Atriyal Fibrilasyonun Elektrofizyolojik Temelleri
Dr. Özgür Aslan, Dr. Sema GüneriDokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal›, ‹zmir
Girifl
Atriyal fibrilasyon (AF), aritmilerin en s›k nedeni-dir ve genel popülasyonda %0.4, hastane popülas-yonunda %4 ve kalp yetersizli¤i olgular›nda %25-40 oran›nda görülür (1).
Atriyal fibrilasyonun mekanizmas›n›n incelenme-si 1900’lü y›llar›n bafllar›na dek uzan›r. Bafllang›çta fokal mekanizmalar üzerinde durulurken giderek “reentry” mekanizmas› kabul görmüfltür (2, 3). Son y›llarda ise fokal mekanizmalar yeniden öne ç›kar›l-maktad›r (4, 5).
Bu yaz›da, temel elektrofizyolojik mekanizma olarak fokal ve reentran mekanizmalar› destekleyen çeflitli görüfllerin gözden geçirilmesi, AF mekaniz-malar› için zemin oluflturabilecek yap›sal-hücresel-elektrofizyolojik özellikler ve bu özelliklerin AF’nin
bafllayabilmesi ve devaml›l›¤›ndaki potansiyel rolleri-nin incelenmesi ve tart›fl›lmas› amaçlanm›flt›r.
H›zl› uyar›lar oluflturan
odak? / "reentry"
Atriyal fibrilasyonun uyar› oluflumunda bir ar-t›fl / anormallikle mi yoksa “reentry” ile mi iliflkili ol-du¤u sorusu uzun y›llard›r sorula gelmifltir. Çeflitli dönemler boyunca bunlardan biri di¤erine göre öne ç›km›fl ancak daha sonra yeniden di¤er mekanizma üstünde durulmufltur. Moe ve Abildskov’un 1950 li y›llardaki çal›flmalar› (5) ile atriyal fibrilasyonun “çok say›da halkac›¤›n oluflturdu¤u reentry (multipl wa-velet reentry) ” sayesinde devam etti¤i gösterilmifl-tir. Daha sonraki y›llarda bu konuda bir görüfl birli-¤ine var›lm›fl gibi görünse de özellikle 90’l› y›llarda “artm›fl otomatisite” nedeniyle belli bir odaktan sü-rekli ve h›zl› uyar› oluflumunun, AF’nin en az›ndan bir bölümünün sorumlu mekanizmas› olabilece¤i ka-bul edilmeye bafllam›flt›r.
Yaz›flma Adresi: Yard.Doç.Dr. Özgür Aslan Dokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakültesi
Kardiyoloji Anabilim Dal›, ‹nciralt›, 35340 ‹ZM‹R e-mail: ozguraslan@¨deu.edu.tr.
Özet : Atriyal fibrilasyonun elektrofizyolojik mekanizmalar› neredeyse yüz y›ld›r merak ve iddia konusu olmufl-tur. Atriyal fibrilasyonu bafllatan mekanizma yüksek h›zda elektriksel uyar›lar ç›karan tek otomatik bir odak (örn. pulmoner venler) olabilece¤i gibi atriyum içindeki bir makro- ya da daha çok mikro- “reentran devre”/ler de olabilir. Belli bir odakla iliflkili mekanizman›n AF’lerin en az›ndan özel bir bölümünden sorumlu oldu¤u ar-t›k gösterilmifltir. Atriyumlarda k›smen depolarize olmufl hücreler, fibrozis, iletim anormallikleri, refrakterli¤in k›salmas› ve refrakterli¤in dispersiyonunun artmas› gibi kimi anatomik ve elektrofizyolojik özellikler AF gelifl-mesi için zemin haz›rlayabilirler. Otonom sinir sistemi, yafllanma, atriyumun büyügelifl-mesi gibi etmenler bu elekt-rofizyolojik özellikleri etkileyip de¤ifltirebilir. AF belli elektelekt-rofizyolojik koflullar›n varl›¤›nda devaml›l›¤›n› sürdü-rebilir. AF tekrarlayan kereler olufltu¤unda ya da yeterli bir süre devam edebildi¤inde kendi kendisinin devam-l›l›¤›n› sa¤lamas›na zemin oluflturdu¤u düflünülen yeni de¤ifliklikler gözlenir. Atriyumun elektrofizyolojik ve anatomik özelliklerinde ortaya ç›kan bu de¤ifliklikler atriyumun AF’ye ba¤l› yeniden biçimlenmesi olarak an›-l›r.
Bafllat›c› mekanizma ne olursa olsun AF’nin devaml›l›¤›n› sa¤layan mekanizman›n çok say›da reentran halka-c›k (“multiple wavelet reentry”) oldu¤u konusunda hemen hemen bir görüfl birli¤i vard›r. Sonuçta; farkl› me-kanizmalarla bafllayabilen, devam etmesi için belli koflullar gereken ve EKG’de benzer bulgularla karfl›m›za ç›-kan farkl› atriyal fibrilasyon tipleri oldu¤u düflünülebilir. (Anadolu Kardiyol Derg, 2002;3: 244-252)
