PLAZMA VE SAÇ BAKIR DÜZEYLERİ
Özgür Yorbık*, Ayhan Cöngöloğlu**, Bengü Dilaver**, Adnan Cansever***, Cemal Akay****, Ahmet Sayal*****,Teoman Söhmen******
ÖZET:
A m a ç : M etabolik sü reçlerd e önem li işlevi olan bakır, organizm ada birikim i ile to k s ik etk iler o lu ştu r
m aktadır. B azı a raştırm alarda m erk ezi sin ir siste m in e to k s ik e tk isi olan bakırın o tis tik bireylerde k o n tro l g ru b u n a göre dah a y ü k s e k sa ç ve seru m d ü zeyleri olduğu b u lu n m u ştu r. Bu araştırm an ın am acı p ik a olm ayan o tistik v e sağlıklı çocu klarda sa ç ve seru m b a k ır dü zeylerin i a ra ştırm aktır. Y ön te m : Yaş ortalam ası 6 .4 ± 2 .2 olan 4 5 o tistik ço cu k ta (39 erkek, 6 kız) v e y a ş ortalam ası 6 .7 ± 2 .5 olan 41 sağlıklı ço cu k ta (35 erkek, 6 kız) p la zm a b a k ır d ü zeyleri a to m ik a b so rb siyo n sp ek tro fo to m et- risi y ö n te m i ile ölçüldü. B u örneklem g ru b u n d a n alm an sa ç örneklerinin m iktarın ın yete rsizliğ i do
layısıyla 15 o tistik ço cu k ve 1 7 sağlıklı ç o cu k ta sa ç b a k ır d ü zeyleri araştırılam adı. O ksipital bölgeden alın m ış y e te r li sa ç örneği olan 3 0 o tistik ve 2 4 sağlıklı çocuğun sa ç b a k ır dü zeyleri alevli spektrofo- to m e tr iy ö n te m i ile ölçüldü. B ulgular: O tistik çocukların p la zm a b a k ır dü zeylerinin sağlıklı çocu klar
dan is ta tis tik s e l olarak anlam lı d ü ze y d e y ü k s e k olduğu te s p it edildi. S aç b a k ır d ü zeylerin d e is e iki g ru p ara sın d a önem li b ir farklılığın olm adığı sa p ta n d ı. T a rtışm a :O tis tik çocu klarda a rtm ış p la zm a b a k ır dü zeylerinin etyo p a to g en ezd ek i ön em i bilin m em ektedir.
A n a h ta r s ö z c ü k le r : O tizm , bakır, seru m , saç.
SUMMARY: SERU M AND HAIR COPPER LEVELS IN A GROUP OF AUTISTIC CHILDREN O b je c tiv e :C o p p e r ion w hich h a s im p o rta n t fu n ction s in m eta b o lic p r o c e s se s m a y also ca u se toxic ef
fects d u e to its accu m u lation in th e organism . In so m e stu d ie s, h a ir a n d seru m co p p er levels w hich h a s toxic effects on cen tral n ervo u s s y s te m h a ve been m e a s u re d h ig h er in a u tistic children than h e a lth y su b jects. This s t u d y ’s aim is to search th e seru m a n d h a ir c o p p er levels in a u tistic a n d h e a lth y children, b oth o f th em w ith o u t pica. M e th o d : S eru m co p p er levels h a v e been m e a s u re d in 4 5 a u tis tic children (39 boys, 6 girls) h a vin g a m ea n age o f 6 .4 ± 2 .2 a n d in 41 h e a lth y children (35 boys, 6 girls) h a vin g a m ea n age o f 6 .7 ± 2 .5 , w ith a to m ic ab so rb tio n sp e c tro p h o to m e try m eth od. H air cop
p e r levels w ere also m e a s u e d in th e se tw o grou ps, b u t in 15 a u tistic a n d 1 7 h e a lth y children h a ir c o p p er levels h a v e n o t been m e a s u re d b eca u se o f in su fficien cy o f h a ir specim en s. H air c o p p er levels w ere m e a s u re d w ith fla m ed sp e c tro p h o to m e try in th e sp ecim en s p ic k e d u p from th e occipital areas o f 3 0 a u tistic a n d 2 4 h e a lth y children. R e s u lts : S eru m c o p p er levels o f a u tistic children w ere signi
fica n tly h ig h er than h e a lth y children. A n y significant difference for h a ir co p p er m e a su re m e n ts w as n o t fo u n d betw een th e tw o grou ps. C o n c lu sio n s: The im p o rta n ce o f th e in crea se o f seru m c o p p er le vels o f a u tistic children for th e etiopath ogen esis h a v e n o t been ex p o sed y e t.
