FABAD farın. Bil. Der.
!J, 165 -174, 1986
F ABAD J. Pharm. Sel.
11, 165 -174, 1986
Serotonin ve Hipertansiyon
Meral TUNCER(*)
Özel: Agrege olan trombosillerden salıverilen serotonin (5-hidrok-
sitı·iptaınin, 5-I-IT)'in oluşturduğu ·vazokonstriksiyon, hipertansiyonda
artmış olan periferik rezistansın devam ettirilmesinde bir rol oynaya- bilir. 5-IIT'nin böyle bjr fonksiyonu olabileceğini düşündüren, in::ıan ve hayvanlarda yapılan gözleınler şunlardır: 1) troınbositlcrin turnoveı hızı artrnışt1r; 2) 5~HT'nin tron1bositler tarafından uptakc'i azalnııştır;
3) 5-J-JT'nin cndotel hücreleri tarafından n1etaboliznıas1 azalınıştır; :t) daınar düz kaslarının, 5-I-TT'nin ve diğer serotonerjik agonistlerin konstriktör etkilerine cevap verir.liliği art1nıştır; 5) agonistik etkisi -Jl-
ınayan, 5-fIT2 reseptör .antagonisti ketanserin hipertansif hastalarda han basıncını clüşürn1ektedir. I<.etanserin'in alfa-adrenerjik rcscplör- leri b1oke edici özelliğinin, insandaki antihipertansif etkisine katkıda
bulunup bulunmadığı hala tartışmalıdır. Bu derl::n1ede, 5-FIT'nü1 lı_i,
pertansiyondaki ınuhten1el rolü tartışılınıştır.
SEROTONIN AND HYPERTENSION
Sunın1a-ry: \'asoconstrictor rcsponscs to serotonin (5-hydroxy.
tryptaınine, 5-Ii'f) released froın aggrcgating plalelets ınay play a ro- le in thc ınaintenancc of the augınented peripheral resistance in hypcr, tension. Such an invoı-veınent of 5-HT is !.>uggestcd by the follovving observations in hunıans and aninıals: 1) the turnover rate of platc-
('~) I-Iacettcpe ·Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı.
1
lcts is accelerated; 2) the uptakc of 5-1-IT by platelels is reduccd; 3) thc metabolism of 5-HT by the enclothelial cells is decreascd; 4) the vas- cular sn1ooth n1uscles are hyperresponsivc to thc constrictor cffects of 5-HT and other serotoncrgic agonists; .l) llıc 5-I-IT 2 receptor an ta- gonist keianscrin, ı.v hich is devoid of agonis tic
artcrial blood prcssure in hypertcnsive huın;:ı.ns.
properlies, loı·vcts
\Vhcther tlıe alpha - adrcnergic blocking propcrties of kctanscrin contributc to its an- tihypertensive properties in huınans is still a ınattcr of discussion.
Thc possiblc role of 5-f-lT in hypertcnsion has bccn cliscussed in ıhis revieı.v.
Key \Vords: Serotonin (5-hyclroxytrypt~rnine), ketanserin, lıypcr
tcnsion, 5-HT receptors, serotoncrgic agonist, serotonergic antagonist.
----·----·---~----··-
Santral sinir sistcıni (SSS) dı
şında scrotonin (5-HT) başlıc:ı gastrointcstinal kanaldaki entcrok- ron1afi11 hücrelerde sentczlenn1t:k- tedir. Bu hücrelerden kana gcc_;l'n 5;..HT karaciğer tarafından ve bil- hassa akciğerde endotcl tarafın
dan inaktive edilir. Kaı·aciğer ve
akciğerde nıetabolize edilınekten
kurtulan 5-HT'nin çoğu tronıbosit
Ier tarafından alınır ve trornbosit- ler agrege oldukları zan1an salıve
rilir. Dola:yısıyla bu maddenin kay-
nağıi1ın kardiyovasküler sistcrnde
yaygın olarak bulunduğu ve kan
danıarlarının lün1enindc agrege olan troınbositler tarafından bo!