Winterberg 1906’da Lewis ise 1912’de “Bir ya da daha fazla odakta h›zl› fokal aktivite”nin atriyal fibrilasyondan sorumlu oldu¤unu iddia etmifllerdir (4). Mines 1913’te, izole kardiyak preparatlarda “circus movement reentry”yi göstermifl ve Garrey 1914’te fibrilasyonun do¤as›nda “bir dizi halkaya benzer kompleks devrede de¤iflken karakterli ve de-¤iflken yerleflimli bloklar›n” bulundu¤unu yazm›flt›r (4). “Circus movement” teorisi 1947 y›l›na de¤in gündemdeki yerini korumufl; ancak bu y›lda Scherf, fokal olarak atriyuma akonitin uygulad›¤›nda AF oluflturmay› baflarm›flt›r (4). Daha sonra Moe ve ark. taraf›ndan yap›lan deneylerde; akonitin atriyum apendiksine uyguland›ktan sonra oluflan AF’nin, at-riyum klempe edildi¤i zaman apendikste h›zl› ve dü-zenli bir ritim olarak devam etti¤i, atriyumun geri kalan k›sm›nda sona erdi¤i gösterilmifl ve bu durum fokal mekanizmay› desteklemifltir (5). Ne var ki, AF h›zl› atriyal uyar› ya da apendikse uygulanan faradik floklarla oluflturuldu¤unda, apendiks klempe edilirse fibrilasyonun apendikste sonland›¤› ancak geri kalan atriyumda devam etti¤i ortaya konmufltur. Gene böyle oluflturulmufl AF’lerde vagal uyar› ya da asetil-kolin uygulamas›yla refrakter periyod k›salt›lmazsa aritminin genellikle k›sa süreli oldu¤u gösterilmifl ve bu bulgular› Moe ve Abildskov’u “multipl wavelet reentry” hipotezini tarif etmeye götürmüfltür (5). Bu hipoteze göre; “…fibrilasyon, refrakter doku grupla-r› ve adac›klagrupla-r› çevresinde miyokard boyunca rasge-le gezinen bir dizi ba¤›ms›z dalgac›k sayesinde sürer gider”, “…fibrilasyonun sürebilmesi için çok say›da birbirinden ba¤›ms›z reentran halkan›n birbirini izle-yen her eksitasyonda pozisyon, biçim, büyüklük ve say›ca de¤iflmesi zorunludur”, “fibrilasyon aktivitesi-nin yay›labilmesi için kritik bir miyokard dokusu ge-reklidir..” ve “…fibrilasyonun kendili¤inden sonlan-mas› ortamdaki ortalama dalgac›k say›s›na ba¤l›d›r” (2, 5). Moe’nun hipotezi, Allessie ve ark. taraf›ndan atriyal fibrilasyon s›ras›nda çok say›da atriyal alan-dan kay›t yap›larak do¤rualan-dan test edilmifl ve çok sa-y›da birbirinden ba¤›ms›z reentry dalgac›klar›n›n var-l›¤› gösterilmifltir (6). Fibrilasyonun devam edebilme-si için her iki atriyumda bulunmas› gereken kritik dal-gac›k say›s›n›n 3 ila 6 aras›nda olmas› gerekti¤i tah-min edilmifltir. Gerek hayvanlarda gerekse insanlar-da insanlar-daha sonra yap›lan çal›flmalar bu bulgular› büyük ölçüde do¤rulam›flt›r (7, 8). Bu önemli çal›flmalarda genel olarak iki tip reentran eksitasyon gözlenmiflti: 1) Dokunun onu daha önce uyaran ayn› dalga kü-mesi ile yeniden uyar›ld›¤› “leading circle reentry”.
Bu durumda reentran devreler ço¤u kez dura¤an de¤il doku boyunca yer de¤ifltiren özellikteydiler. 2) Yay›lmakta olan bir dalga kümesinin çok k›sa bir sü-re önce baflka bir dalgac›k taraf›ndan uyar›lm›fl olan bir alan› yeniden uyard›¤› “random reentry” (7).
‹zole insan atriyumu preparatlar›nda yap›lan da-ha yak›n tarihli araflt›rmalar, dolaflarak ilerleyen (“meandering”) tek bir fonksiyonel reentran dalga kümesinin h›zl› ve düzensiz atriyal aktiviteler olufltur-du¤unu ve bu mekanizman›n da AF’den sorumlu olabilece¤ini gösterdi (9).
Görünen o ki “reentry”nin tek, stabil bir mikro-reentran devre, stabil ya da dolana dolana ilerleyen tek makro-reentran devre ya da çok say›da dalgac›k (“multiple wavelet”) “reentry”si gibi çeflitli formlar› h›zl›, düzensiz atriyal elektriksel aktiviteye neden olabilmektedir.
Yukar›da say›lan ve ço¤u reentran mekanizmay› temel alan araflt›rmalar›n yan›nda, insanlardan son 10 y›lda elde edilen veriler baz› atriyal fibrilasyon ol-gular›nda (görece genç, yap›sal kalp hastal›¤› olma-yan s›k tekrarlarla seyreden “lone” AF olgular›) AF’nin sorumlu mekanizmas›n›n çok h›zl› elektriksel uyar› üreten bir odak olabilece¤ini ortaya koydu (10-13). Bu konudaki bilgiler asl›nda atriyal fibrilasyonun nas›l bafllad›¤›n› aç›klayabilecek mekanizmalardan birini de iflaret etmifl oldu. Atriyal fibrilasyonun bir kez bafllad›ktan sonra kendi kendisinin devaml›l›¤›n› sa¤layabilecek elektrofizyolojik de¤iflikliklerin gelifl-mesine neden oldu¤u bilinmektedir. Bu de¤ifliklikler ilerleyen bölümlerde tart›fl›lacakt›r.
Atriyal fibrilasyonu bafllatt›¤› ya da tetikledi¤i gösterilen aktivitelerin esas olarak pulmoner venler-den (11, 12), daha az olarak da vena kava süperior (14) ya da Marshall ligaman›ndan (15) kaynaklanan odaksal bir aktivite art›fl› oldu¤u düflünülmektedir
Atriyal fibrilasyonu bafllatan oda¤›n pulmoner venlerden kaynakland›¤›n› gösteren Bordeaux gru-bu, bu tip AF’de temel mekanizman›n anormal oto-matisite veya tetiklenmifl aktivite olabilece¤ini öne sürmektedir (3, 11).
Bafllat›c› mekanizma ne olursa olsun olgular›n ço¤unda AF’nin devaml›l›¤›ndan sorumlu mekaniz-ma “multiple wavelet reentry” gibi görünmektedir.