K e y w o rd s: A u tism , copper, seru m , hair.
GIRIŞ
Otizm in nedeni henüz bilinmemekle birlikte ge
nel olarak bu bozuklukta genetik ve çevresel et
kenlerin önemli olduğu düşünülm ektedir. Çev
resel etkenler arasında beslenm e, enfeksiyöz ajanlar, aşılar ve eser elem entlerin önemli olabi
leceği ileri sürülm üştür.
Canlı organizm anın ana yapısı karbon, hidrojen, oksijen, azot, fosfor ve kükürtten m eydana gel
* Uzm. Dr., GATA Ç ocuk R u h Sağlığı ve H a sta lıkla rı A n a b ilim Dalı, A n ka ra .
** A ra ş. Gör. Dr., GATA Ç ocuk R u h Sağlığı ve H a sta lık ları A n a b ilim Dalı, A n ka ra .
*** Yrd. Doç. Dr., GATA R u h Sağlığı ve H a sta lıkla rı A na- bilim Dalı, A n ka ra .
**** Ecz. Dr., GATA Toksikoloji Bölüm ü, A n ka ra .
***** Ecz. Doç. Dr., GATA Toksikoloji B ölüm ü, A n ka ra .
****** Prof. Dr., GATA Ç ocuk R u h Sağlığı ve H a sta lıkla rı A n a b ilim Dalı, A n ka ra .
mekle birlikte canlıların dokularında ve vücut sı
vılarında 60 kadar elementin varlığı saptanm ış
tır. Bu elem entlerden bir kısmı fizyolojik ve bi
yokimyasal tepkilere katılıp vücut işlevlerinin sağlanm asında rol oynarlar. Bu elem entlere
"esansiyel elementler" denir. Çinko, bakır, ko
balt, m angan, selenyum, krom ve vanadyum bu tü r elem entlerdir (Gershwin ve ark. 1988, Sayal 1992, Ulmer 1977).
Elde bulunan kanıtlar, olayın gerçek doğasının bilinmemesine karşın, bakırın ana işlevinin he- m atopoezle ilişkili olduğunu gösterm ektedir.
Bakır eksikliğinde eritropoezde bozulm a ve erit
rosit öm ründe azalm a olmaktadır. Bakır tirozi- naz, katalaz, ürikaz, sitokrom C oksidaz, delta amino levülinik asit dehidraz, bağ dokusunda
Ç ocuk ve G ençlik R u h Sağlığı D ergisi : 10(1) 2 0 0 3
amino oksidaz, askorbik oksidaz, süperoksit dis- m utaz (SOD), dopam in beta hidroksilaz ve m o
no am in oksidaz (MAO) gibi çeşitli enzimlerin yapısına girer. Ayrıca bakırın endokrin işlevler üzerinde önemli etkileri vardır (Yorbık 1999, Bremner 1979).
insanda bakır eksikliği nadir olmakla birlikte gö
rülebilir. Bakır eksikliğinde enfeksiyonların art
tığı, bağışıklık işlevlerinin bozulduğu bildiril
m ektedir (Köseoğlu 1990). M alnutrisyonlu ço
cuklarda serum bakır ve çinko düzeyleri arasın
da ilişki m evcuttur. Serum bakırı arttıkça çinko azalmaktadır. Bakır m iktarları artarken çinko m iktarının azalm asının bağışıklık sisteminin iş
levini azaltıcı bir etki yaptığı bildirilm iştir (Ta
nındı 1978).