ıniktarda salıverilebileceği anlaşıl
maktadır. 5-HT'nin bütün dokula-
rın fonksiyonunu etkileyebileceği açısından, yıllardanberi, bu mad- denin salıverilmesinin artması ile
bazı patolojik durumlar bağdaşt1rıl
ınaya çalışılmıştır. Bu alanda yap1- lan çalışmalar, hatta 5-HT'nin aşırı salg1lanmasının sözkonusu olduğu
karsinoid sendroında bile, inaııtlı
rıcı olmaktan uzaktır. Bunun ne·
deni olarak birkaç faktör ileri sl1- rüln1ektedir: 1) 5~HT turnover'ının kon1pleksliğ.i yüzünden, 5-HT'niıı plaznıa düzeyinin saptanınası fay-
dalı oln1amaktadır. Bilhassa tron1bo·
sitlerin ve endotel hücrelerinin nıo
noaınin için doyn1azlığı sözkonusu
olduğundan, örnek aln1a, aşırı sa-
hverilınenin olduğu bölgede :yapı ı:
maınış ise, yeterli fikir ·ver111en1ek- tedir. 2) 5-HT etkilerinin, bilhassa kan damarları üzerine olan etkile- rinin karmaşıklığı, vasküler fonk- siyonu, 5-!-IT'nin genel olarak na-
sıl etkileyeceğini öngörıncyi irn-
kansızlaştırmaktadır. Ayrıca, 5-J~tT, diğer vazoaktif nörolıümoral nıacl·
delerin etkisini de önemli derece, de artırabilmektedir. 3) Bin;ok 5-HT antagonistinin spesifik etkili
olmayışı ve bunlardan birçoğunun
parsiyel ·agonistik özelliklerinin 01-
111.ası, endojen 5~HT'nin rolünü ta- yin etnıede problem yaratır, aynı
şekilde etkileriyle alakalı S~HT re·
septörlerinin farmakolojik olarak belirlenmesini önemli ölçüde kom·
pleksleştirir.
5-HT'nin rol oynayabileceği ile- ri sürülen patolojik durumlardan birisi de hipertansiyon'dur. Hiper"
tansif hastaların büyük bir ç,oğun"
luğunda kan basıncındaki anor- mal yükselmenin sebebi bilin1nc- n1ektedir. SSS'nin, kan basıncının
düzenlenmesinde önemli bir rolü
olduğu ileri sürülmektedir. Beyinde scrotonerjik nöron sistemleri mev- cuttur (1) ve spinal kanalın laterai kolonunda sonuçlanan bir seroto- nerjik inici yolak (bulbospinal trac- tus) ,aracılığıyla spinal otonorni t~
nöronların aktivitesini düzenlemek- tedir (2). Fakat, kan basıncı kon- trölünde santral serotonerjik nö-
ronların rolü hakkında fikir bir-
liği yoktur. Anesteziye edilmiş hay-
vaıılarda beyin içine 5-HT uygulan-
ması sempatik outflow'da bir azal- ma ve bunun sonucu kan basıncın
da düşme yapmaktadır (3). Fakat, anesteziye sıçanlarda 5-HT'nin intraventriküler uygulanması hiper- tansiyona neden olmaktatlır(4).
Santral 5-HT düzeylerinin, uyanık sıçanlarda, para-klorofenilalanin (pCPA) tarafından azaltılınası so- nucu, kan basıncında bir yüksel- me meydana gelmiştir (5, 6). Fakat
tavşanlarda, pCPA veya 5,6-dihid- roksitriptamin uygulanın.ası ile san- tral 5-HT düzeyinde bir azalma
oluşturulduğunda, kan basıncında
bir düşme meydana gelmektedir(7).
Spinal kedilerde, 5-hidroksitripto-
f8nın i.v. olarak uygulanması so-
nucu, santral SwHT düzeyinin artı
rılmasının sempatik deşarjı azalt-
tığı (8) bildirildiği gibi, sempatik
deşarjda artmaya neden olduğu da bildirilmektedir (9), Böylece, kan
basıncı regülasyonunda santral se·
rotonerjik nöronların rolü hala mü·
nakaşalıdır. SSS'de 5-HT'nin etki- leri ile ilgili araştırmalardaki bu
farklı sonuçlar için tür farklılığı
neden gösterilebilir denmektedir.
