SANTRAL SINIR SISTEMI ILAÇLARININ
FARMAKOLOJISINE GIRIŞ
Işıl Özakca Gündüz
2018-2019 Güz yarıyılı
Santral sinir sistemi ilaçlarının selektivitesi iki önemli faktöre dayanır:
1. Farklı nörotransmiterler farklı nöron grupları tarafından salınırlar.
2. Her nörotransmiter için reseptör çeşitliliği vardır.
Farklı yolaklar farklı transmiterler kullanırlar.
Bir kimyasal bileşiğin transmiter olabilmesi için aşağıdaki özelliklere sahip olması gerekli:
• Lokalizasyon: İlgilenilen yolağın presinaptik ucunda bulunmalı.
• Salım: Nöronal aktiviteye yanıt olarak Ca+2-bağımlı bir şekilde salınmalı.
• Sinaptik taklit: Agonist/antagonist.
1. Aminoasit nörotransmiterler:
Glutamat
Glisin ve GABA 2. Asetilkolin 3. Monoamin
nörotransmiterler:
Dopamin
Noradrenalin
5-hidroksitriptamin Histamin
4. Nöropeptidler 5. Diğerleri:
Endokannabinoidler Nitrik oksit
Pürinler
GLUTAMAT
Eksitatör Ca+2-bağımlı ekzositoz.
Glutamat transportörü.
Vesicular glutamate transporter (VGLUT).
Metabotropik reseptörler:
Grup I: Postsinaptik, PLC aktivasyonu, IP3-aracılı hücreiçi Ca salımı.
Grup II
Grup III Presinaptik. Ca kanallarının inhibisyonu, nörotransmiter sentezinin inhibisyonu. Negatif feed-back.
İyonotropik reseptörler:
AMPA (Na, K) KA (Na, K)
NMDA (Ca, Na, K)
Glutamat reseptöre bağlanmalı.
Membran depolarizasyonu olmalı.
Uzun dönem potensiyalizasyon (LTP).
GLISIN VE GABA
İnhibitör
Glisin reseptörleri pentamerik yapıda selektif Cl- kanalları.
Striknin: Glisin reseptör blokeri, etkin bir konvülzan.
GABA reseptörleri: GABAA ve GABAB GABAA:
İnhibitör postsinaptik potensiyelin hızlı komponenti.
İyonotropik reseptörler. Cl- kanallarına selektif geçirgen.
GABAA altüniteleri klinik açıdan oldukça önemli.
GABAB:
İnhibitör postsinaptik potensiyelin yavaş komponenti.
Metabotropik reseptörler. Ca+2 kanal inhibisyonu ya da K+ kanal aktivasyonu
İnhibitör postsinaptik potensiyel uzun süreli ve yavaş.
• Ca+2 kanallarını inhibe ederek nörotransmiter salımını da inhibe eder.
• İyon kanalları ile olan keneti nedeniyle adenilat siklaz ve cAMP oluşumunu da inhibe eder.
ASETILKOLIN (ACH)
SSS’de belirlenen ilk nörotransmiter: 1950ler.
Ach’e alınan santral sinir sistemine ait yanıtlar büyük oranda G-protein kenetli muskarinik reseptörler aracılığıyla gerçekleşmektedir.
Bazı bölgelerde Ach M2 reseptörler aracığıyla yavaş inhibisyona aracılık eder (K+ kanallarının açılması).
Bazı bölgelerde ise Ach M1 reseptörler aracılığıyla yavaş bir eksitasyon gözlenir.
Alzheimer:
Kognitif fonksiyonlarda önemli rol oynayan bazı bölgelerde Ach nöronları bulunmaktadır.
Alzheimer’ın erken bunama tablosunda kolinerjik nöronların kaybı belirlenmiştir. Ek olarak başka nörotransmiter düzeylerindeki azalma da dikkat çekicidir.
MONOAMIN NÖROTRANSMITERLER:
Dopamin, noradrenalin, 5-hidroksitriptamin ve histamin.