Bakır toksisitesi hayvanlarda oldukça sık görül
mesine karşın insanlarda seyrektir. Bakır toksisi- tesine ait bulgular hemoliz ve gastrointestinal sistemde ortaya çıkan bozukluklardır. Sıklıkla bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı, ateş, titreme, hemolitik anemi, sarılık, hemoglobinüri ve şid
detli kas ağrıları görülür. Klinik tablo ağırlaştı
ğında ise miyoglobinemi, pankreatit, hepatik nekroz ve ağır lökositoz ortaya çıkabilir (Schein
berg 1976).
Daha önce şizofreni, bipolar bozukluk ve otizm gibi çeşitli nöropsikiyatrik bozukluklarda bakır araştırılmıştır (Jackson ve Garrod 1978, Lec 2002, Shearer ve ark. 1982, Wecker ve ark. 1985, Yung 1984). Otistik bireylerde kan ve saç bakır düzey
leri ile ilgili sınırlı sayıda yapılan araştırm alar çe
lişkili sonuçlar verm iştir (Atasoy 1986, Jackson ve Garrod 1978, Shearer ve ark. 1982, Wecker ve ark. 1985). Bu çalışmada otistik çocukların kan ve saç bakır düzeylerinin sağlıklı çocuklar ile karşılaştırılması amaçlanmıştır.
GEREÇ VE YÖNTEM
D enekler: Bu çalışmaya A nkara'daki üç eğitim hastanesine (GATA, Ankara Üniversitesi Tıp Fa
kültesi, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi) ai
leleri tarafından getirilen ve DSM-IV (APA 1994) tanı ölçütlerine göre otistik bozukluk tanısı al
mış, yaşları 4-12 arasında olan 45 çocuk (39 er
kek, 6 kız) alındı. Kontrol grubu olarak yaş, cin
siyet ve sosyoekonomik düzey bakım ından has
ta grubuyla uyum lu 41 sağlıklı çocuk seçildi. Bu çocuklarda plazm a bakır düzeyleri araştırıldı.
Bu örneklem grubundan alm an saç örneklerinin m iktarının yetersizliği dolayısıyla 15 otistik ço
cuk ve 17 sağlıklı çocukta saç bakır düzeyleri araştırılamadı. Yeterli saç örneği olan yaşları 4 ile 11 arasında değişen 30 otistik çocukta (24 er
kek, 6 kız) ve yaşları 4 ile 12 arasında değişen 24 sağlıklı çocukta (21 erkek, 3 kız) saç bakır düzey
leri saptandı. Psikotik bozukluk, pika, anoreksia nervosa ve son bir ay içinde ilaç kullanımı olan olgular çalışmaya katılmadı.
Kan örnekleri: Deneklerden bir gecelik açlık dö
nem inin ardından sabah 9 ile 10 saatleri arasında tripotassium etilendiamintetraasetic acid (ED
TA) içeren cam tüplere 10 ml. kan alındı. Örnek
ler 4 santigrad derecede 4000 rpm 'de 15 dakika süre ile santrifüj edildi. Plazma ve eritrosit sus- pansiyonları ayrıştırılarak -70 C0'de saklandı.
Plazma bakır düzeyleri alevli atom ik absorbsi- yon spektrofotometresi (Varian, 30/40, A ustra
lia) ile ölçüldü.
Saç örnekleri: Deneklerin oksipital bölgesinden saç örnekleri alındı. Saçların asit ayrıştırması (di
gestion) için m ikrodalga ayrıştıraç aparatı (MLS 1200 MEGA, İtaly) kullanıldı. Saç örnekleri bir terazi (Metler AT-201) ile ölçüldü ve sonra üzeri
ne 4 ml nitrik asit ve 0.5 ml hidrojen peroksit ek
lendi. Ölçümler alevli atom ik absorbsiyon spekt- rofotometresi kullanılarak yapıldı.
