KOAH’da selektif fosfodiesteraz-4 (PDE-4) inhibitörleri

(1)

(PDE-4) inhibitörleri

Türkan TATLICIOĞLU

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara.

ÖZET

KOAH’da selektif fosfodiesteraz-4 (PDE-4) inhibitörleri

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), tüm dünyada önemli morbidite ve mortalite nedeni bir sağlık sorunu olmasına rağmen henüz tam anlaşılmış değildir. Tedavi seçenekleri oldukça sınırlı olup, yeni tedavi stratejilerine acilen ihtiyaç vardır.

KOAH’da geliştirilmekte olan yeni tedavi ajanları içinde önemli bir grup ilaç, antiinflamatuvar etkileri olduğu gösterilen fos- fodiesteraz-4 (PDE-4) inhibitörleridir. Fosfodiesterazlar hücre içi ikincil haberci moleküller olan siklik adenozin monofosfatı (cAMP) parçalayarak inaktive eden enzimlerdir. Pek çok yapısal ve inflamatuvar hücrede mevcut olup, bu hücrelerde cAMP’ın inaktivasyonu proinflamatuvar bir kaskadla sonuçlanmaktadır. Bu nedenle kronik inflamasyonla seyreden KOAH’da, cAMP inaktivasyonunun fosfodiesteraz enzim inhibisyonu ile önlenmesi, fosfodiesteraz enzimlerini potansiyel hedef haline getirmiştir. KOAH inflamasyonunda rol oynayan başlıca fosfodiesteraz ağırlıklı olarak inflamatuvar hücreler ve hava yolu düz kasında yer alan PDE-4 olup, çalışmalar PDE-4 tipine selektif inhibitörlere odaklanmıştır. Halen faz III klinik çalışmaları aşamasında iki selektif PDE-4 inhibitörü silomilast ve roflumilasttır. Çalışmalar silomilast ve roflumilastın önemli antiinflamatuvar etkileri ile KOAH’da akciğer fonksiyonları, atak sıklığı ve yaşam kalitesine olumlu etkide bulun- duklarını ortaya koymuştur. Her ne kadar bu ilaçların KOAH’ın doğal gelişimine etkisi ve uzun sürede güvenilirliğini değerlendiren yeni çalışmalara ihtiyaç olsa da, silomilast ve roflumilastın önemli antiinflamatuvar ve klinik etkileri ile KOAH tedavisinde umut veren farmakolojik ajanlar oldukları söylenebilir.

Anahtar Kelimeler: Fosfodiesteraz, fosfodiesteraz inhibitörleri, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), silomilast, rof- lumilast.

SUMMARY

Selective phosphodiesterase-4 (PDE-4) inhibitors in COPD

Türkan TATLICIOĞLU

Yazışma Adresi (Address for Correspondence):

Dr. Türkan TATLICIOĞLU, Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Beşevler, ANKARA - TURKEY e-mail: turkant@gazi.edu.tr

(2)

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), bü- yük oranda sigara içiminin neden olduğu progresif ve tam reversibl olmayan hava akımı obst- rüksiyonu ile karakterize, aynı zamanda önemli sistemik etkiler ve komorbiditeler ile seyreden kronik inflamatuvar bir akciğer hastalığıdır. Dün- ya genelinde yaygınlığı giderek artmakta olan birkaç hastalıktan biri olup, en yaygın görülen kronik morbidite ve mortalite nedenleri arasında 5. sırada yer almaktadır (1). Önümüzdeki yıllar- da hastalığın mortalitesinin daha da artacağı ve 2020 yılında 3. sırada ölüm nedeni olacağı bek- lenmektedir (2). KOAH neden olduğu sakatlık- lar, iş gücü kayıpları ve sağlık harcamaları ile de toplumlar ve sağlık kuruluşlarında ciddi boyut- larda ve giderek artan sosyoekonomik yük nedeni bir hastalıktır. Tüm dünyada sakatlığa göre düzeltilmiş yıl (DALY) kayıplarının önde gelen nedenleri arasında 1990 yılında 12. sırada yer alırken, 2020 yılında iskemik kalp hastalığı, ma- jör depresyon, trafik kazaları ve serebrovasküler hastalıklardan sonra 5. sırada yer alması beklen- mektedir (2).