S~HT'nln trombositler tarafın
dan uptr..ke'i aminin nöronal upta- ke'ini araştırmak için sıklıkla bir model olarak kullanılmaktadır (10, 11). SSS'dek.i serotonerjik sinapto- zomlar ile trombositler arasında
benzerlikler vardır; bu iki yapı çe-
şitli morfolojik özellikler gibi, bi·
yokimyasal özellikleri de paylaşır
lar (12). 5-HT'nin dağılımı bakımın
dan nöronlar ve trombositler ara-
sında bir paralellik mevcuttur·, bu paralelizm diğer monoaminlerle gö- rülmez. Hipertansif hastaların
trombositlerindeki 5-HT içeriği ve uptake'inin kontrol grubundakilere göre anlamlı derecede azalmış ol-
duğu gösterilmiştir (13). Hipertan- sif deneklerdeki trombosit :eıode
linden elde edilen bu sonuçlar sc- rotonerjik nöronlara uygulanabilir- se, esansiyel hipertansiyonda san~
tral 5-HT düzeyinde bir yetmezlik
olduğu ileri sürülebilir denmekte- dir. Bu görüş, kan basıncı üzerin- de santral serotonerjik nöronların
inhibe edici bir rolü olduğunu des~
teklemektedir. Santral 5-HT yet-
mezliği, serotonerjik mekanizma-
nın disinhibisyonuna yol açabilir;
bu da hipertansiyonla sonuçlana-
caktır.
Diğer taraftan, tron1bosittcki 5-HT turnover'ı nöronal 5-HT'nin hakiki bir göstergesi olnıayabili r.
Nöronal sistemdeki 5-HT'nin, tron1- bosit modelinde olmayan presinap- tik reseptörlerle fonksiyon gördüği.i
tartışılabilir. Bundan başka, tron1- bositlerdeki monoamin oksiclaz B
tipidir, halbuki nöronda bu enzi- min A tipi bulunmaktadır ki, 5-HT A tipi için hakiki bir substraLtı r Bundan dolayı, hipertansi):'oncla, santral nöronlardaki 5-1-IT turno-
ver'ı hakkında daha direkt delil el- de etmek gerekmektedir.
Agrege olan trombositlerden 5-I-IT
salıverilmesi, kardiyovasküler sis- temin otonomik outflovlunda ıJe
ğişmelere sebep olan kemorefleks- leri başlatabilir. İnsan ve köpek kalplerinde aorta ve puln1oncr ar- terin başlangıçları arasındaki böl- gede kenıoreseptör doku kitlesi
nıevcuttur. Bu bölge kanını sol ko- roner arterin Proksimal k1sn11ndan
almaktadır. Köpekte bu bölgenin 5-HT tarafından stin1üle edilen kuvvetli bir hipertansif refleksin
başlama bölgesi olduğu bildiril-
ınekteclir. Deneyde kullanılan 5-HT
konsantrasyonları koroner trom- bozun erken döneıninde ve daha sonra n1evcut olabilecek 5-HT kon,
s8ntrasyonları ile uygun aralıklar
dadır. Bradikinin, histamin ve çeşitli prostaglandinler ele trömbositler tarafından taşınır
ve salıverilirler. Asetilkolin ve noradrenalin de dahil bu maddelerin hiçbiri kardiyojenik hi-
pertansif kemorefleksi n1eydana getirmekte etkili oln1an1ışlarclır.
Lobelin ve nikotin gibi ınemeli_ do·
laşımında doğal olarak bulunn1a- yan çeşitli alkaloidler refleks hi- pertansiyon oluşturn1aktadırlar, hı
kat içlerinde bu bakıından en gliç- lüsü 5-HT'dir. Siproheptadin kar, diyak kemoreseptörde refleksin
başlama bölgesinde 5-HT etki sini ortadan kaldırmaktadır (14). Ken10- reseptör doku ve onun sol koron~r arterden kanlanması durun1u in- san ve köpek kalplerinde aynı ol- makla beraber, insanda kardiyoje.
nik hipertansif kemorefleksin 111e'i·- cut olduğuna dair direkt delil yok- tur (15).
Esansiyel hipertansiyonlu bir- çok kişide ve arteryel kan basın cında uzun süreli artışlar olan hay- vanlarda kardiyak o-ı.ıtput nornıal
dir; kan basıncı, periferik rczislan'i
damarlarının anormal derecede da-
ralmasına bağlı olarak ·artn1ıştır.
Periferik vasküler rezistansın art-
masından tek bir faktör sorunılu tutulman1aktadır.