Verilerin istatistiksel değerlendirm esinde Stu
dent t-test kullanıldı. Testlerde anlamlılık düze
yi .05 olarak alındı.
SONUÇLAR
Plazma bakır düzeyleri araştırılan otistik çocuk
ların yaş ortalam aları (6.4 ± 2.2) ile sağlıklı kont
rol g rubunun yaş ortalaması (6.7 ± 2.5) arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur (p>.05). Benzer şekilde, saç örnekleri araştırılan otistik çocukların yaş ortalam aları (6.5 ± 1.9) ile sağlıklı çocukların yaş ortalam aları (7.1 ± 2.7) arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık
yoktur (p>.05).
Deneklerin bakır düzeylerinin analizi Tablo 1 ve Şekil 1'de özetlenmiştir. Otistik çocukların orta
lam a plazm a bakır düzeylerinin (1.53 ± 0.1 p g /m l) sağlıklı çocukların ortalam a plazm a ba
kır düzeylerinden (1.22 ± 0.1 p g /m l) yüksek ol
duğu saptanm ıştır (p<.05). Saç bakır düzeyleri açısından iki grup arasında önemli bir farklılık yoktur (p>.05).
Tablo 1: Otistik çocuklar ve sağlıklı çocuklarda plazm a ve saç bakır düzeyleri*
Otizm (ort.±ss)
Kontrol (ort.±ss)
p
P-Cu (gg/ml) 1.53±0.1 1.22±0.1 .02 S-Cu (gg/ g) 8.20±3.1 8.35±2.4 AD
*P-Cu: Plazma bakır düzeyi;
S-Cu: Saç örneği bakır düzeyi;
AD: İstatistiksel olarak anlamlı değil (p>.05).
Şekil 1: Otistik çocuklar ve sağlıklı çocukları plazm a bakır düzeylerinin karşılaştırılması
(p < .05)
TARTIŞMA
Bakır süperoksid dism utaz, sitokrom C oksidaz, dopam in beta hidroksilaz ve MAO gibi birçok enzim in yapısına girmektedir. Bu nedenle bakır m etabolizmasındaki bozulm anın, bu enzimlerin katıldığı tüm biyokimyasal tepkileri olum suz et
kilemesi olasıdır. Son yıllarda özellikle antioksi- dan enzim lerinin işlevlerindeki yetersizlikler ne
deniyle oluşan oksidatif strese bağlı hücre zarı patolojileri nöropsikiyatrik bozukluklarda ilgi uyandırm aktadır (Mahadik ve ark. 1996, Yao ve Reddy 2001, Yorbık 1999). Bakır, süperoksit radi
kalini ortadan kaldıran süperoksit dism utaz en
zim inin yapısına girer ve bu enzim in işlevi için elzem dir ve azalmış bakır düzeyleri süperoksit dism utaz enzim inin işlevinde bozulm alara ne
den olabilir. Yapılan bir çalışmada otizm de bu enzim in işlevinde yetersizliğin olduğu bildiril
m iştir (Yorbık 1999). Bu çalışmayla uyum lu ola
rak, başka bir araştırm ada otizm de lipid peroksi- dasyonunun arttığı bildirilm iştir (Chauhan ve ark. 2002). Bununla birlikte bu çalışmada otistik çocukların kan bakır düzeylerinin sağlıklı kont
rollere göre daha yüksek olduğu, saç bakır d ü zeyleri açısından ise iki grup arasında bir farklı
lığın olmadığı bulunm uştur.
Bakırın yüksek m iktarlarının da oksidatif zede
lenmeyi artırabileceği ileri sürülm üştür. Çünkü, bakır ve dem ir gibi geçiş metal iyonlarının varlı
ğında, oldukça reaktif ve örseleyici olan hidrok
sil radikali (OH) kolayca m eydana gelm ektedir (Cheeseman ve Slater 1993, Reddy ve Yao 1996).
