Yavaş Sürekli Diyalizde Antikoagülasyon: Heparin mi? Sitrat mı? Dr. Hakan AKDAM Aydın Adnan Menderes Üniversitesi Nefroloji BD

Yavaş Sürekli Diyalizde Antikoagülasyon:

Heparin mi ? Sitrat mı ?

Dr. Hakan AKDAM

Aydın Adnan Menderes Üniversitesi 

Nefroloji BD

Giriş

sıklıkla ihtiyaç duyulan bir tedavi yöntemidir YBÜ de

ABH

Özellikle hemodinamisi bozuk hastalarda

SRRT

Critical Care Nurse. 2016;36[2]:34‐42

DF salınımı artışı (mnh, eh) Doğal antikoagulanların azalması

Fibrinoliz inhibisyonu PLT aktivasyonu

ABH

SRRT

SETTE ERKEN PIHTILAŞMA Klirens azalması

Maliyet artışı Ek iş yükü Kan kaybı

Tranfüzyon ihtiyacının artması

PROKOAGULAN DURUM

H. M. Oudemans‐van Straaten. Anticoagulation in CRRT: Systemic or Regional? Intensive Care Medicine pp 690‐696

Diyaliz Koagulasyon

Critical Care 2007, 11:218 (doi:10.1186/cc5937)

Membran performansını koruma Set ömrünü sağlama

Kan kaybını önleme

SRRT

Antikoagulasyona ihtiyaç vardır

H. M. Oudemans‐van Straaten. Anticoagulation in CRRT: Systemic or Regional? Intensive Care Medicine pp 690‐696

HD SRRT Kan akımı (ml/dk) 200 - 400 100 - 120 Diyalizat akımı (ml/dk) 500 20 - 40

Süre (saat) 2 – 4 saat 72

Özel Ekipman Hayır Evet

Uygulama yeri Ünite, YBÜ YBÜ

Hemşire gözetimi Sürekli Arada

SRRT Sıklığı

Kidney Res Clin Pract. 2018 Jun; 37(2): 119–129

Kore'de SRRT epidemiyolojisi

SRRT Sıklığı

• 2016 yılı İtalya 21 merkez 3 aylık gözlemsel çalışma

Current practice in continuous renal replacement therapy: An epidemiological multicenter study. Med Intensiva. 2017;41:216‐26 

İdeal Antikoagulasyon

• Pıhtılaşmayı önleyerek set ömrünü uzatmalı

• Kolayca titre edilebilmeli

• Antikoagulasyon kolayca tersine çevrilebilmeli (antidotu olmalı)

• Kanama ve diğer yan etki riski düşük olmalı

• Minimum sistemik etkiye sahip olmalı

• Ucuz olmalı

• Kolay temin edilebilmeli

Critical Care Nurse. 2016;36[2]:34‐42

Adv Chronic Kidney Dis. 2017;24(4):213‐218

SRRT Kullanılan Antikoagulanlar

Heleen M. Oudemans‐van Straaten. Chapter 168. Anticoagulation Strategies for Continuous Renal Replacement Therapy

Heparin - Sitrat

HEPARİN SİTRAT

Koagulasyon Sistemik Bölgesel

MA 3000 – 30000 Da 189 – 258 Da

Yarı ömrü 0,5 – 3 saat Dakika

İzlem APPT x 1,5 – 2

6-8 saat

iCa; 0,25-0,35 mmol/L 6-8 saat

Diyalizabl Hayır %40-60

Antidot Evet

Protamin

Evet Kalsiyum

Antikoagulasyon Tercihi

Intensive Care Med 2007; 33:1563 ‐ 1570

Antikoagulasyon Tercihi

% 83

% 21

Kanada ve Yeni Zellanda YBÜ çalışanları anket çalışması

Crit Care Resusc 2015; 17: 83–91

1000–4000  kat

Dickie H, et al.Revised algorithm for heparin anticoagulation during continuous renal replacement therapy. Critical Care (2015) 19:376

Heparin Direnci

Oudemans‐van Straaten HM et al. Crit Care. 2011;15(1):202

AT-III Eksikliği

106 Hasta

AT-III Eksikliği 78 Hasta

%73,5

du Cheyron D et al. Critical Care; 2006, 10:R45 (doi:10.1186/cc4853)