Atriyal fibrilasyon için olas›
hücresel-anatomik ve
elektrofizyolojik zemin (Tablo 1)
. Fibrilasyondaki insan atriyumlar›ndan elde edilen izole preparatlar› inceleyen ilk çal›flmalarda dinlen-me-membran potansiyelleri azalm›fl ve aksiyon po-tansiyeli ç›k›fl h›zlar› düflük hücrelerle s›kça karfl›lafl›l-d›¤› bildirilmifltir (20 – 22) . Böyle k›smen depolarize olmufl hücrelerin iletimi yavafllataca¤›, bunun da “re-entry” olas›l›¤›n›n artmas›na katk›da bulunaca¤› öne sürülmüfltür. Ayr›ca, bu gibi hücrelerde “post-repola-rizayon refrakterli¤i” olarak an›lan uyar›labilirli¤in to-parlanmas›n›n repolarizasyonun tamamlanmas›ndan sonraya kalmas›n›n, refrakterli¤in da¤›l›m›nda anor-malliklere yol açarak reentry için zemin haz›rlayabile-ce¤i de düflünülmüfltür. Daha sonraki dönemlerde yay›nlanan çal›flmalarda böyle az polarize olmufl hüc-relerin çok da s›k görülmedi¤i bildirilmifltir (23).Normal insanlarda gözlenen h›za ba¤l› refrak-terlik de¤iflikliklerinin atriyal fibrilasyonlu hastalarda olmad›¤› ya da azald›¤› yani, kalp h›z›n›n azalmas›y-la (döngünün uzamas›yazalmas›y-la) birlikte refrakter periyo-dun uzamad›¤› ve 800-1000 ms döngü uzunlu¤un-da normal insan atriyumlar›na göre fibrilasyonlu at-riyumlar›n refrakter periyodlar›n›n çok daha k›sa ol-du¤u gösterilmifltir (24–26). Sinüs ritmindeki
olgu-lardan elde edilen hücrelerin aksiyon potansiyelinin daha çok belirgin bir platosunun bulundu¤u, atriyal fibrilasyonlu hücrelerin %97’sinde ise bu platonun kayboldu¤u ve aksiyon potansiyelinin üçgen biçimin-de oldu¤u ortaya konmufl (24) ve bu durum genifl-lemifl atriyumlardan elde edilen preparatlarda da gösterilmifltir (27) . Genifllemifl atriyum hücrelerinde hem d›fla do¤ru geçici ak›mlarda (Ito) hem de L-tipi kalsiyum ak›mlar›nda azalma saptanm›fl ancak kalsi-yum ak›mlar›ndaki azalman›n daha fazla oldu¤u saptanm›flt›r (27). Böylece, kalsiyum ak›mlar›ndaki azalman›n tek bafl›na azalmas› halinde aksiyon po-tansiyelinin uzamas›na neden olabilecek olan d›fla do¤ru geçici ak›mlara (Ito) bask›n hale geldi¤i, bu yolla da aksiyon potansiyelinin k›salmas›na ve plato-nun kaybolmas›na neden oldu¤u düflünülmüfltür.
Atriyumun refrakter periyodunun k›salm›fl olma-s› ve refrakterli¤in h›za ba¤l› de¤iflimlerinin azalmaolma-s› atriyal fibrilasyon geliflimiyle iliflkili bulunmufltur (24). Ancak bu elektrofizyolojik özelliklerin fibrilas-yonun nedeni olmaktan çok sonucu olabilece¤i de ak›lda bulundurulmal›d›r ki bu konu ilerleyen bölüm-lerde biraz daha ayr›nt›l› olarak ele al›nacakt›r.
Atriyal fibrilasyona özgü bir histolojik anormal-lik bulunmamakla biranormal-likte atriyum miyokard›n›n ya-ma biçiminde odaksal dejenerasyonu ve fibrozis AF’li olgularda s›k görülen de¤iflikliklerdir (28). Bu lezyon-lar, sonraki bölümlerde tart›fl›lacak olan yafllanma durumunda görülen de¤ifliklikleri düflündürmektedir ve asl›nda refrakterli¤in heterojenli¤ini daha da art›-ran yap›sal de¤ifliklikler gibi kabul edilebilir.
Atriyal fibrilasyonun oluflumu ve belki de devam-l›l›¤› için alt yap›y› oluflturabilecek olan bütün bu atri-yal elektrofizyolojik özellikler atriyum içinde homojen olarak bulunmaz ve çeflitli faktörlerden etkilenir. Bunlar›n bir özeti Tablo 2 ‘de gösterilmifltir. Bunlar
• K›smen depolarize olmufl hücreler ve bu nedenle yavafllam›fl iletim o Azalm›fl dinlenme membran potansiyeli
o Ç›k›fl h›zlar› düflük ve üçgen biçimli aksiyon potansiyeli • “Post-repolarizasyon refrakterli¤i”
• Refrakterli¤in da¤›l›m›nda anormallikler
• H›za ba¤l› refrakterlik de¤iflikliklerinin olamamas› • Çok k›sa refrakter periyodu olan atriyum dokular› • Atriyumun genifllemesi
o L-tipi kalsiyum ak›mlar›nda azalma o Aksiyon potansiyel süresinin k›salmas› • Yafllanma ve Fibrozis
o Hücreler-aras› elektriksel eflleflmede bozulma o Hücreler-aras› kollajen septalar
• Refrakterli¤in dispersiyonunda art›fl
aras›nda özellikle otonom sinir sisteminin rolü önem-lidir. AF’u inceleyen birçok modelde AF’nin indüklen-mesi için vagal uyar› yap›lm›flt›r (5, 6). Vagal uyar›n›n etkileri atriyum miyokard›n›n her yerinde tek tip ho-mojen de¤ildir (29, 30) . Coumel, AF’daki otonom si-nir sisteminin rolü için flu özeti yapm›flt›r: “…otonom sinir sisteminin intra-atriyal iletime etkisi homojen ol-mayabilir ve refrakterli¤in atriyumdaki da¤›l›m›n› de-¤ifltirebilir”, “…vagal ve sempatik sinirler birbirlerini etkileyebilir” “…vagal ve sempatik etkiler farkl› za-manlarda ortaya ç›kar” (31) . Coumel, ayr›ca vagal etkilerin normal atriyumlarda daha belirgin oldu¤u-nu ve etkinin refrakterli¤in k›salmas› biçiminde orta-ya ç›kt›¤›n›; adrenerjik etkilerin ise hasta atriyumlarda ön planda oldu¤unu ve burada etkinin otomatik ak-tivite art›fl› veya mikro-reentry biçiminde sonuçland›-¤›n› öne sürmüfl ve klinik AF tablolar›n› vagal ve ad-renerjik AF olmak üzere iki gruba ay›rm›flt›r (31) .
Atriyumun büyümesi/genifllemesi
-yafllanma- fibrozis ve AF
Boyden ve ark. köpeklerde yapt›klar› araflt›rmala-r›nda atriyumun genifllemesinin önemine dikkat çek-mifl ve bu durumun, dalga boyu de¤iflmeden kalabil-di¤i zaman bile çok say›da reentran devrenin birlikte bulunmas›na olanak sa¤layabilece¤ini öne sürmüfl-lerdir (32). ‹nsanlardaki atriyal fibrilasyonun, atriyu-mun genifllemesinden miyokardiyal liflerde kopuk-luklara ve fonksiyonel iletim gecikmelerine uzanan çok çeflitli anormalliklerin de¤iflken bir kombinasyo-nuyla iliflkili oldu¤u düflünülebilir. Atriyum dilatasyo-nu kronik AF’li olgularda oldukça s›k görülen bir du-rumdur ve ço¤u kez bu duruma kas liflerinde kopuk-luklar ve fibrozis efllik eder. Genifllemifl boyut ile bo-zulmufl yap›n›n kombinasyonu potansiyel olarak ile-tim yavafllamas›n› ve fibrilasyondaki gibi kompleks bir “reentry” geliflmesinin zeminini haz›rlar (33). Atri-yum büyüklü¤ü ile iletim yetene¤inin korelasyonunu
inceleyen kimi çal›flmalar, s›kl›kla AF ile iliflkili olan EKG’deki atriyal büyüme görünümlerinin geniflleme-den çok intra-atriyal iletim anormalliklerini yans›t›yor olabilece¤ini öne sürmüfllerdir (34, 35). EKG’de infe-rior derivasyonlarda bifazik p dalgas›yla karakterize “inter-atriyal iletim blo¤u” görüntüsünün saptanma-s› önemlidir; çünkü bu durumun AF saptanma-s›kl›¤›yla çok ya-k›ndan iliflkili oldu¤u gösterilmifltir (36). Buna karfl›n AF’li pek çok olgunun EKG’sinde atriyum büyümesi ya da iletim anormalli¤i bulgusu yoktur.