Hidroksil radikali özellikle hücre zarı fosfolipid- leri başta olmak üzere, proteinlerle, DNA gibi m akromoleküllerle tepkimeye girer. Bunun so
nucunda hücre zarının yapısı ve işlevi bozulabi
lir, hücre ölüm üne kadar varan zararlı etkiler oluşabilir (Yao ve Reddy 2001, Yorbık 1999). Ok
sidatif strese bağlı olarak merkezi sinir sistemin
de oluşan patolojilerin çeşitli nöropsikiyatrik bo
zukluklard a rol oynayabileceği bildirilm iştir (Chauhan ve ark. 2002, M ahadik ve ark. 1996, Pappolla ve ark. 1998, Yorbık 1999). Otizm de kan bakır düzeylerinin artışı düşük seruloplaz- m in düzeylerinden kaynaklanabilir. Otistik bi
reylerle yapılan bir çalışmada, seruloplazm in ve transferrin düzeylerinin düşük olduğu ve aynı zam anda lipid peroksidasyonun arttığı gösteril
m iştir (Chauhan ve ark. 2002). Diğer taraftan ba
kır m iktarı artarken çinko m iktarının azalması
nın bağışıklık sistemi işlevlerinde azaltıcı bir et
ki yaptığı bildirilm ektedir (Tanındı 1978). ilginç olarak, çinko eksikliğinde görülen lenfositlerin
mitojenlere yanıtında azalma, T hücresinin aracı
lık ettiği bağışıklıkta anormallikler, doğal öldü
rücü hücrelerin aktivitesinde azalmalar gibi ba
ğışıklık sistemi patolojileri ile (van Gent ve ark.
1997), otizm de görülen bağışıklık sorunlarında benzerlikler vardır (Prasad 1997). Otistik bozuk
lukta görülen bağışıklık sistemi patolojilerinde, çinko düzeyleriyle ilişkili olarak yüksek bakır düzeylerinin önemli olabileceği düşünülm ekte
dir. Bununla birlikte çinko ve bakır düzeyindeki değişiklikler otizme özgü değildir. Örneğin dik
kat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, şizofreni gibi bozukluklarda da eser elementlerin düzey
leri ile ilgili farklılıklar bildirilmiştir (Aysev ve ark. 1998, H erran ve ark. 2000, Gillin ve ark.
1982, W ichstrom 1999).
Otizm de kan ve saç bakır düzeyleri ile ilgili da
ha önce yapılan çalışmalarda çelişkili sonuçlar bulunm aktadır. Shearer ve arkadaşları (1982) saç, Jackson ve Garrod (1978) kan örneklerinde yaptıkları çalışmalarda otistik grupla sağlıklı kontrol grubu arasında bakır düzeyleri bakım ın
d an anlamlı bir farklılık bulunm adığını bildir
mişlerdir. Wecker ve arkadaşları (1985) ise otis- tiklerde saç bakır düzeylerinin anlamlı derecede düşük olduğunu ileri sürm üşlerdir. Başka bir ça
lışm ada otistik çocukların saçlarında Al, Cd d ü zeyi yüksek; Ca, Cr, Cu, Fe, Mn, K, N a ve Zn d ü zeyleri düşük, H g ve Pb düzeylerinde ise farklı
lığın olm adığı b u lu n m u ştu r (Sutton ve ark.