S~HT hayvanlarda i.v. veya i.a olarak injekte edildiğinde bazı da- mar yataklarında vazokonstriksi·
yon, diğerlerinde vazodilatasyon
oluşturmaktadır. Çalışılan kan da-
n1arına, hayvan türüne, çalışınanuı yapıldığı deney şartlarına ve kul·
1amlan 5-HT konsantrasyonuna bağ·
lı olarak. monoamin vaskülcr düz kas hücrelerinde ya kasılmaya, y3 da gevşemeye sebep olabilir; kasıl
ma gevşemeyi maskeleyebilir (16.
19). 5-HT'nin oluşturduğu kasılma
lar şunlara bağlı olabilir: a) dl"t7.
kas üzerindeki 5-HT2 reseptörleri- nin aktivasyonu; b) noradrenalin (NA) ve anjiotensin II (All) gibi
diğer V·azokonstriktör nörolıün10-
ral mediyatörlerin oluşturdugu le>
sıcı cevapların artırılınası, 5-1--f'f.''nin bu etkisinin de 5-HT2 reseptörleri·
nin aracılığı ile olduğuna dair de- lil vardır; c) vasküler düz kastaki rx.-adrenerjik reseptörlerin akti\·as- yonu; ve d) adrenerjik sinir uc;Lı
rından diğer enclojen vazokonstri~.;:
törlerin, başlıca NA'in açığa çıka
rılınası. 5-I-IT'nin in<lirekt sen1pato- mimetik etkisi ancak n1onoan1in'in yüksek konsantrasyonları kullanıl·
<lığı zaınan görülnıektedir (20). 5-l-1T' nin gevşetici etkileri ele şuıılar;:ı_
bağlı olabilir: a) ·vasküler düz kas aktivitesinin endotele bağınılı in- hibisyonu, ki muhteınelen bu etki cndoteldeki 5-HT1 reseptörleri üze- rinden olan bir etkidir; b) kavşaJ.;:
öncesi 5-HT1 reseptörlerinin akti- vasyonu, ki bu da NA sahvcrilı11c
sinde bir azalma ile sonuçlann1a'..,~
tadır; c) peptiderjik sinirlerden inhibe edici transmitcr'Ierjn sal1- verilmesi; d_} vasküler düz kas üze- rine direkt in11ibe edici etkiler (p-adrenerjik reseptör aktivasyo, nu, prostasiklin sentezinin stinıü
lasyonu gibi).
Hipertansif bir olguda scroto- nerjik ınekanizınaların önenıinin
gösteriln1esi, 5-HT'nin ·vasküler et- kilerinin çok fazla değişken olına·
sı, ayrıca kronik hastalarda 5-HT
hipertansi:ı,.,onlu plazına düzeyle- rinin yükseldiğine dair delilin ol-
ınaması ve birçok .5-HT antagonis- tinin insanlarda antihipertansif et-
kilerinin göstcrilemenıcsl sonucu 111ümkün olmamıştır.
Hipertansiyonun başlangıcın·
da 5-HT'nin esas rolü, diğer vazo- konstriktör nörohümoral ınediyn·
törlerin oluşturduğu cevabı artır
ınak şeklinde olabilir(18). Erişkin
hipertansif hayvanlarda, danıar clu·
varı 5-HT'nin konstriktör etkisin~·
çok duyarlıdır. Hipertansif hay- Yanlarda 5-HT'nin oluşturduğu Ya-
zokonstriktör etkinin artına de- recesi, AII'nin ve NA'in oluşturdu
ğu vazokonstriktör clkinin artın:-ı
derecesine göre çok daha belirgin- dir. Bu hayvanlarda 5-1---IT'nin >·ük·
sek dozlarda oluşturduğu vzızokon~;
triksiyona karşı gelişen laşiflak.'-ii öneınli derecede azalnııştlr. A I l '_,.:c karşı gelişen taşiflakside hu ;:ı_zal
nıa gözlenrnenıiştir (21). Böylece.
hcın n1onoamin'e duyarlığın arl- 111asına ve hem de etkisinin uzan1:.o- s1na bağlı olarak vaskülcr cevap vcrirlikteki artına hipertansi[ karı daınarı duvarının öneınli bir özel-
liğidir. 5-I-IT'ye cevap verirlik!eki artma ve taşiflaksidcki gcciknıc, norınotcnsif hayvanlarda yaşlanın;>
ya bağlı olarak ilerlc:yici bir şekil
de ele oluşnıakt·adır. Bundan dola-
yı, hipertansiyonda gözlenen 5-HT
duyarlılığındaki değişiklikler, n1u1ı
tcınelen arlrnış bulunan gerilr.-ıc basıncına kronik olarak n1aruz ka- lan kan danıarı duvarının er_keıı yaşlanın.asını yansıtmaktadır(22).