KOAH bir sağlık sorunu olarak bu denli önemi- ne rağmen ve özellikle son yıllarda sayıları hız- la artmakta olan pek çok araştırmaya rağmen henüz tam anlaşılmış değildir ve tedavi seçe- nekleri oldukça sınırlıdır. Mevcut tedaviler semptomatik olup, sigaranın bıraktırılması ve

uzun süreli oksijen tedavisi dışında hiçbir teda- vinin KOAH’ın progresyonuna etkisi bilinme- mektedir (3-5). Bu nedenlerle yeni hedeflere yönelik, hastalığın klinik seyrini değiştirebilecek daha etkin farmakolojik tedavilerin geliştirilme- sine acilen gereksinim vardır. Ancak yeterli sa- yıda hayvan çalışmasının olmayışı, klinik araş- tırmalarda ilaçların en iyi nasıl test edileceğine ait yöntemlerin belirsizliği, tedavi etkinliğini de- ğerlendiren belirteçler konusunda bilgi yetersiz- liği ve çoğu hastada KOAH ile birlikte başka hastalıkların da bulunması gibi nedenler KO- AH’da ilaç geliştirirken sorun yaratmakta, ilaç çalışmalarını engellemektedir (6). Bunlara rağ- men belirlenen pek çok hedef molekül için klinik öncesi ve klinik araştırma evrelerinde ilaç araştırmaları devam etmektedir. Bunlar arasın- da yakın gelecekte KOAH tedavisinde kullanıl- ması beklenen iki farmakolojik ajan, halen faz III klinik çalışmaları ve ruhsat aşamalarında olan antiinflamatuvar selektif fosfodiesteraz-4 (PDE-4) inhibitörleri silomilast ve roflumilasttır.

Bu derlemede, KOAH yakın gelecek tedavisinde yer alması beklenen bu iki antiinflamatuvar farmakolojik ajanın hastalığın tedavisindeki potansiyel rolleri; antiinflamatuvar etkileri, etki mekanizmaları ve bu iki ilaçla yapılan başlıca klinik çalışmaların gözden geçirilmesi ile ele alınmıştır.

Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Gazi University, Ankara, Turkey.

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a worldwide health problem resulting in significant morbidity and mor- tality; however, it could not be understood totally so far. Treatment options for the disease are quite limited and there is an urgent need for new treatment strategies. Among new therapeutic agents that are under development, a group of signifi- cant importance is phosphodiesterase-4 (PDE-4) inhibitors shown to have antiinflamatory actions. Phosphodiesterases are the enzymes responsible from the breakdown and inactivation of cyclic adenosine monophoshate (cAMP) which is an intracellular second messenger molecule. They are present in several structural and inflammatory cells, in these cells the inactivation of cAMP results in a proinflammatory cascade. So, in COPD which goes together with chronic inflammation, prevention of cAMP inactivation via phosphodiesterase enzyme inhibition made phosphodiesterase enzymes potential tar- gets. Main phosphodiesterase playing a part in COPD is PDE-4 which is prodominantly present in inflammatory cells and airway smooth muscle cells. The studies therefore focused on inhibitors selective to PDE-4 subtype. The two selective PDE- 4 inhibitors that are at Phase III clinical trial stage are cilomilast and roflumilast. The studies have demonstrated that anti- inflammatory effects of cilomilast and roflumilast positively contribute to the respiratory function, frequency of exacerba- tions and quality of life of COPD patients. Despite we need new studies to evaluate the influence of these agents on the nat- ural course of COPD as well as their long-term safety; we can certanly comment that cilomilast and roflumilast are promis- ing hope in COPD treatment by their clinical and antiinflammatory effects.

Key Words: Phosphodiesterase, phosphodiesterase inhibitors, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cilomilast, roflumilast.

(3)

KOAH’DA İNFLAMASYON

KOAH’ın günümüzde en yaygın kullanılan tanı- mı, “The Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD)” “KOAH’a küresel yaklaşım”

oluşumu tarafından önerilen tanımlamadır.

GOLD’un 2001 yılına ait “KOAH tanısı, tedavisi ve önlenmesi için küresel strateji” başlıklı uzlaşı raporunda KOAH; “Tam olarak reversibl olmayan hava akımı sınırlanması ile karakterize bir hastalıktır. Hava akımı sınırlanması genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ve gazlara karşı akciğerlerde gelişen anormal inflamatuvar ya- nıtla ilişkilidir” olarak tanımlanmıştır (7). Daha önceki tanımlamalar ile sadece hava akımı sınır- lanması mevcudiyeti ile tarif edilen KOAH’ın ilk kez bu tanımla aynı zamanda kronik inflamatuvar bir hastalık olduğu belirtilmiş ve son yıllara ait araştırmaların çoğu bu inflamatuvar cevabın natürüne odaklanmıştır. KOAH’da kronik hava akımı sınırlanmasının nedeni de akciğerde olu- şan bu kronik inflamatuvar proçesin yol açtığı parankim harabiyeti (amfizem) ve küçük hava yollarında başlıca inflamasyon ve fibrozisin yol açtığı obstrüksiyon (obstrüktif bronşiyolit veya küçük hava yolu hastalığı)’dur (8).