1980). Atasoy (1986) otistik bozukluğu olan ço
cukların saçlarında Cu, Pb, Mg ve Z n'yu otistik olm ayan kardeşlerine göre; Cu ve Zn' yu ise sağ
lıklı normal çocuklara göre yüksek olarak bul
m uştur. Bu araştırm ada ise otistik çocukların kan bakır düzeylerinin sağlıklı kontrollere göre daha yüksek olduğu, saç bakır düzeyleri açısın
d an ise iki grup arasında bir farklılığın olmadığı tespit edilmiştir. Kandaki bakır ölçümleri diyete bağlı etkenlerden daha kolay etkilenebilir ve da
ha kısa süreli bakır duru m u n u yansıtırken, saç
taki bakır ölçümleri ise daha u zun süreli bakır d u rum un u gösterebilir. Otistik çocuklarda kan bakırının artmış düzeyleri diyetlerindeki farklı
lıklardan kaynaklanabilir. Çeşitli çalışmalarda farklı bakır düzeyi sonuçları ise bozukluğun he- terojenitesine, çalışmanın yapıldığı coğrafi alan
lara bağlı olabilir. Bu konuda henüz yeterli veri
lerin olmamasına karşın otistik bozuklukta bakır düzeyleri yönünden iki ya da üç alt grup olabi
leceği düşünülm ektedir. Bu d u ru m un aydınlatı
labilmesi için otizmde bakır metabolizmasını ve olası bakır metabolizması bozukluğunun sonu
cunda oluşan patolojileri araştıran daha ileri ça
lışmalara ihtiyaç vardır. Otizm de bakır m etabo
lizmasında anorm alliklerin olduğu kanıtlanırsa, özgül farmakolojik ajanların ve diyetin tedavi kapsam ına alınması düşünülebilir. Benzer şekil
de, gebelere, risk altında olan veya gelişimin er
ken dönem indeki çocuklara otizmin gelişimini önlemeye yönelik girişimlerde bulunulabilir.
KAYNAKLAR
A m erica n P sychiatric A sso cia tio n (1994) D iagnostic a n d S ta tistica l M anual o f M ental D isorders (DSM-IV). W a s
hington, DC, A m erica n P sychiatric A sso cia tio n .
A ta s o y A (1986) E rken Ç o cu klu k O tizm i ve S a ç ta E ser Elem entler. Y a y ın la n m a m ış U zm anlık Tezi, G azi Üniver
s ite s i Tıp F akültesi, A n ka ra .
A y s e v A , K erim oğlu E, D inçer N ve ark. (1998) Zinc s t a tu s in children w ith ADHD. S e c o n d International Zinc S y m p o siu m , A n k a ra , Turkey.
B rem n er I (1979) T h e toxicity o f cadm ium , zin c a n d m o ly b d e n u m a n d their effects on copper m etabolism . Pro N utr Soc 38: 325.
C h a u h a n A, C h a u h a n VPS, C ohen I (2002) R e d u c e d s e r u m levels o f ceruloplasm in a n d transferrin a n tio xid a n t p ro tein s in a u tism . International M eeting For A u tis m R e se a r c h (IMFAR), Orlando, Florida.
C h e e se m a n KH, S la ter TF (1993) A n introduction to fr e e radical biochem istry. B r M ed B ull 49(3): 481-4 9 3 . G ersh w in ME, B e a c h R, H urley L (1988) Trace M etals, A ging a n d Im m u n ity. J A m G er Soc 45:374-377.
Gillin JC , C arpenter WT, H a m b id g e KM ve ark. (1982) Zinc a n d copper in p a tie n ts w ith schizophrenia. Encep- h a le 8(3): 435-44.
H erran A, G arcia-U nzueta MT, F ern a n d ez-G o n za lez MD ve ark. (2000) H igher levels o f se r u m copper in sch izo p h renic p a tie n ts tre a te d w ith d ep o t neuroleptics. P sych i
a try R e s 94(1): 51-8.
J a c k s o n MJ, G arrod P J (1978) P la sm a zinc, copper, a n d am ino a cid levels in th e blood o f au tistic children. J A u tis m C hild Sch izo p h r 8(2): 203-208.
K öseoğlu V (1990) Y en idoğanın k a n ın d a e s e r e le m e n t d ü zeyleri. Y a y ın la n m a m ış U zm anlık Tezi, G ülhane A s keri Tıp A k a d e m i s i , A n ka ra .
L ech T (2002) L ead, copper, zinc, a n d m a g n e s iu m con
te n t in hair o f children a n d y o u n g p eo p le w ith so m e ne-
urological d is e a s e s . Biol Trace E lem R e s 85(2):111-126.