5-HT'nin lıipcrtansiyon<la
olabilecek vazodilatör etkisi, rolü
rno-
noaınin'in endoteldeki ve kavşalç
öncesi etkileriyle ilişkilidir (23,24).
5-I--IT'nin kavşak öncesi ctkiJcri
spontan hipertansif hayvaıılarcl~ı azalmıştır.
Hipertansif hastaların troınbo
sitleri agregasyon yapan çeşit!i
n1addelere karşı daha fazla cevap
verirliğe sahiptir. Bu maddeler ara-
sında 5-HT de vardır. Salıverildiği zaı:nan nıonoanıin, agrege olan trombositler üzerinde, norınotcns_i
r
deneklerde yaptığından daha fa;;;:la agregasyon oluşturucu etki yap··
n1aktadır (25). Tronıbositlerin önıli>
süresi ve dolaşımdaki ,e-troınboglo
bulin düzeyleri gibi parametrelere dayanarak hipertansiyonlu kişi.lcr
d.c tronıbositlerin turnover'1n1n hıL
lanmış olduğu bildiriln1ektecli.r(22).
5-HT'nin endotel hücreleri tzı.
rafından uptake ve/veya ınctabo!iz
nıası hipertansif Iıa:yvanlarcla anor-
ınal derecede düşüktür (26). I-lipcr- tansif hastalarda tronıbositlcr ta- rafından yapılan 5-HT uptakc'i azal-
ınıştır, bu da tronıbositlerin 5-I-iT
içeriğinin daha düşük olıııası ile
sonuçlanır (13, 22).
Eğer 5-HT, kan clanıarları üze- rindeki etkileri ile kronik hipertan · siyondaki perifcrik rezistansın arl-
n1asına katkıda bulunuyorsa, scro- tonerjik antagonistlerin bipertan- sif hastalarda kan basıncını clüşür-
1neleri gerekir. Bu husus 5-1-IT2 n>
septör antagonisti ketanserin için geçerlidir (27). Fakat, kctanserin di-
ğer reseptörler ile de, bilhassa a-ad- renerjik reseptörlerle de etki!cş
ınektedir. Bu nedenle, ketanserin' in antihipcrtansif etkisinin 5-HT'- nin perifcrik etkilerinin hipe.rlan- siyonda rolü olduğunun delili ola-
rak gösterilıncsinden önce, bazı so-
ruların cevaplandırılnıası gerekir.
I<.:etanserin akut veya kronik olarak verildiğinde hipertansif has·
talarda kan basıncını düşürıncktc
dir (28). Yaşlı hastalarda bilhassa etkili olabilmektedir. Bu da, hiper tansiyonda 5-HT'yc vaskülcr dü·-:
kasın veya trombositlerin cevap
verirliliğinin artınasııun, artan blr
basınca karşı kronik olarak ına
ruı kalan yapıların preınatüre ola, rak yaşlann1ış olacağı hipotezine:
uyacaktır.
5-HT'nin insandaki heın danıar
lar, heın de tron1bositler üzerindeki etkileri akut ve kronik ketanserin tedavisi ile önlenmektedir.
