors
Several agents can be used to block estrogen biosynthesis.
• Continual administration of GnRH agonists prevents ovarian synthesis of estrogens but not their peripheral synthesis from adrenal androgens. Aminoglutethimide inhibits aromatase activity, but its use is limited by its lack of selectivity and its side effects (sedation).
• It was discontinued in the U.S. in 2008.
• Östrojen-Sentez İnhibitörleri
• Östrojen biyosentezini bloke etmek için çeşitli ajanlar kullanılabilir.
• GnRH agonistlerinin sürekli uygulanması, östrojenlerin yumurtalık sentezini önler, ancak periferik sentezlerini adrenal androjenlerden önler.
• Aminoglutethimide aromataz aktivitesini inhibe eder, ancak kullanımı seçiciliği ve yan etkileri (sedasyon) ile sınırlıdır.
• 2008 yılında ABD'de durduruldu.
• The recognition that locally produced as well as circulating estrogens may play a significant role in breast cancer has greatly stimulated interest in the use of aromatase inhibitors to selectively block production of estrogens (Chapter 63).
• Both steroidal (e.g., formestane and exemestane [AROMASIN]) and nonsteroidal agents (e.g., anastrozole [ARIMIDEX], letrozole [FEMARA], and vorozole) are available.
• Steroidal, or type I, agents are substrate analogs that act as suicide inhibitors to irreversibly inactivate aromatase, whereas the nonsteroidal, or type II, agents interact reversibly with the heme groups of CYPs (Haynes et al., 2003).
• Exemestane, letrozole, and anastrozole are currently approved in the U.S. for the treatment of breast cancer
• Lokal olarak üretilen ve aynı zamanda dolaşımdaki östrojenlerin meme kanserinde önemli bir rol oynayabileceği, östrojen üretimini seçici olarak engellemek için aromataz inhibitörlerinin kullanımına büyük ilgi uyandırmıştır.
• Hem steroidal (örn., Formestan ve eksemestan [AROMASIN]) hem de steroidal olmayan ajanlar (örn., Anastrozol [ARIMIDEX], letrozol [FEMARA] ve vorozol) mevcuttur.
• Steroid veya tip I ajanlar, aromatazın geri döndürülemez şekilde inaktive edilmesi için intihar inhibitörleri olarak işlev gören substrat analoglarıdır, oysa steroidal olmayan veya tip II ajanlar, CYP'lerin hem grupları ile geri dönüşümlü olarak etkileşime girer.
• Exemestane, letrozol ve anastrozol şu anda ABD'de meme kanserinin tedavisi için onaylanmıştır.
PROGESTINS
Compounds with biological activities similar to those of progesterone have been variously referred to in the literature as progestins, progestational agents, progestagens, progestogens, gestagens, or gestogens. The progestins (Figure 40–5) include the naturally occurring hormone progesterone, 17α-acetoxyprogesterone derivatives in the pregnane series, 19-nortestosterone derivatives in the
estrane series, and norgestrel and related compounds in the gonane series. Medroxyprogesterone acetate (MPA) and megestrol acetate are C21 steroids in the pregnane family with selective activity very similar to that of progesterone itself. MPA and oral micronized progesterone are widely used with estrogens for MHT and other situations in which a selective progestational effect is desired.
• PROGESTİNLER
• Progesterondakine benzer biyolojik aktiviteye sahip bileşikler, literatürde progestinler, progestasyonel ajanlar, progestagenler, progestojenler, gestagenler veya gestojenler olarak çeşitli şekilde ifade edilmiştir.
• Progestinler, doğal olarak oluşan hormon progesteronu, pregnan serisindeki 17a-asetoksiprogesteron türevlerini, estran serisindeki 19-nortestosteron türevlerini ve gonane serisindeki norgestrel ve ilgili bileşikleri içerir.
• Medroksiprogesteron asetat (MPA) ve megestrol asetat, pregnan ailesindeki progesteronun kendisine çok benzer seçici aktiviteye sahip C21 steroidleridir.
• MPA ve oral mikronize progesteron, MHT için östrojenler ve seçici bir progestasyonel etkinin istendiği diğer durumlar ile yaygın olarak kullanılmaktadır.
• Biosynthesis and Secretion.
• Progesterone is secreted by the ovary, mainly from the corpus luteum, during the second half of
the menstrual cycle. LH, acting via its G proteincoupled receptor, stimulates progesterone secretion during the
normal cycle
• Biyosentez ve Salgılanması.
• Progesteron, adet döngüsünün ikinci yarısında yumurtalık, özellikle corpus luteumdan salgılanır.
• L protein, G proteinli reseptörü yoluyla etki ederek, normal döngü sırasında progesteron sekresyonunu uyarır
• PHYSIOLOGICAL AND PHARMACOLOGICAL ACTIONS
•
Neuroendocrine Actions. As discussed earlier in this chapter, progesterone produced in the luteal phase of the cycle has several physiological effects including decreasing the frequency of GnRH pulses.
• This progesterone-mediated decrease in GnRH pulse frequency is critical for suppressing gonadotropin release and resetting the hypothalamic-pituitarygonadal axis to transition from the luteal back to the follicular phase.