Paroksismal AF’de de, özellikle hasta sinüs sendromlu olgularda atriyal fibrozis ve kas lifi dizili-flinde sorunlar oldu¤u bildirilmifltir (33). Paroksismal AF’li olgular›n atriyumlar›nda sinüs ritmi s›ras›nda yap›lan elektrofizyolojik incelemelerin ele al›nd›¤› bir derlemede özellikle sa¤ atriyumda yayg›n olmak üzere, genifl aktivasyon süreli, fragmante defleksi-yonlar biçiminde anormal atriyal elektrogramlar sap-tand›¤› ve bu tür atriyal elektrogramlar›n AF s›kl›¤› ile yak›n bir iliflki gösterdi¤i vurgulanm›flt›r (37, 38). Ayr›ca, paroksismal AF’li hastalarda programl› atri-yal uyar› yap›ld›¤›nda normal bireylere göre daha fazla tekrarlay›c› atriyal yan›tlar, fragmante atriyal aktiviteler ve intra-atriyal iletim gecikmeleri gözlen-mifltir (38) . Bunlara ek olarak, t›pk› kronik AF’lilerde oldu¤u gibi, bu olgularda da çok daha k›sa atriyal refrakter periyod ölçümleri ve refrakterlik dispersiyo-nunda belirgin art›fl elde edilmifltir (37) .
Atriyal fibrilasyon tipik olarak bir yafll›l›k hastal›¤›-d›r: atriyal fibrilasyonlu insanlar›n %70 civar›ndaki bölümü 65-85 yafl aras›ndad›r (39). Artan yaflla bir-likte yan-yana lif ba¤lant›lar›ndaki elektriksel efllefl-menin bozuldu¤u ve kollajen septalar›n geliflti¤i bil-dirilmifltir (40).
Fibrozis, yaln›zca yavafl, homojen olmayan iletim-le de¤il ayn› zamanda refrakterli¤in dispersiyonunda bir art›flla da sonuçlan›r, çünkü iyi eflleflmifl hücreler-de repolarizasyon s›ras›nda hücreler aras›ndaki elektriksel ak›m zaten k›sa süreli olan aksiyon potan-siyellerini uzatarak ve uzun süreli olanlar› k›saltarak repolarizasyondaki dispersiyonu azaltma e¤ilimi gösterir. Hücresel eflleflmenin bozulmas› aksiyon po-tansiyel süreleri aras›nda zaten var olan farkl›l›¤› aç›-¤a ç›kar›r.
Atriyal erken uyar›lar, "dalga boyu"
kavram› ve atriyal fibrilasyon
Atriyumun anatomik ve elektrofizyolojik özellik-lerinin fibrilasyonun bafllamas› ve yay›lmas›nda ne
• Otonom sinir sistemi • Hipotermi • Hipoksi • ‹skemi • Volüm yükü • Gerilme • Yafllanma • Alkol
ölçüde rolü oldu¤u henüz çok kesin de¤ildir. Atriyu-mun yap›sal ve elektrofizyolojik özelliklerindeki olas› bir heterojenite erken uyar›lar›n iletiminde tek yönlü bloklar›n oluflma olas›l›¤›n› art›rabilir, bu nedenle de “reentry”nin bafllamas›nda önemli bir rol oynad›¤› düflünülür (41). Miyokard›n mikro-yap›s› ve anizotro-pik özellikleri de uyar›n›n homojen olmayan, kesinti-li biçimde yay›lmas›na neden olabikesinti-lir (42, 43) . Bu ya-p›sal heterojenite ile birlikte refrakter periyod, eksi-tabilite, kardiyak liflerin pasif elektriksel eflleflmesi gi-bi elektrofizyolojik özelliklerdeki dispersiyon (da¤›-n›kl›k olarak tan›mlanabilir) bir erken uyar›n›n iletimi-nin bölgesel olarak bloklanmas›na (yerel iletim blo-¤u) neden olabilir. “Reentry”nin oluflabilmesi için bu yerel iletim blo¤undan baflka ikinci bir koflulun ger-çekleflmesi gerekir. Blok alan›n›n çevresinden dola-flan uyar›n›n iletim zaman›, blok hatt›n›n proksima-lindeki liflerin eksitabilitelerini kazanabilmelerine olanak verecek kadar uzun olmal›d›r. ‹flte uyar›n›n dalga boyu burada önem kazan›r. “Dalga boyu”; refrakter periyod süresince depolarizasyon dalgas› taraf›ndan katedilen mesafe olarak tan›mlanm›fl ve “dalga boyu = iletim h›z› X refrakter periyod” olarak formüle edilmifltir (44) . ‹letim h›z› ne kadar yavaflsa ve refrakter periyod ne kadar k›saysa, “reentry” o kadar kolay oluflabilirken çok k›sa dalga boylar› fibri-lasyon gibi daha kompleks reentry formlar›n›n olufl-mas›n› kolaylaflt›r›r.
Reentran aritmilerin indüklenebilirli¤i büyük öl-çüde atriyal uyar›n›n dalga boyuna ba¤l›d›r. Erken uyar›n›n dalga boyu uzun oldu¤unda, “reentry”nin oluflmas› için çok genifl bir iletim blo¤u alan› gerek-lidir. Öte yandan erken uyar›n›n dalga boyu ne ka-dar k›saysa (ister iletimin yavafllamas›ndan, isterse refrakterli¤in k›salmas›ndan, ya da her ikisinden do-lay› olsun) görece küçük iletim blo¤u alanlar› reentry için yeterli olacakt›r.