KOAH’da başlıca risk faktörü olan sigara içimi hava yolları epitel yüzeyinde oksidan hasara yol açarak inflamasyonu başlatmaktadır. İnflamas- yonda rolü olan başlıca hücreler makrofajlar, T lenfositler (özellikle CD8+) ve nötrofillerdir. Ancak epitel hücreleri yanında eozinofiller, mast hücrele- ri, dendritik hücreler, B lenfositler, natürel killer hücrelerin de bu inflamasyonda yer aldığı bilin- mektedir (9). Başlıca nötrofil elastaz, matriks me- talloproteinazları gibi proteazlar; tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α), interferon-gama (IFN-α), interlökin (IL)-1βve IL-6 gibi sitokinler; IL-8 gibi kemokinlerin rol oynadığı bu yoğun inflamatuvar cevap, KOAH’ın başlıca patogenetik bulgusu olan doku harabiyeti ile sonuçlanmaktadır (10). İnfla- masyona ilaveten proteinaz-antiproteinaz denge bozukluğu ve başlıca inflamatuvar hücrelerden açığa çıkan serbest oksijen radikallerinin neden olduğu oksidan/antioksidan dengesizliği de KO- AH patogenezinde önemli rol oynar.

KOAH’ın patogenezinden anlaşıldığı üzere başlı- ca tedavisi antiinflamatuvar tedavidir. Günümüz-

de, inhale steroidler ile sağlanan ve sağlanmaya çalışılan sınırlı gelişmeler dışında henüz inflamasyonu baskılayan herhangi bir terapötik ajan mevcut değildir. Geliştirilmekte olan yeni antiinflamatuvar tedavi ajanları içinde önemli bir grup ilaç, antiinflamatuvar etkileri olduğu gösterilen selektif PDE-4 inhibitörleridir.

FOSFODİESTERAZ (PDE) NEDİR?

Siklik nükleotid PDE, hücre içi ikincil haberci moleküller olan siklik adenozin monofosfat (cAMP) ve siklik guanozin monofosfatı (cGMP) hidrolize ederek parçalanmalarına neden olan enzimlerdir. Her iki nükleotid de PDE enzimlerinin varlığına bağlı olarak stabil değildir. Hava yollarında her iki nükleotidin hücre içi yüksek konsantrasyonları, protein kinaz A ve B’nin aktivasyonu üzerinden etki ile düz kas relaksasyo- nuna neden olmakta ve pek çok immün ve inflamatuvar hücrenin aktivasyonunu baskılamak- tadır. cAMP’ın hücre içi artışı, etkisini protein kinaz A (PKA) aktivasyonu üzerinden göstererek mast hücre, eozinofil, nötrofil, monosit ve lenfosit gibi pek çok immün ve inflamatuvar hücrenin kemotaksisini, aktivasyonunu ve degranülasyo- nunu baskılamakta, hava yolu düz kas hücresi- nin gevşemesine neden olmakta, düz kas mito- genezisini baskılamakta ve eksitatör nonadre- nerjik nonkolinerjik (NANC) liflerin etkinliğini baskılarken inhibitör NANC liflerin etkinliğini ar- tırmaktadır (11). PDE enzimi ile inflamatuvar hücrelerde cAMP’ın 5AMP’a parçalanarak inaktivasyonu, proinflamatuvar bir kaskadla sonuç- lanmaktadır. Bu nedenle kronik inflamasyonla seyreden KOAH’da, yeni ilaç geliştirirken cAMP’ın inaktivasyonunun PDE enzim inhibisyonu ile önlenmesi, PDE enzimlerini potansiyel hedef haline getirmiştir.

PDE enziminin genetik olarak farklı alt tiplerinin varlığının fark edilmesi ile şimdiye kadar 11 adet PDE enzimi ayırt edebilmiştir (Tablo 1) (12).

Bunlar dizilimleri, substrat spesifisiteleri, kofak- tör gereksinimleri ve inhibitörlere olan duyarlılık- ları açısından birbirlerinden farklıdır. PDE’leri fonksiyonel açıdan ayırt eden başlıca faktör, on- ların cAMP ve cGMP’ye olan rölatif afiniteleridir.