Santral sistemdeki düzeyleri oldukça az, ancak kokain ve amfetaminin etkisi katekolamin sinapslarda gerçekleşmektedir.
DOPAMIN
Yavaş inhibitör etkinlik
Lokasyon etki spekturumunda önemli rol oynar:
Parkinson tedavisi Substantia nigra-neostriatum
Antipsikotik ilaçlar Ventral tegmental bölge-limbik korteks
D1-benzeri (D1 ve D5) ve D2-benzeri (D2, D3 ve D4) olmak üzere beş farklı reseptör alttipi iki farklı kategoride incelenir.
Tüm dopamin reseptörleri metabotropiktir.
NORADRENALIN
Tüm noradrenalin reseptörleri metabotropiktir.
Nöronlarda hiperpolarizasyona neden olur. (alfa2-reseptörleri) Santral sinir sisteminin bir çok bölümünde, eksitatör uyarımı arttırır.
• Dolaylı olarak, disinhibisyon
• Doğrudan, K+ iletkenliğinin inhibisyonu (alfa1 ya da beta-adrenoseptörler aracılığı ile)
5-HIDROKSITRIPTAMIN
5-HT3 reseptörleri dışında tümü metabotropiktir.
İyonotropik 5-HT3 reseptörleri oldukça sınırlı sayıdaki bölgede hızlı eksitatör etkinlik gösterir.
Santral sinir sisteminin bir çok bölgesinde 5-HT reseptörleri güçlü inhibitör etkinlik gösterirler. Bu etkinlik 5-HT1A reseptörleri aracılığıyla K+ iletkenliğindeki artışla gerçekleşir.
Aynı nöron üzerinde hem inhibitör hem de eksitatör etkinlik gözlendiği için, 5-HT tüm beyin fonksiyonlarında (algılama, duygudurum, anksiyete, uyku, ağrı, iştah, vücut ısısı, nöroendokrin kontrol, sinirlilik hali) etkilidir. Antipsikotik ilaçlar, antidepresanlar, bağımlılık tedavisi için
kullanılan ilaçlar
HISTAMIN
Dikkat, beslenme alışkanlığı ve hafıza ile ilişkili fonksiyonlarda görev alır.
Hepsi metabotropik olan dört histamin reseptör alttipi vardır.
Santral etkili antihistaminikler çoğunlukla sedatif etkileri nedeniyle kullanılırlar.
H1-reseptör antagonizması bazı trisiklik antidepresnların ve antipsikotik ilaçların ortak yan etkilerindendir.
NÖROPEPTIDLER:
Opioid peptidler (enkefalinler ve endorfinler), nörotensin, substance P, somatostatin, kolesistokinin, vazoaktif intestinal polipeptid, nöropeptid Y ve tirotropin-salıcı hormon.
Klasik nörotransmiterlerin aksine, geniş ve yoğun veziküllerde depolanırlar.
Otonom sinir siteminde olduğu gibi, aynı nöronda peptid yapısında olmayan bir nörotransmiterle birlikte bulunurlar fakat sinir ucundan salımları birbirlerinden bağımsız şekilde düzenlenir.
Birçok nöropeptid reseptörü metabotropiktir.
Üreme, sosyal davranışlar, iştah, ağrı, öğrenme ve hafızada rol oynarlar.
Δ9-THC, CB1, presinaptik
CB1 agonistleri arasında anandamid ve 2-araşidonilgliserol (2-AG) yer almaktadır. B ligandlar klasik nörotransmiterler gibi depolanmazlar, depolarizasyona ve bunu takip eden kalsiyum girişine yanıt olarak hızlı bir şekilde sentezlenirler.
Ach ve glutamat reseptörleri gibi metabotropik reseptörlerin uyarımı 2-AG üretimini arttırır.
Endojen kannabinoidler retrograde sinaptik ulak olarak görev yaparlar. Bu baskılamanın süresi (geçici vs uzun süreli) aktivite kalıbına göre değişiklik gösterir.