Ketanserin'in i.v. olarak uygu-
lannıası, a1-adrenerjik agonistlcrin pressör doz-cevap eğrilerini sağa kaydırınamaktadır (28-30). Kctansc- rin infüze edilirse veya kronik ol.:ı.
rak oral yoldan uygulanırsa ınc
toksamin'in ve fenilefrin'in prc:->- sör doz-cevap eğrilerinin kayn1ası·
na neden olur. Fakat, selektif zı-ad·
renerjik reseptör blokörü olan pr;-:·
zosin'den farklı bir şekilde, eğrileri
paralel olarak kaydırmaz, ınaksi
nıumlarının da azaln1as1na, neden olur (31, 32). Bununla beraber, kc- tanserin 5-}1T2 reseptörlerini anl:ı
gonize etn1ck için gerekli konsaıı
trasyonlardan daha yüksek konsan- trasyonlarda, a;,.-aclrenerjik resep- törler Jçin koınpetitif bir antago- nisttir. l(etanserin'in cı:ı-adrenerjik
agonistlcrin oluşturduğu cevabı in hi- be edici etkisi, kan basıncındaki bir
azalmayı takiben cluvar/llin1en ora-
nının değişmesine bağlı olarak ya:-.- k-üler cevap verirlilikte noııspesifik
bir azalma ile açıklanabilir(33).
I<.etanserin'in antihipertansif et- kisi bakımından, aı.-adrenerjik re- septörleri bloke edici özcllikleı·inin
önemi, insanda ve hlpertansif hay- vanlarda değişir. Hipertansif lıa~v
vanlarda, kan basıncında ketans~
rin'in neden olduğu akut azaln1a- lar aşikar bir şekilde başlıca x1-ad- rcnerjik blokaja bağlıdır. Bununla beraber, kctanserin'in sıçanlara kr,ı
nik olarak veriln1esi sonucunda a-adrenerjik blokaj ilerleyici bir şe
kilde ortadan kalkabilnıcktcdir, ve.
bu tolerans ilacJn etkisinde seroio- ncrjik bir konıponcnti açıklıyahi
lir. Halbuki hipertansif hastalar- da, x1-adrcncrjik bloka.iın, kctc.nsc- rin'in akut antihipcrtansif etkisiıı
dc katkısı yok gibi gözükn1ek1.c- dir (34). Böylece, ketanscrin'in vt~
hatta diğer serotonerjik antago- nistlerin hipertansif sıçanlardaki
etkisinde serotonerjik kon1poncn- tin önenıi tartışn1alıdır.
Ketanserin, .x-adrenerjik resep- tör blokörlerinin etkisiz kald1ğ1 oto- non1ik disfonksiyonlu hastalarda kan basıncını düşürmektedir (29).
Bu bulgudan, ketanscrin'in, iııs3n.
da o.:1-adrenerjik reseptörlerin ro- lü olınaksJzın, kan basıncını dü:;ıü
rebildiği sonucu çıkmaktadır.
Neden ketanserin üzerinde du-
ruln1aktadır sorusuna şu ~yan1 tlar verilebilir (22, 34) : a) Ketanserin, daha seçici bir 5-HT2 antagonisti- dir. Bunun sonucu olarak, 5-HT'nin vazokonstriktör etkilerini inhibc
eder ve aynı anda vazodilatör cth i- lerini açığa çıl{arır ve bu arada ag- regasyona uğrayan trombositlcr- den salıverilen diğer ınaddelerin de (adenin nukleotidlcri, tronıbosit al...;._- 1ivc edici faktör gibi) vazodilatör etkilerini açığa çıkarır; b) kctansc- rin'in agonistik özellikleri yoktur.
Birçok serotonerjik antagonist, bil- hassa metizerjid parsiyel agonislik özelliklere sahiptir. Hipertansiyon- da, damar düz kası yalnız 5-HT'yc
değil, fakat aynı zan1anda ınetizcr
.iicl'e de daha duyarlı olmaktadır.
Böylece, hipertansif kan clanıarı duvarının ınetizerjitl'in agonis l ik özelliklerine lıiperreakti\·itesi. en- dojen 5-HT'nin vazokonstriktör et"
kisinin önlenrnesine bağlı hipotan- siyonla ctkileşcbilir; c) kctanscı-in·
in antihipertansif etkisi, clanıar dü7 kas1nda ve trombositlerclcki 5-HT 2
ve/veya ıı1-adrenerjik reseptörlerin inhibisyonundan başka etkileri il~
de açıklanır. I<.:.etanserin'in olası di-
ğer etkileri a 1dosteron oluşunu.ı \'C saJıveriln1esi ile etkilcşn1esi, SSS' ni cleprese edici etkileri ve eritı·o"
sillerin cleforınabilltesini dcğiştirl
ci etkileridir.
(G. T. !.4.!986)
KAYNAKLAR
1. I<.orncr, P.I., «Integrativc ncu- ral cardiovascular controlıı,
Physiol. Rev., 51, 312-367, 1971.