• Furthermore, GnRH suppression is the major mechanism of action of progestin-containing contraceptives.
FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK ETKİLERİ
döngünün luteal fazında üretilen progesteronun, GnRH darbelerinin sıklığının azaltılması dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik etkileri vardır.
GnRH nabız frekansındaki bu progesteron aracılı azalma, gonadotropin salınımını baskılamak ve hipotalamik-pituitergonadal ekseni lutealden foliküler faza geçişe sıfırlamak için önemlidir.
Ayrıca, GnRH supresyonu progestin içeren kontraseptiflerin ana etki mekanizmasıdır.
• Reproductive Tract.
• Progesterone decreases estrogen driven endometrial proliferation and leads to the development of a secretory endometrium, and the abrupt decline in progesterone at the end of the cycle is the main determinant of the onset of menstruation. If the duration of the luteal phase is artificially lengthened, either by sustaining luteal function or by treatment with progesterone, decidual changes in the
endometrial stroma similar to those seen in early pregnancy can be induced.
• Under normal circumstances, estrogen antecedes and accompanies progesterone in its action on the endometrium and is essential to the development of the normal menstrual pattern
Üreme Sistemi.
Progesteron östrojenen-driven endometriyal proliferasyonu azaltır ve salgı endometriyumunun gelişmesine yol açar ve döngünün sonunda progesterondaki ani düşüş menstrüasyonun başlangıcının ana belirleyicisidir.
Luteal fazın süresi, luteal fonksiyonun sürdürülmesi veya progesteron ile tedavi yoluyla yapay olarak uzatılırsa, endometriyal stromada erken gebelikte görülenlere benzer desidual değişiklikler indüklenebilir.
Normal şartlar altında östrojen, endometriyum üzerindeki etkisinde progesterona öncülük eder ve eşlik eder ve normal adet düzeninin gelişimi için gereklidir.
• Mammary Gland.
• Development of the mammary gland requires both estrogen and progesterone.
During pregnancy and to a minor degree during the luteal phase of the cycle, progesterone, acting with estrogen, brings about a proliferation of the acini of the mammary gland.
• Toward the end of pregnancy, the acini fill with secretions and the vasculature of the gland notably increases;
however, only after the levels of estrogen and progesterone decrease at parturition does lactation begin
• Meme bezi.
• Meme bezinin gelişimi hem östrojen hem de progesteron gerektirir.
• Hamilelik sırasında ve döngünün luteal fazı sırasında küçük bir dereceye kadar, östrojen ile hareket eden progesteron, meme bezinin asininin çoğalmasına neden olur.
• Hamileliğin sonuna doğru, asin salgılarla doldurulur ve bezin vaskülatürü belirgin şekilde artar; ancak, doğum sırasında östrojen ve progesteron seviyelerinin azalmasından sonra laktasyon başlar
Central Nervous System Effects.
During a normal menstrual cycle, an increase in basal body temperature of ~0.6°C (1°F) may be noted at mid-cycle;
this correlates with ovulation. This increase is due to progesterone, but the exact mechanism of this effect is
unknown. Progesterone also increases the ventilatory response of the respiratory centers to carbon dioxide and leads to reduced arterial and alveolar PCO 2 in the luteal phase of the menstrual cycle and during pregnancy. Progesterone also may have depressant and hypnotic actions in the CNS, possibly accounting for reports of drowsiness after
hormone administration. This potential untoward effect may be abrogated by giving progesterone preparations at bedtime, which may even help some patients sleep
• Merkezi Sinir Sistemi Etkileri.
• Normal bir adet döngüsü sırasında, bazal vücut ısısında, döngü ortasında ~ 0.6 ° C (1 ° F) bir artış kaydedilebilir; bu yumurtlama ile ilişkilidir.
• Bu artış progesterondan kaynaklanmaktadır.
• Progesteron ayrıca solunum merkezlerinin karbon dioksite ventilasyon yanıtını arttırır ve adet döngüsünün luteal fazında ve hamilelik sırasında arteriyel ve alveoler PCO 2'nin azalmasına neden olur.
• Progesteron ayrıca CNS'de muhtemelen hormon uygulamasından sonra uyuşukluk raporlarını açıklayan depresif ve hipnotik etkilere sahip olabilir.
• Bu potansiyel istenmeyen etki, yatmadan önce progesteron preparatları verilerek ortadan kaldırılabilir, bu da bazı hastaların uyumasına yardımcı olabilir
• Metabolic Effects.
• Progestins have numerous metabolic actions.
• Progesterone itself increases basal insulin levels and the rise in insulin after carbohydrate ingestion, but it does not normally alter glucose tolerance.
• However, long-term administration of more potent progestins, such as norgestrel, may decrease glucose tolerance.
• Progesterone stimulates lipoprotein lipase activity and seems to enhance fat deposition.
• Progesterone and analogs such as MPA have been reported to increase LDL and cause either no effects or modest reductions in serum HDL levels.
• The 19-norprogestins may have more pronounced effects on plasma lipids because of their androgenic activity.