Atriyal fibrilasyonun devaml›l›¤› için gezinen kritik say›da dalgac›k olmas› gerekti¤inden fibrilasyonun yay›lmas› için de dalga boyu önem tafl›r (44) . Fibrilas-yon s›ras›ndaki dalga boyu görece uzunsa daha az say›da dalgac›k atriyumu dolaflabilecektir ve fibrilas-yon kendi kendine sonlanacakt›r. Dalga boyu k›sa ol-du¤unda ise daha çok say›da dalgac›k bulunabilecek ve fibrilasyon daha uzun sürebilecektir. Dalga boyun-da anlaml› bir uzama en etkili olarak refrakter periyo-dun uzat›lmas› ve iletim h›z›n›n art›r›lmas›yla elde elebilir. Bu bileflenlerden birine etkili ilaçlar›n ço¤u di-¤erine negatif etki yapt›¤›ndan antifibrilatuar etkiler s›n›rl› kalmaktad›r (45).
Refrakterli¤in dispersiyonu ve AF
Refrakterli¤in dispersiyonu yafll› olgularda ve at-riyal fibrilasyonlu hastalarda artm›flt›r (46) . Doku-nun yeni gelen uyar›ya yan›ts›z kald›¤› dönem olan refrakterlik atriyum miyokard› boyunca de¤iflkenlik gösterir. Bu durum refrakterli¤in dispersiyonu ola-rak tan›mlan›r (47) ve normal miyokardiyumda da vard›r. Michelucci ve ark. refrakterli¤in dispersiyonu-na iliflkin bilgileri flöyle özetlemifllerdir: “Refrakterli-¤in dispersiyonunda bir art›fl temel aritmojenik fak-törlerden bir tanesidir ve ifllevsel olarak, iletim ve dalga boyu gibi atriyumun di¤er elektrofizyolojik özellikleriyle do¤rudan iliflkilidir. Refrakterli¤in ve ile-timin dispersiyonu ve da¤›l›m› statik (örn. yafllanma ve hastal›k) ya da dinamik (örn. otonom sinir siste-mi, gerilme, erken uyar›lar, ilaçlar) bir biçimde de¤ifl-tirilebilir ve statik ya da dinamik bu etmenler AF’nin ortaya ç›k›fl› için birlikte ifl görebilirler” (47) .
Yukar›da AF’li olgularda daha s›k görüldü¤ün-den söz edilen k›smen depolarize olmufl hücrelerde, bu hücrelerin toparlanma kinetiklerindeki belirgin gecikmeden dolay›, post-repolarizasyon refrakterli¤i söz konusudur. Böyle hücreler hasta atriyumda ho-mojen olarak da¤›lm›fl olmad›klar›ndan refrakterli¤in homojen olmama durumunu daha da art›rabilirler. Homojen olmayan refrakterlik ve iletim h›z›n›n bir sonucu olarak bir atriyal dokuda farkl› dalga boylar›-n›n oluflmas› mümkündür. Bu durumda, erken uya-r›lar refrakterli¤in ve iletim h›z›n›n dispersiyonunu iyice art›r›p sonuçta AF’ye neden olabilirler.
Atriyumun genifllemesi ve fibrozisten baflka geril-me de elektrofizyolojik de¤iflikliklere neden olabilir. Gerilme atriyumun her yerinde ayn› sonuçlar› do¤ur-mayabilir. Atriyumun ince segmentleri krista termina-lis gibi kal›n segmentlerden daha fazla gerilebildi¤in-den bu segmentlerdeki refrakterlik sürelerine de farkl› etkileri olabilir bu da refrakterli¤in dispersiyonu-nu art›rabilir (48). Akut gerilmenin kronik gerilmeyle benzer etkiler yap›p yapmad›¤› bilinmemektedir.
AF’nin devaml›l›¤›/"atriyumun
yeniden biçimlenmesi"/"AF begets AF"
düflünül-mektedir (13). Kimi elektrofizyolojik özelliklerin, de-vaml›l›¤› olan ya da en az›ndan yeterince uzun sür-müfl AF’lerde gözlendi¤inden yukar›da söz etmifltik. Fibrilasyonun devam edebilmesi için gerekli koflullar ve uzun süren AF dönemleriyle birlikte atriyumun yeniden biçimlenmesi sonucu geliflen ve atriyal fibri-lasyonun devaml›l›¤›ndan sorumlu olabilece¤i düflü-nülen elektrofizyolojik de¤iflikliklerin bir özeti Tablo 3.’te sunulmufltur.
Uzun süren atriyal fibrilasyonun kendi kendisinin devaml›l›¤›n› sa¤lad›¤› 1968’de Bailey taraf›ndan gözlenmifl ve AF’nin yayg›n bir kas atrofisine yol aç-t›¤›, böylece AF’nin geri dönüflsüz hale geldi¤i bildi-rilmiflti (50). Wijffels ve ark., aral›klarla h›zl› atriyal pacing yap›larak AF indüklendi¤inde, atriyal refrak-terli¤in h›za adaptasyonunu kaybetmesine ve k›sal-mas›na neden oldu¤unu ve sonuçta da AF’nin h›z, indüklenebilirlik ve stabilitesinin artmas›na yol açt›¤›-n› gösterdiler (26). H›zl› atriyal pacinge maruz kalan atriyumlar›n giderek büyüdü¤ü de gösterilmifltir (51). Tekrarlayan kereler oluflturulan atriyal fibrilas-yon ya da sürekli h›zl› atriyal pacing, nedeni ne olur-sa olsun h›zl› atriyal aktivite uzun süreli oldu¤unda geliflen bu anatomik ve elektrofizyolojik de¤ifliklikler AF’nin AF’ye yol açt›¤› (“AF begets AF”) biçiminde yorumlanm›flt›r (26, 51–53) .