PDE izoenzimleri arasında cAMP’a oldukça yük- sek selektif PDE, PDE-4 olup KOAH patogene-

(4)

zinde rol alan nötrofil, makrofaj, CD4+ ve CD8+

gibi pek çok inflamatuvar hücre ile hava yolu düz kas hücreleri ve endotel hücreleri gibi yapı- sal hücrelerde eksprese olmaktadır. KOAH inflamasyonunda rol oynayan başlıca PDE’nin PDE 4 olduğu görülmektedir (12).

Son yıllarda PDE-4’ün de alt tiplerinin varlığı saptanmıştır. Bunlardan şimdilik A, B, C ve D harfleri ile tiplenen 4 tanesi ayırt edilebilmiştir.

PDE-4 A, ilgili tüm hücrelere dağılmışken PDE- 4 B, özellikle akciğer, kalp, beyin ve iskelet ka- sında; PDE-4 C, neonatal dokularda ve kısmen de immün ve inflamatuvar hücrelerde yoğunlaş- mıştır (13). PDE-4 B’nin inflamatuvar hücreler- de diğer alt tiplerden daha önemli olduğunun ve antiinflamatuvar etkilere aracı olduğunun görül- mesi ile, çalışmalarda PDE-4 B tipine selektif in- hibitörlere odaklanılmıştır. PDE-4 D ise antiinflamatuvar etkisi daha az olup, santral etkisi ile bu- lantı ve kusmadan sorumlu tutulmaktadır. PDE- 4 B inhibitörleri etkin antiinflamatuvar etki ve daha az bulantı ve kusma ile daha geniş terapö- tik aralığa sahiptir (14).

FOSFODİESTERAZ İNHİBİTÖRLERİ ve KOAH PDE enziminin alt tiplerinin ayırt edilmesi ve PDE-4’ün solunum yolu inflamasyonunda rolü- nün ve öneminin anlaşılması ile PDE enziminin

tüm alt tiplerini inhibe eden “teofilin”den daha güçlü etkili ve özellikle daha az yan etkili selektif PDE-4 inhibitörlerine odaklanarak, PDE-4 selektif inhibitörleri sentez edilmiştir.

PDE-4, yukarıda belirtildiği gibi, KOAH’da inflamatuvar sürecin pek çok fazında etkin role sahiptir. PDE-4’ün selektif inhibisyonu, cAMP dü- zeyinde artış ile bronkodilatasyon yanında proinflamatuvar mediatörlerin inhibisyonuna neden olarak ve antiinflamatuvar mediatörlerin açığa çıkışını artırarak antiinflamatuvar etki göster- mektedir (Şekil 1) (15).

Selektif PDE-4 inhibitörlerinin inflamasyon dı- şında, KOAH’da progresif fonksiyon kaybına katkıda bulunan fibrotik skar ve hava yolu duva- rı yeniden yapılanma proçesine de etkilerine ait kanıtlar vardır. İn vitro çalışmalarda, PDE-4 inhibisyonunun, fibroblast kemotaksisini ve fibroblast aracılı ekstraselüler matriks kontraksiyonu- nu inhibe ettiği; silomilastın TNF-αile fibroblast- lardan matriks metalloproteinaz (MMP)-1 ve MMP-9’un açığa çıkışını inhibisyonda etkili oldu- ğu gösterilmiştir (16,17). KOAH’da hava yolu inflamasyonuna sekonder oluşan doku destrük- siyonu da MMP’nin ekspresyonundaki artışla ilişkilidir. Son veriler, PDE-4 inhibisyonunun KO- AH patogenezinde önemli rol oynayan iki önem- Tablo 1. Fosfodiesteraz enzimlerinin dokulara dağılımı ve fonksiyonları

PDE Başlıca doku/organ dağılımı cAMP/cGMP afinitesi PDE-1 Kalp, beyin, akciğer, düz kas

PDE-2 Adrenal bez, kalp, akciğer, karaciğer, trombosit PDE-3 Kalp, akciğer, karaciğer, trombosit, immün hücre cAMP-selektif