Median; 44,5 s

Median; 32,5 s

AT-III Eksikliği

du Cheyron D et al. Critical Care; 2006, 10:R45 (doi:10.1186/cc4853)

Bölgesel Sitrat Antikoagulasyonu

Santo Morabito et al. CJASN 2014;9:2173‐2188

Post filtre iCa kalibrasyonu değ bir çalışma 6 adet farklı kan gazı analiz cihazı değ

Post filtre iCa İki cihaz arasında;

Max. ort farklılık 0.33 mmol/L (0.21–0.50 mmol/L)

Sitrat - iCa

Schwarzeret al. Critical Care (2015) 19:321 DOI 10.1186/s13054‐015‐1027‐1

Post filtre iCa kalibrasyonu değ bir çalışma 6 adet farklı kan gazı analiz cihazı değ

SONUÇ;

1- Filtre sonrası numunelerde iCa'nın ölçülmesi, RCA'nın izlenmesinde yanıltıcı bilgi verebilir

2- Sitrat içeren tam kanda düşük iCa için referans yöntemleri oluşturulmalı

Sitrat - iCa

Schwarzeret al. Critical Care (2015) 19:321 DOI 10.1186/s13054‐015‐1027‐1

Post filtre iCa İki cihaz arasında;

Max. ort farklılık 0.33 mmol/L (0.21–0.50 mmol/L)

Doz - Etkinliği

YOK

UFH Citrate

Ricci D, et al. Citrate Anticoagulation during Continuous Renal Replacement Therapy. La Manna G, Ronco C (eds): Current Perspectives in  Kidney Diseases. Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2017, vol 190, pp 19–30 ( DOI: 10.1159/000468833 )

Doz - Etkinliği

Sitrat Antikoagulasyon

Yüksek volümlü (45 mL/kg saat) CVVHD

Kalb R, et al. Ther Apher Dial. 2013 Apr;17(2):202‐12.

Heparin – Sitrat Karşılaştırma

HEPARİN SİTRAT

HİT HİPOKALSEMİ

HİPERKALSEMİ MET ALKALOZ MET ASİDOZ İLACA ÖZGÜ YAN ETKİLER

ANTİKOAGULASYONA ÖZGÜ YAN ETKİLER 1- SET PIHTILAŞMASI

2- KANAMA

3- TRANSFÜZYON İHTİYACI İNFLAMASYONA ETKİSİ

MALİYET

Heparin - Trombositopeni

D0; Median plt; 128000/µl D0;%35’i trombositopenik

D5 e kadar tedrici olarak azalmış D5 te %59.1 trombositopenik

1 Hastada (%1,3) HIT saptanmış

80 HASTA Heparin – SRRT, RETROSPEKTİF ANALİZ

Droege CA, et al. Ann Pharmacother. 2018 Dec;52(12):1204‐1210

Sonuç; SOFA skoru trombositopenin bağımsız belirleyicisi

• SRRT sonrası trombositopeni gelişimi retrospektif analizi, 49 Hasta

• En az 24 h SRRT alan ve başlangıç Plt; N - > Trombositopeni

• SRRT den 4,6 gün sonra trombositopeni

• Ort düşüş bazale göre %48

• SRRT kesildikten 2,6 gün sonra bazale dönüş

• %37 hasta HIT açısından değ - %39 da Heparin stop

• HIT antikor pozitifliği 0

• SONUÇ; SRRT, tedavisi trombositopeni gelişimi ile ilişkli görünmektedir.

Heparin

HİT

TİP 1 TİP 2

Benign

Daha yaygın 0. günde

Hafif trombositopeni Kendiliğinden düzelir

Trombotik süreç

Antikor aracılı reaksiyon PF4-Heparin kompleks

% 1-5 oranında 5. Günden sonra Plt >%50 düşme

Yüksek doz heparin kullanımında daha sık KVS cerrahi yaygın

Heparin‐Induced Thrombocytopenia. N Engl J Med 2015;373:252‐61.

TİP II HIT

Heparin‐Induced Thrombocytopenia. N Engl J Med 2015;373:252‐61.