Taflikardiyle oluflan elektriksel yeniden biçimlen-menin yani aksiyon potansiyelinde k›salma ve fizyolo-jik h›z uyumunun kayb›n›n, gösterilmesinden k›sa bir süre sonra bu aritmojenik sürecin iyonik mekanizma-lar› çeflitli araflt›rmac›lar taraf›ndan aç›klanmaya bafl-lanm›flt›r (52). Aksiyon potansiyelinin süresi ve atriyu-mun refrakterli¤indeki sözü edilen k›salman›n nede-ninin L-tipi kalsiyum ak›mlar›ndaki azalma oldu¤una inan›lmaktad›r (52). Bu durum, atriyumun aksiyon potansiyelindeki k›salmay› ve aksiyon potansiyel
süre-sinin fizyolojik h›z uyumundaki kayb› aç›klar (52). Ak-siyon potansiyelinde k›salma ve fizyolojik h›z uyumu-nun kayb› ilk 24 saatte ortaya ç›kmaktad›r. Elektrik-sel yeniden biçimlenmenin tamamlanmas› ise AF’nin ilk günlerinde gerçekleflmekte ve refrakter periyod yeni kararl› durumuna yaklafl›k 2-3 gün sonra ulafl-maktad›r Ritim sinüse dönse bile de¤ifliklikler uzun süre devam edebilmekte ve kronik atriyal fibrilasyon geliflmesinde önemli bir rol oynamaktad›r. Ancak kronikleflme sürecinde baflka etmenlerin de rolü ol-mas› gerekti¤i düflünülmektedir çünkü tekrarlayan AF indüklendikten k›sa bir süre sonra refrakter peri-yod kararl› bir duruma gelirken AF’nin kal›c› hale gel-mesi için birkaç hafta daha geçgel-mesi gerekmektedir (26). Uzun bir süre geçtikten sonra ise, olas›l›kla atri-yumun genifl ölçüde anatomik-yap›sal yeniden-biçim-lenmesinden sonra, bu kez de sinüs ritminin sürdü-rülmesi zorlaflmaktad›r. Atriyal aksiyon potansiyeli k›-salmas›n›n kal›c› AF geliflimindeki tek etmen olmad›-¤› düflünülmektedir (54). Atriyal fibrilasyonun sürekli hale gelmesi için gereken uzun zaman süreci ve tek-rarlayan AF dönemlerinin birikici etkileri, güçlü biçim-de çok daha yavafl bir “ikinci faktör”ün rol ald›¤›n› düflündürmektedir (55, 56). Atriyal fibrilasyonun ilk günlerinden sonra refrakter periyodla birlikte ve atri-yal kontraktilitede de 3-5 gün içinde yeni bir kararl› durum olufluncaya kadar ilerleyici bir azalma ortaya ç›karken AF’ye ba¤l› bu elektriksel ve kontraktil yeni-den biçimlenmenin geri dönüflü de birkaç gün sürer (55). ‹nsanlarda uzun süren (aylar-y›llar) AF’den son-ra bile elektriksel yeniden biçimlenme birkaç gün içinde tümüyle geri dönebilirken (57) AF süresine ba¤l› olarak kas›lma ifllevinin toparlanmas› için birkaç ay gerekebilmektedir (58). Kontraktil yeniden biçim-lenmenin geri dönüflündeki bu gecikme, uzun süren AF’lerde L-tipi kalsiyum ak›m›n›n
“down”-regülasyo-Fibrilasyonun devam edebilmesi için gerekli koflullar • ERP’ de ilerleyici k›salma
• Refrakterli¤in dispersiyonunda art›fl • Kalsiyum kanallar›n›n rolü
• Kritik atriyal doku gereksinimi
• Kritik say›da “dolaflan dalgac›k” gereksinimi • “Dalga boyu” hipotezi
Geliflen elektrofizyolojik de¤ifliklikler
H›zl› atriyal aktivitenin uzun süreli oldu¤u durumlarda • AP süresi k›sal›r
• Atriyal refrakter periyod k›sal›r Kronik h›zl› pacing ile
• Geçici d›fla ak›m ve L-tipi kalsiyum ak›mlar› azal›r (di¤er ak›mlar pek etkilenmez)
• AP süresi ve Refrakter periyod k›sal›r
• Refrakter periyodun h›z uyumunun bozulmas› (büyük ölçüde L-tipi kalsiyum ak›m›nda azalmayla iliflkili) • Sinüs nodu fonksiyonlar›nda bask›lanma
nundan baflka mekanizmalar›n ifl gördü¤ünü düflün-dürmektedir. AF’nin kal›c› hale gelmesi birkaç hafta sürmektedir (55). AF’nin kal›c› hale gelmesiyle kont-raktil yeniden biçimlenmenin geri dönebilmesi ara-s›ndaki bu paralellik her iki süreçte de elektriksel ye-niden biçimlenme d›fl›nda baflka mekanizmalar›n ya da daha önce sözü edildi¤i gibi “ikinci faktörler”in söz konusu olabilece¤ini akla getirmektedir. Bu me-kanizmalar›n birisi belki de en önemlisi olas›l›kla atri-yal miyositlerin yap›sal yeniden biçimlenmesidir. Bir ile 4 hafta aras›nda “gap-junctional” yeniden biçim-lenme olarak tarif edilen (59) konneksin da¤›l›m›nda azalma ve heterojenleflme ile miyolizis (60) gibi di¤er de¤ifliklikler gözlenir. Atriyal fibrilasyon 1 aydan da-ha fazla sürdü¤ünde tüm bu de¤ifliklikler artarak de-vam eder ve 4 ay sonra toplam atriyal ba¤ doku mik-tar› de¤iflmemesine karfl›n atriyal hücreler iyice büyü-dü¤ünden miyosit bafl›na düflen ba¤ doku miktar› artm›flt›r. Uzun süren AF’nin neden oldu¤u yap›sal de¤ifliklikler, elektriksel yeniden biçimlenme tümüyle geri dönmesine karfl›n, uzun süre sabit kal›rken (61) örne¤in konneksin ekspresyonu ancak sinüs ritmi sa¤land›ktan haftalar sonra normalleflir.
Sonuçta, AF’nin elektro-anatomik substrat›n›, dalga boyundaki azalma (refrakterli¤in k›salmas› ve iletimin yavafllamas›) ve üniform olmayan doku ani-zotropisi (zig-zag iletim) nedeniyle küçük boyutlu intra-atriyal devrelere olanak veren genifllemifl bir at-riyumun oluflturdu¤u kabul edilebilir (54).
Sonuç
Atriyal fibrilasyonu bafllatan mekanizma yüksek h›zda elektriksel uyar›lar ç›karan tek otomatik bir odak (örn. pulmoner venler) olabilece¤i gibi atriyum içindeki bir makro- ya da daha çok mikro- “reentran devre”/ler de olabilir. Belli bir odakla iliflkili mekaniz-man›n AF’lar› en az›ndan özel bir bölümünden so-rumlu oldu¤u art›k gösterilmifltir.