2. Neumayr, R.J., Hare, B.D., Franz, D.N., «Evidencc for bul·
bospinal control of sympathe tic preganglionic neurons b.\'
monoaminergic pathy\vaysıı, Life Sci., 14, 793-804, 1976.
3. Baum, T., Shropshire, ;\. T.,
«Inhibition of efferent syıııpat
lıetic nerve activity by 5-h,'l·d- roxytrytophan and ccntrally adn1inistered 5-hydroxyirypta-
rnineıı, NeurophaxmacoI., 14, 227-233, 1975.
4. Krstic, M.I(., Djurkov.ic, D., {{Hypertension mecliatccl by the activation of the rat brain 5-hydroxytryptamine rccep1 or
sitesıı, Experientia, 32, 1187 - 1189, 1976.
5. Ito, A., Schanberg, S.Nl., <(Ccn- tral nervous sys tcın ınecha
nisnıs responsible for bloud pressure elevation inclucecl by
pchloropbenylalanincı>,
J. Pharın. Exp. Ther., 181, 65 · 74, 1972.
6. de Jong, W., Nijkanıp, :r_:ı.P.,
Bohus, B., «Role of noradrenzı.
line and serotonin in thc ccn- tral control of bloocl pressurc in norn1otensive and sponta- neously hypcrtensive ratsıı,
Arch. Iııt. Pharınacodyn., 213, 272-284, 1975.
7. Wing, L.M.H., ChaLı11crs, J.P., ({Participation of central scro·
tonergic neurons in the con- trol of thc circulation of llıe
unanesthetized rabbit. A stucly using 5,6-dihydroxytryptanıinc
in experimental neurogenic and renal hypertensionı), Cir·
culation Res., 35, 504-513, 1974.
8. .Fiare, B.D., Neunıayr, R.J., Franz, D.N., <(Opposite cffccts of L-dopa and 5-HTP on spinal
syınpathetic reflexes)>, Nature, 239, 336-337, 1972.
9. I--Iaeuslcr, G., <'Ncuronal n1cl>
hanisnıs influencing transın ts- sion in the baroreceptor rcr- lex arc», Prog. Brain Rcs., 47, 95-109, 1977.
10. Boullin, D.J., O'Brien, !{,!\.,
«Abnormalities of 5-hydroxytry- ptamine
by blood
uptake ancl binding platelets fronı ehil- dren v,rith Do1>vn's synclron1e)>, J. Physiol., 212, 287-297, 1971.
11. Tuoınisto, J., Tukiainen, h ..
«Decreased uptake of 5-hyd- roxytryptan1ine in blood platc- lets from depressed paLicn1s".
Nature 262, 596-598, 1976.
12. Sncddon, J.M., «Bloocl platc- Jets as a n1odel for monoanıi
ne-containing neuroncsı), Prog.
Neurobiol. 1, 151-198, 1973.
13. Bhargava, JZ.P., Raina, N., l\-'1İ~
ra, N., Shanker, IZ., Vrat, S.,
«Uptake of serotonin by hu-
ınan plate1ets and its releı'an
ce ta CNS involveınent in hypertension. Life Sci., 25, 19:1 200, 1979.
14. Hageınan, G.R., Urthakr, F., James, J.N., {(Cyproheptadinc blockade of a cardiogenic hypertensive chemoreflex», Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 154, 578-581. 1977.
15. Jan1es, T.N., Hagcınan, G.R., Urthaleır, F., <<Anatornic and physiologic considcrations of a cardiogenic hypertensivc ehe·
moreflex», Anı. J. CardioL, 4~f,
852-859, 1979.
16. Vanhoutte, P.M., «5-hydroxytrv- ptamine and vascular discascıı,
Fed. Proc.1 42, 233-237, 1983.
17. Vanhoutle, P.M., «Introductor\' remarks : \ıVby 5-hydroxytr.ypla-
n1ine?ı), Fed. Proc,1 42, 21'1-212, 1983.
18. Van Neuten, J.iVI., ~(5-h,ydrox
ytryptamine and precapilJary vessels)>, Fed. Proc. 42, 223-227, 1983.