Skor 0‐3: Düşük, 4‐6: Orta, 6‐8: Yüksek olasılık

HEPARİN İLİŞKİLİ TROMBOSİTOPENİ (HİT) TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2011‐ THD

• Trombositopenili hastalarda (<50.000 x 10⁶ / L) heparin dozları azaltılmalı veya stoplanmalıdır.

Daugridas JT. Handbook of dialysis, 2015

Trombositopeni 2 METANALİZ

Sitrat UFH

N 409 418

HIT (n,%) 11, %2,6 18, %4,3

Sitrat Metabolize olamaz

3 HCO₃ Krebs Siklusu

0,6 Kcal Met Asidoz

İyonize Ca düşük Total Ca yüksek Metabolik asidoz

Artmış anyon açığına n.o

T.Kal / iCa > 2,5 SİTRAT BİRİKİMİ

ANAEROBİK GLİKOLİZ AEROBİK GLİKOLİZ

Clinical Complications of Continuous Renal Replacement Therapy. DOI: 10.1159/000485608

Sitrat Birikimi - Sıklığı

%3

J Crit Care. 2014 Apr;29(2):265‐71

Retrsospektif 1070 Hasta RCA CVVHD

Sitrat Birikimi

SONUÇ;

• RCA sırasında sitrat birikimi nadir

• Sadece multiorgan yetmezliği nedeniyle ciddi laktik asidozlu hastalarda sitrat birikimi gözlenmiş

• Kötü prognozludur – mortalite %100

• Hücresel metabolizmanın ciddi düzeyde bozulduğunu gösterir

J Crit Care. 2014 Apr;29(2):265‐71

Sitrat Enerji

Oudemans‐van Straaten and Ostermann Critical Care 2012, 16:249

5 mmol sitrat = 1 gr = 3 kcal

Sitrat Metabolik Kontrol

Sitrat-CVVHD N= 161

HCO₃ (mmol/L); 22.0 (19.3–25.0) / 24.7 (22.1–26.9) P=0.00001 Lactate (mg/dL); 16 (11–40) / 12 (9–19) P=0.0001

Sitrat birikimi 8 hastada (%5), hepsinde bilirubin > 5 mg/dl

Crit Care Med 2009; 37 (6);2018‐2024

Sitrat – SVVHD – Met Alkaloz

% 38

% 28

Doz; 45 ml/kg/saat

Diyalizat HCO₃ = 20 mmol/L

Alkalozun ortaya çıkmasını; hastaların durumunun SRRT ile iyileşmiş olması ve  asitotik yükün birinci güne kıyasla azalmasına bağlı asidozun aşırı düzeltilmesine  sekonder gelişmiş olabileceğini belirtmişlerdir Ther Apher Dial 2013; 17:202–212

Gözlemsel Prospektif

Çalışma N=100

Metabolik Alkaloz – Meta analiz

• 14 RCT meta‐analizi

Liu et al. Critical Care (2016) 20:144

Sitrat Hipokalsemi

• İnsanlarda klinik hipokalsemi belirtileri, 0.8‐0,9  mmol / L plazma iyonize kalsiyum seviyesinin  altında görülür.

Monchi M. Citrate pathophysiology and metabolism. Transfus Apher Sci 2017; 56:28‐30

Hipokalsemi - Karşılaştırma

RCA sırasında sitrat birikimi nadir

• 11 RCT metaanalizi – Ekim 2015; 992 hasta, 2000 seans

Bai M, et al. Intensive Care Med DOI 10.1007/s00134‐015‐4099‐0

Sitrat Dozu Değerlendirme

Sitrat Birikimi Sitrat fazlalığı Sitrat eksikliği Mekanizma Metabolizma bzk Aşırı sitrat uyg Yetersiz”alkalotik

yükleme Tanı

- Asid-Baz - T.Ca/iCa - Diğer

Met. Asidoz

> 2,5

Ca rep iht artması iCa düşüklüğü

Met. Alkaloz Normal (< 2,5) YOK

Met asidoz Normal (< 2,5) YOK

Klink

Durumu Ölümcül Benign, düzeltilmesi

kolay

Benign, düzeltilmesi kolay

Sıklık Nadir Sık Nadir

Tedavisi

Kan akımı azalt Diyalizat akımı artır Alternatif antikoag değ

Kan akımı azalt Diyalizat akımı artır Sitrat akımı azalt

Kan akımını artır Diyalizat akımı azalt Sitrat akımı artır

Schneider et al. Critical Care (2017) 21:281

Sitrat - Şelasyon

• Sitrat ayrıca bir magnezyum şelatörüdür. Sitrat magnezyum kompleksleri diyaliz ile uzaklaştırılması hipomagnezemi riski oluşturabilir.