M a h a d ik SP, M ukherjee S, Correnti E E ve ark. (1996) P la sm a m em b ra n e p h o sp h o lip id f a t t y a cid com position o f cultured s k in fib ro b la sts fr o m schizophrenic p a tien ts:
com parison w ith bipolar p a tie n ts a n d norm al su b jects.
P sych ia try R e s 31;63(2-3):133-142.
P appolla MA, C h y a n YJ, O m ar R A ve ark. (1998) E v id e n ce o f oxidative s tr e s s a n d in vivo neurotoxicity o f b e ta a m ylo id in a transgenic m o u se m odel o f A lzh eim er’s d i
s e a s e . A m J Pathol 152(4):871-877.
P ra sa d A S (1997) Zinc a n d im m unity. In: Ç a vd a r AO, editor. Trace e le m e n ts in h u m a n s. A n ka ra : TUBITAK Printing Unit; p.1-9.
R e d d y RD, Yao J K (1996) Free radical pa th o lo g y in sc h i
zophrenia: a review . Prostag L eu ko tr E s s 55(1-2): 33-43.
S a y a l A (1992) D eğişik k a n s e r türlerinde p la z m a ve erit
rositlerde g lu ta ty o n p e r o k s id a z ve e s e r elem entlerin d ü zeyleri. Y a y ın la n m a m ış D oktora Tezi, G ülhane A s k e r i Tıp A k a d e m isi, A n ka ra .
Scheinberg IH (1976) T he e ffe c ts o f hered ity a n d e n v i
ro n m en t on copper m etabolism . M ed Clin N A m 6 0 :7 0 5 712.
S h ea rer TR, Larson K, N e u sc h w a n d e r J ve ark. (1982) M inerals in th e hair a n d n u trien t in ta k e o f a u tistic child
ren. J A u tism D ev D isord 12(1):25-34
S u tto n AL, B ru m m MC, K elly D T ve ark. (1980) E ffect o f d ieta ry salt, arsen ic a n d copper a d d itio n s a n d w a s te m a n a g e m e n t s y s te m s on se le c te d m icrobial o rganism s in s w in e w a s te s . J A n im S c i 51(4):791-797.
T a n ın d ı fi (1978) M aln u trisyo n lu ço cuklarda hum oral ve h ü cresel im m ünite, iz elem entler, çinko ve dem irin b u fo n k s iy o n la r a etkisi. GATA B ü lte n i 20: 311-334.
Ulmer DD (1977) Trace e lem en ts. N e w E ng J M ed 2 9 7 :318-321.
v a n G ent T, H eijnen CJ, T reffers PD (1997) A u tis m a n d th e im m u n e s y s te m . J Child P sychol P sych ia try 3 8 :3 3 7 349.
W ecker L, Miller SB, C ochran S R ve ark. (1985) Trace e le m e n t concentrations in hair fr o m a u tistic children. J M en t D efic R e s 29(Pt 1):15-22.
W ichstrom L (1999) T he em ergence o f g e n d e r difference in d e p r e s s e d m ood during adolescence: th e role o f in ten sifie d g e n d e r socialization. D ev P sychol 35(1): 232-45.
Y ao JK , R e d d y RD (2001) O xidative d a m a g e a n d schizophrenia: a n overview o f th e evid e n ce a n d its ther
ap eu tic im plications. CNS D rugs 15(4):287-310.
Yorbık Ö (1999) O tistik b o zu k lu ğ u olan çocuklarda an- tio k sid a n enzim lerin ve b u n la rla ilgili e s e r elem entlerin a ra ştın lm a sı. Y a y ın la n m a m ış U zm anlık Tezi, G ülhane A s k e r i Tıp A k a d e m isi, A n ka ra .
Y u n g C Y (1984) A sy n o p s is on m e ta ls in m edicine a n d p sy c h ia try . P harm acol B iochem B e h a v 21 (Suppl 1):41- 47.