19. Vanhoutte, P.M. Cohen, R.A., Van Neuten, J.IVI., «Serotonin and arterial vessels», J. Caı-dio
vasc. Pharmacol., 6, S421-428, 1984.
20. Hunıphrey, P.P.ı\., ({Thc cf- fects of o:-adrenoceptor anta- gonists on contractilc rcspon- se5 to 5-hydroxytryptanıine in dog saphenous vein», Br. J.
Pharmaeol., 63, 671-675, 1978.
21. Vanhoutte, P.iVI., «5-h:yclrox- ytryptamine, vasospasrrı ancl
hypertensionı>, DeCierck, F., Vanhoutte, P.NI., cds. 5-Hyd- roxytryptamine in Peripheral Reactions. Ne\v York: Rrı\'cn
Press, 163-74, 1982.
22. Vanhoutte, P.M., «Does 5-hyd- roxytryptamine play a role in hypertension?)}'
·rr.
Pharmac.o1.Sei., 3, 370-3, 1982.
23. v·anhoutte, P.M., Cohen, R.,-\.,
«The elusory role of serotunin in vascular function and clisea-
seı,, Biochenı. Phar:.nacoL, 32, 3671-4, 1983.
2"1. Vanlıoutte, P.l.\/L, \!crbcuren,
T.J., \Vebb, R.C., «Local ınodu
lation of the ::ı.drenergic ncu- roeffector interaction in thc bloocl vessel walh>, Physiol.
Rev., 61, 151-247, 1981.
25. DeClerck, F., David, J.L., Jans"
sen, P.A.J., «Serotonergic onıı1-
Iification mechanisn1s in blood platelets», De Clerck F., Van- houtte, P.M., eds. 5-Hyd:ro~
ytryptaınine in Periplıeral
Reactions. Ne1<v York: Ravcrı
Press, 83-94, 1982.
26. Roth, R.A., Wallace, I<..P., «Dis·
position of biogenic amines
arıd angiotensin I by lungs of spontaneously hyperLensive
rats)ı-, Anı • .J. PhysioI., 239, I-f7.56 -41, 1980.
27. Vanhoutte, P.M., Van Neutcn, J.iVI., Syn1oens, J., Janssen, P.J\.
J., ((Antihypertensive propcr- ties of ketanserin (R41 468)ıı,
Fed. Proc., 42, 182-5, 1983.
28. \Venting, G.J., Man In't Vcld, A.J., ·woittiez, A.J., BoonısrnJ,
F., Schalekamp, MAD.H.,
«fiacmodynamic effects of kc- tanserin, a selective 5-lıydrox
ytryptamine (serotonin) reccp- tor antagonist, in esscntial hypertension», Ciin. ScL, 63 (Suppl. 8), 435s-8s, 1982.
29. Wenting, G.J., Woitticz, AJ., Man In't Veld, A.J., Schalc·
kamp, M.A.D.H., «5-HT, alpha - adrenoceptors, ancl bloocl pres- sure : effects of ketanserin in essential hypertension ancl zıu.
tonomic insufficiencyı>, Hyper·
tension, 6, 100-9, 1984.
30. Bali, S.G., Zabludowski, J.R., Robertson, J.I.S., «Mechanisn1 of antihypertensive action ol ketanserin in manıı, Br. Tv!ed.
J., 287, 1065, 1983.
31. Singleton, V.V., Saxton, C.A.P.
D., Hernandez, J., Prichard, B.N.C., <{Postjunctional sclec- tivity of a-blockade \vith pra- zosin, trimazosin, and UI<:- 33.274 in man>ı, J. Cardiovasc.
Pharmacol., 4,S145-.Jl, 1982.
32. Fagard, R., Fiocchi, R., Lijnen, P., Staesscn, J., Moerınl',n, E., de Schaepdryver, A., An1er_\', A., «Hemodynamic and hun10·
ral responses to chronic ketan·
serin treatment in essential
hypertensionı>, Br. Hcart J., 51, 149-56, 1984.
33. Folko\v, B., «Physiological as- pects of primary h:ypcrtcn- sion», Physiol. Rev., 62, 347 · 504, 1982.
34. Vanl1outte, P.M., «Peripheral serotonergic receptorsı>, \Tan·
houtte P.M., ed. Serotonin aııd t11e Cardiovascular Systern.
New York: Raven Prcss, 123 · 33, 1985.