• Diyaliz ile uzaklaştırılan kalsiyum-sitrat komplekslerinin yetersiz intravenöz kalsiyum dozlarıyla değiştirilmesi hipo veya hiperkalsemiye neden olabilir.

Monchi M. Citrate pathophysiology and metabolism. Transfus Apher Sci 2017; 56:28‐30

Yunan denizcilerinin yüz yüze kaldıkları tehlikelerin bir ifadesi

“Between Scylla and Charybdis”, iki eşit derecede kötülük arasında kalmak Scylla ve Charybdis yunan mitolojisinde geçen iki ayrı efsanevi canavardır.

Scylla 4 metre boylarında 6 kafalı bir canavar

Charybdis ise su yutup su püskürten bir girdabı temsil etmektedir

HEPARİN LMWH Na Sitrat

Kidney International 1999;56: 1578–83

Sette Pıhtılaşma

• 14 RCT metaanalizi – Eylül 2015; 1134 hasta

Liu et al. Critical Care (2016) 20:144

Antikoagulasyon - KANAMA

Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2017 Sep;31(3):387‐401

RCA; ~ % 3

Heparin; ~ % 12 Heparin; ~ 4 x RCA

Set 150- 250 ml kan içerir

1 ü Kan Kaybı Pıhtılaşma

Kan Transfüzyonu İhtiyacı

Kan Transfüzyonu İhtiyacı

Kan transfüzyonu, Heparin ile günde 1.0 üniteden, RCA ile günde 0.2 üniteye düşmüş (P <0.0008)

Intensive Care Med 2004; 30:260–265

Kanama – Tranfüzyon İhtiyacı

Oudemans‐van Straaten et al. Critical Care;2011, 15:202

Mortalite

3 aylık mortalite Sitrat; %45

Nadroparin ; %62

Sitrat (n=97)

Nadroparin (n=97)

14 RCT metaanalizi; 

Sitrat; %41,3 Heparin; %42,7

(P = 0.72)

Crit Care Med 2009 Vol. 37, No. 2 Liu et al. Critical Care (2016) 20:144

Cerrahi Sepsis MODS

Genç hasta

belirli klinik durumlarda özellikle avantajlıdır

Mortalitede azalma daha az kanama ve daha az set pıhtılaşması ile tam olarak açıklanamamıştır. Sitratın inflamasyon ya da oksidatif stresi sınırlayıcı rolün etken olabileceği belirtilmiştir

Crit Care Med 2009 Vol. 37, No. 2 Liu et al. Critical Care (2016) 20:144

Kontrendike Durumlar

• Heparine karşı intolerans

• Trombositopeni

• HIT gelişimi

• Yakın dönem cerrahi

• Artmış kanama riski

Critical Care Nurse. 2016;36[2]:34‐42

• Şok

• Şiddetli doku iskemisi

(iskelet kası perfüzyon bzk)

• Şiddetli karaciğer yetmezliği

Heparin Sitrat

Sitrat - KC Yetmezliği

Çok Merkezli Gözlemsel RCA – CVVHD çalışması

Slowinski et al. Critical Care (2015) 19:349

Sitrat - KC Yetmezliği

Çok Merkezli Gözlemsel RCA – CVVHD çalışması

Slowinski et al. Critical Care (2015) 19:349

Sitrat - KC Yetmezliği

SONUÇ; RCA-CVVHD, KCY'li hastalarda güvenle kullanılabilir

Çok Merkezli Gözlemsel RCA – CVVHD çalışması

Slowinski et al. Critical Care (2015) 19:349

Heparin İnflamasyon

Sonuç olarak, bu çalışma UFH'nin NF-κB ve MAPK P38 sinyal yollarının aktivasyonunu inhibe eden bir heparanaz inhibitörü olarak işlev gördüğünü, böylece sepsis tarafından indüklenen bağırsak yaralanmasını azalttığını göstermiştir.