Atriyumlarda k›smen depolarize olmufl hücre-ler, fibrozis, iletim anormallikleri, refrakterli¤in k›sal-mas› ve refrakterli¤in dispersiyonunun artk›sal-mas› gibi kimi anatomik ve elektrofizyolojik özellikler AF gelifl-mesi için zemin haz›rlayabilirler. Otonom sinir siste-mi, yafllanma, atriyumun büyümesi gibi etmenler bu elektrofizyolojik özellikleri etkileyip de¤ifltirebilir. AF belli elektrofizyolojik koflullar›n varl›¤›nda devaml›l›-¤›n› sürdürebilir.
Bafllat›c› mekanizma ne olursa olsun AF’nin de-vaml›l›¤›n› sa¤layan mekanizman›n çok say›da
reent-ran halkac›k (“multiple wavelet reentry”) oldu¤u ko-nusunda hemen hemen bir görüfl birli¤i vard›r. So-nuçta; farkl› mekanizmalarla bafllayabilen, devam etmesi için belli koflullar gereken ve EKG’de benzer bulgularla karfl›m›za ç›kan farkl› atriyal fibrilasyon tipleri oldu¤u düflünülebilir.
Kaynaklar
1. Camm AJ. Preface.In Murgatroyd FD, Camm AJ, edi-tors: Nonpharmacological Treatment of Atrial Fibrilla-tion. Armonk, NY: Futura Publ.Co; 1997.
2. Moe GK. On the multiple wavelet hypothesis of atri-al fibrillation. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1962;140:183-8.
3. Shah DC, Haissaguerre M, Jais P. Toward a mecha-nism based understanding of atrial fibrillation. J Car-diovasc Electrophysiol 2001;12:600-1 .
4. Janse MJ. Mechanism of atrial fibrillation. In Zipes DP and Jalife J, editors. Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. Third Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Co; 2000. pp 476-81.
5. Moe GK, Abildskov JA. Atrial fibrillation as a self-sus-taining arrhythmia independent of focal discharge. Am Heart J 1959;58:59-70.
6. Allessie MA, Lammers WJEP, Bonke FIM, Hollen J. Ex-perimental evaluation of Moe’s multiple wavelet hypothesis of atrial fibrillation. In Zipes DP, Jalife J editors. Cardiac Arrhythmias. New York: Gru-ne&Stratton; 1985. pp 265-76.
7. Konings KT, Kirchhof CJ, Smeets JR, Wellens HJ, Penn OC, Allessie MA. High density mapping of elect-rically induced atrial fibrillation in humans. Circulati-on 1994;89:1665-80.
8. Schuessler RB, Grayson TM, Bromberg BI, Cox JL, Bo-ineau JP. Cholinergically mediated tachyarrhythmias induced by a single extrastimulus in the isolated cani-ne right atrium. Circ Res 1992; 71:1254-67.
9. Ikeda T, Czer L, Trento A, et al. Induction of mean-dering functional reentrant wave front in isolated hu-man atrial tissues. Circulation 1997;96:3013-20. 10. Haissaguerre M, Marcus FI, Fischer B, et al.
Radiofre-quency catheter ablation in unusual mechanisms of atrial fibrillation: a report of three cases. J Cardiovasc Electrophysiol 1994;5:743-51.
11. Haissaguerre M Jais P, Shah D, et al. Spontaneous ini-tiation of atrial fibrillation by ectopic beats origina-ting in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998;339:659-66.
13. Zipes DP. Atrial Fibrillation: a tachycardia induced at-rial cardiomyopathy. Circulation 1997;95:562-4. 14. Chen SA, Tai CT, Yu WC, et al. Right atrial focal
atri-al fibrillation: electrophysiologic characteristics and radiofrequency catheter ablation. J Cardiovasc Elect-rophysiol 1999;10:328-35.
15. Kim DT, Lai AC, Hwang C, et al. The ligament of Marshall: a structural analysis in human hearts with implications for atrial arrhythmias. J Am Coll Cardiol 2000;36:1324-7.
16. Chen PS, Wu, TJ, Hwang C, et al. Thoracic veins and the mechanisms of non-paroxysmal atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2002;54:295-301.
17. Sueda T, Imai K, Oshii O, Orihashi K, Watari M, Oka-da K. Efficacy of pulmonary vein isolation for the eli-mination of chronic atrial fibrillation in cardiac valvu-lar surgery. Thorac Surg 2001;71:1189-93.
18. Pappone C, Rosanio S, Oreta G, et al. Circumferenti-al radiofrequency ablation of pulmonary vein ostia: a new anatomic approach for curing atrial fibrillation. Circulation 2000;102:2619-28.
19. Kumagai Ki Yasuda T, Tojo H, et al. Role of rapid fo-cal activation in the maintenance of atrial fibrillation originating from the pulmonary veins. Pacing Clin Electrophysiol 2000;23:1823-7.
20. Hordof AJ, Edie R, Malm JR, eHoffman BF, Rosen MR. Electrophysiological properties and response to pharmacologic agents of fibers from diseased human atria. Circulation 1976;54:774-9.
21. Ten Eick RE, Singer DH. Electrophysiological properti-es of diseased human atrium: low diastolic potentials and altered cellular response to K+ . Circ Res 1979;44:545-57.
22. Mary-Rabine L, Albert A, Pham TD, et al. The relati-onship of human atrial cellular electrophysiology to clinical function and ultra structure. Circ Res 1983;52:188-99.
23. Le Heuzey J Y, Boutjdir M, Gagey S et al, Cellular as-pects of atrial vulnerability. In Attuel P, Coumel P, Janse MJ (Eds). The Atrium in Health and Disease. Mount Kisco, NY, Futura Publ.Co 1989, pp 81-94. 24. Attuel P, Childers R, Cauchemez B, et al. Failure in
ra-te adaptation of the atrial refractory period: Its rela-tionship to vulnerability. Int J Cardiol 1982;2:179-97. 25. Boutjdir M, Le Heuzey JY, Lavergne T, et al. Inhomo-geneity of cellular refractoriness in human atria: Fac-tor of arrhythmia? Pacing Clin Electrophysiol 1986;9:1095-100.
26. Wijffels MC, Van der Zee L, Dorland R, et al. Atrial fib-rillation shortens the duration and inverses the physi-ological rate-adaptation of the monophasic action po-tential duration in the goat. Circulation 1996; 94:I-556. 27. Le grand B, Hatem S, Deroubaix E, Couetil JP, Cora-boeuf E. Depressed transient outward and calcium current in dilated human atria. Cardiovasc Res 1994;28:548-56.
28. James TN. Diversity of histopathologic correlates of atrial fibrillation. In Kulbertus HE, Olsson SB, Schlep-per M (Eds). Atrial Fibrillation. Lndger-Soner Pub Molndal, Sweden 1981, p13.