Çekal Ligasyon ve Ponksiyona (CLP) maruz  bırakılmış farelerde deneysel çalışmada

Int J Clin Exp Pathol 2015;8(5):4903‐4912

Sitrat İnflamasyon

• Nötrofillerin ve trombositlerin aktivasyonu ve akabinde hücre içi granüllerden mediatör salınması, sitozolik Ca tarafından düzenlenir.

• Sitosolik Ca, hücre içi depolardan mobilizasyon ve hücre dışı Ca^‘un hücre içine akışı ile sağlanır

• Bu nedenle, hücre dışı kalsiyum konsantrasyonundaki sitrat kaynaklı değişiklikler, hücre içi Ca sinyalleşmesi üzerinde doğrudan bir etkiye sahip olabilir

• Filtredeki hipokalsemi sadece membran ilişkili inflamasyonu, ve sistemik inflamasyonu da azaltıyor gibi görünmektedir

• Nötrofillerin pro-enflamatuar yan etkileri, kalsiyum bağımlıdır. Bunlar arasında süperoksit üretimi, adezyon, degranülasyon, fosfolipaz-A2 aktivasyonu ve interlökin-8 sentezi vardır

Crit Care. 2012; 16(6): 249.

Sitrat – Heparin İnf Markerlar

Therapeutic Apheresis and Dialysis 15(6):556–564

Sitrat İnflamasyon

Prefilter saatlik değişimi

Therapeutic Apheresis and Dialysis 15(6):556–564

Maliyet

• Sitrat solüsyonu + günlük 40-50 amp Ca maliyeti artırıyor kanısına neden olmaktadır

• Sitrat antikoagülasyonunun tahmini maliyetleri, heparin antikoagülasyonu ile ilişkili olanlardan önemli ölçüde daha yüksek değildir

• Daha az kanama maliyeti ve daha uzun devre ömrü hesaplanırsa, sitrat ile maliyetler muhtemelen daha düşüktür veya aslında maliyet tasarrufunu temsil edebilir.

Oudemans‐van Straaten et al. Critical Care 2011, 15:202

Maliyet

Schilder et al. Critical Care 2014, 18:472

RCT

KDİGO 2012 Klavuzu

5.3.2.2: For anticoagulation in CRRT, we suggest using regional citrate anticoagulation rather than heparin in patients who do not have contraindications for citrate. (2B)

5.3.2.3: For anticoagulation during CRRT in patients who have contraindications for citrate, we suggest using either unfractionated or low-molecular-weight heparin, rather than other anticoagulants. (2C)

5.3.3: For patients with increased bleeding risk who are not receiving anticoagulation, we suggest the following for anticoagulation during RRT:

5.3.3.1: We suggest using regional citrate anticoagulation, rather than no anticoagulation, during CRRT in a patient without contraindications for citrate. (2C)

5.3.3.2: We suggest avoiding regional heparinization during CRRT in a patient with increased risk of bleeding. (2C)

NICE 2019 Klavuzu

Guideline 9.4 - Anticoagulation for extracorporeal therapies

for anticoagulation in CRRT, regional citrate anticoagulation should be the first line choice. When citrate is contraindicated or not available, unfractionated heparin or epoprostenol should be considered. (1B)

Renal Association Clinical Practice Guideline Acute Kidney Injury (AKI) ‐ August 2019 

Özet

Heparin Sitrat

Antikoagulasyon Sistemik Bölgesel

Kanama riski ^{Yüksek Artmamış}

Set ömrü Benzer veya kısa Benzer veya uzun Metabolik kontrol İyi İyi takip edilirse iyi Metabolik bozukluklar - İyi takip edilmez ise

yüksek risk Hayatı tehtid edebilen

komplikasyon

Massif kanama HIT

Kasıtsız hızlı infüzyona sekonder kardiyak arrest

Tdv direnci

ATIII eks (yüksek tüketim ve degradasyon)

Diğer AFP ve nekrotik hc bağlanması

Bio-enerjik özelliği

Enerji kaynağı

Mitokondrial disfonksiynu koruyabilir

Clinical review: anticoagulation for continuous renal replacement therapy‐‐heparin or citrate?. Crit Care. 2011;15(1):202

Teşekkürler