29. Alessi R, Nusynowitz M, Abildskov JA, et al. Nonuni-form distribution of vagal effects on the atrial refrac-tory period. Am J Physiol 1958;194:406.
30. Zipes DP, Mihalck MJ, Robbins GT. Effects of selecti-ve vagal and stellate ganglion stimulation on atrial refractoriness. Cardiovasc Res 1974;8:647-55. 31. Coumel P. Autonomic arrhythmogenic factors in
pa-roxysmal atrial fibrillation. In Olsson SB, Allessie MA, Campbell RWF, editors. Atrial Fibrillation: Mecha-nisms and Therapeutic Strategies. New York: Futura Pub Co.: 1994. pp 171-80.
32. Boyden PA, Tilley LP, Pham Td, et al. Effects of left at-rial enlargement on atat-rial transmembrane potentials and structure in dogs with mitral valve fibrosis. Am J Cardiol 1982;49:1896-908.
33. Cosio FG. Intra-atrial conduction and atrial fibrillation. In Olsson SB, Allessie MA, Campbell RWF, editors: At-rial Fibrillation: Mechanisms and Therapeutic Strategi-es. New York: Futura Pub Co.; 1994, pp 51-65. 34. Josephson ME, Kastor JA, Morganroth J.
Electrocar-diographic left atrial enlargement: electrophysiolo-gic, echocardiographic and hemodynamic correlates. Am J Cardiol 1977;39:967-72.
35. Kumagai K, Akimitsu S, Kawahira K, et al. Electrophy-siologic properties in chronic lone atrial fibrillation. Circulation 1991;84:1662-8.
36. Bayes de Luna A, Cladellas M, Oter R, et al. Interatri-al conduction block and retrograde activation of the left atrium and paroxysmal supraventricular tach-yarrhythmia. Eur Heart J 1988; 9:1112-8.
37. Hashiba K, Centurion OA, Shimizu A. Electrophysiolo-gic characteristics of human atrial muscle in paroxys-mal atrial fibrillation. Am Heart J 1996;131:778-89. 38. Cosio FG, Palacios J, Vidal JM, et al. Electrophysiologic
studies in atrial fibrillation: slow conduction of prema-ture impulses – a possible manifestation of the backg-round for reentry. Am J Cardiol 1983;51:122-30. 39. Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, Kronmal R,
Hart RG. Prevalence, age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation. Analysis and implicati-ons. Arch Intern Med 1995;155:469-73.
40. Spach MS, Dolber PC. Relating extracellular poten-tials and their derivatives to anisotropic propagation at a microscopic level in human cardiac muscle: evidence for electrical uncoupling of side to side fiber connections with increasing age. Circ Res 1986;58:356-71.
42. Spach MS, Miller WT, Geselowitz DB, Barr RC, Koot-sey JM, Johnson EA. The discontinuous nature of propagation in normal canine cardiac muscle. Eviden-ce for recurrent discontinuities of intraEviden-cellular resis-tance that affect the membrane currents.. Circ Res 1981;48:39-54.
43. Spach MS, Kootsey JM, Sloan JD. Active modulation of electrical coupling between cardiac cells of the dog: a mechanism for transient and steady state variations in conduction velocity. Circ Res 1982;51:347-62. 44. Allessie MA, Konings K, Kirchhof C. Mapping of
at-rial fibrillation. . In Olsson SB, Allessie MA, Campbell RWF (Eds): Atrial Fibrillation: Mechanisms and Therapeutic Strategies. Futura Pub Co., New York, 1994, pp 37-49.
45. Wang Z, Page P, Nattel S. Mechanism of flecainide’s antiarrhythmic action in experimental atrial fibril-lation: importance of use dependent effects on ref-ractoriness. Circulation 1993;88:1030-44.
46. Misier AR, Opthof T, Van Hemel NM, et al. Increased dispersion of “refractoriness” in patients with idiopat-hic paroxysmal atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1992;19:1531-5.
47. Michelucci A, Padeletti L, Porciani MC, et al. Disper-sion of refractoriness and atrial fibrillation. In Olsson SB, Campbell RWF, Allessie MA (Eds): Atrial fibril-lation: Mechanisms and Therapeutic Strategies. Ar-monk NY, Futura Pub Co. 1994, pp 81-107. 48. Satoh T, Zipes DP. Unequal atrial stretch in dogs
inc-reases dispersion of refractoriness conductive to developing atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophy-siol 1996;7:833-42.
49. Alpert JS, Petersen P, Godtfredsen J. Atrial fibril-lation: natural history, complications and manage-ment. Ann Rev Med 1988;39:41-52.
50. Bailey GWH, Braniff BA, Hancock EW, et al. Relation of left atrial pathology to atrial fibrillation in mitral valvular disease. Ann Intern Med 1968;69:13-20. 51. Morillo CA, Klein GJ, Jones DL, Guiraudon CM.
Chronic rapid atrial pacing: structural, functional and
electrophysiological characteristics of a new model of sustained atrial fibrillation. Circulation 1995;91:1588-95.
52. Yue L, Feng J, Gaspo R, Li GR, Wang Z, Nattel S. Ionic remodeling underlying action potential changes in a canine model of atrial fibrillation. Circ Res 1997;81:512-25.
53. Zipes DP. Electrophysiological remodeling of the heart owing to rate. Circulation 1997;95:1745-8. 54. Allessie M, Ausma J, Schotten U. Electrical,
contrac-tile and structural remodeling during atrial fibril-lation. Cardiovasc Res 2002;54:230-46.
55. Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, Allessie MA. At-rial fibrillation begets atAt-rial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation 1995;92:1954-68.
56. Todd DM, Walden AP, Fynn SP, Hobbs WJ, Garrat CJ. Repetitive one-month periods of atrial electrical remodeling promote stability of atrial fibrillation. Cir-culation 2000;102-II:154-5.
57. Yu WC, Lee SH, Tai CT, et al. Reversal of atrial remodeling following cardioversion of long-standing atrial fibrillation in man. Cardiovasc Res 1999;42:470-6.
58. Manning WJ, Silverman DI, Katz SE, et al. Impaired left atrial mechanical function after cardioversion: relation to the duration of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1994;23:1535-40.
59. Van der Velden HM, Ausma J, Rook MB, et al. Gap junctional remodeling in relation to stabilization of atrial fibrillation in goat. Cardiovasc Res 2000;46:476-86.
60. Schotten U, Ausma J, Stellbrink C, et al. Cellular mec-hanisms of depressed atrial contractility in patients with chronic atrial fibrillation. Circulation 2001;103:691-8.