PDE-4 cAMP-spesifik

HPDE-4* Beyin, paryatal hücre, immün hücre, hava yolu düz kası LPDE-4** İmmün hücre (bazofil, eozinofil, makrofaj, mast hücre,

monosit, nötrofil, T hücre, B hücre) Hava yolu düz kası

PDE-5 Akciğer, trombosit, düz kas cGMP-spesifik

PDE-6 Fotoreseptörler cGMP-spesifik

PDE-7 İskelet kası, kalp, böbrek, beyin, T hücre cAMP-spesifik PDE-8 Testis, karaciğer, iskelet kası, kalp, böbrek, beyin, T hücre cAMP-selektif PDE-9 Böbrek, karaciğer, akciğer, beyin cGMP-spesifik

PDE-10 Testis, beyin cAMP-selektif, cGMP-sensitif

PDE-11 İskelet kası, böbrek, karaciğer, hipofiz cGMP-sensitif

(5)

li sitokinin TNF-αve granülosit-makrofaj koloni stimüle eden faktör (GM-CSF)’ün de baskılan- masına yol açtığını göstermektedir (18). Bu bulgular KOAH’da PDE-4 inhibitörlerinin yararlarını daha da güçlendirmiştir.

Özetle PDE-4 aktivitesini inhibe eden bileşikler geliştirmenin bilimsel temeli, şu üç kritik bulgu- ya dayanmaktadır:

1. PDE-4, hemen hemen her proinflamatuvar ve immün hücrede cAMP metabolizmasının temel düzenleyicisidir.

2. Farklı yapısal sınıflardan PDE-4 inhibitörleri- nin inflamatuvar hücrelerde in vitro bir seri ce- vabı baskıladığı gösterilmiştir (Bunlar arasında NADPH oksidaz aktivitesi, degranülasyon, IgE üretimi, proliferasyon, kemotaksis, lipid medi- atörleri, sitokinler, histamin üretimi ve salınımı sayılabilir).

3. PDE-4 inhibitörleri in vivo hayvan hava yolu inflamasyon modellerinde etkin bulunmuştur (19). Hayvanlardan elde edilen bulguların insan- larda da geçerli olduğu kabul edildiğinde bu bi- leşikler KOAH için ilk gerçek antiinflamatuvar farmakoterapiyi oluşturabileceklerdir.

Günümüzde başta silomilast ve roflumilast olmak üzere çeşitli selektif PDE-4 inhibitörleri

KOAH’da klinik deneme aşamasındadır. Bun- lardan sadece silomilast [Ariflo, GlaxoSmithKli- ne (GSK)] ve roflumilast (Daxas, ALTANA Phar- ma) faz III klinik çalışmaları ve ruhsat için baş- vuru aşamasına gelebilmiştir (silomilastın as- tımda kullanımı GSK tarafından düşük etkinlik nedeniyle faz II aşamasında durdurulmuştur).

Silomilast ile KOAH’da faz III çalışmaları yürü- tülmekte olup, KOAH’da kullanımı için 2003 yı- lında “Food and Drug Administration (FDA)”

onayı almıştır. Roflumilast için klinik geliştirme programı hem astım, hem de KOAH’da yürütül- mekte olup, Altana KOAH ve astımda ruhsat için 2004 yılında Avrupa Birliğine başvuru yap- mıştır (20).

Birinci Kuşak PDE-4 İnhibitörleri (Rolipram) Rolipram gibi birinci kuşak PDE-4 inhibitörlerine ait preklinik çalışmalar hayvan modellerinde ak- ciğer inflamasyonunun etkilendiğini göstermiş- tir. Ancak bu ajanların santral sinir sistemi (SSS) ve paryatel bezlerde de PDE-4 inhibisyonu nedeniyle bulantı, kusma, asidite gibi ciddi yan etkileri olup kullanımları sınırlıdır (12). Bu nedenle birinci kuşak PDE-4 inhibitörlerinin terapötik indeksini artırmak amacıyla son yıllarda daha yeni PDE-4 inhibitörleri geliştirilmiştir.

Şekil 1. PDE-4 inhibitörlerinin inflamatuvar ve yapısal hücreler üzerine inhibisyon etkileri (15).

Silomilast Roflumilast

PDE-4 inhibitörleri

Duyusal sinirler

Mukoz bezler Epitel hücresi Fibroblast Hava yolu düz kas

hücresi Mast hücre

Eozinofil

T-hücre

Makrofaj

Nötrofil

(6)

İkinci Kuşak PDE-4 İnhibitörleri (Silomilast ve Roflumilast)

İkinci kuşak PDE-4 inhibitörleri, birinci kuşak in- hibitörlere göre daha fazla etkili ve daha az yan etkilidir. Şöyle ki, PDE-4 farklı iki şekilde bulun- maktadır (Tablo 1). Birincisi HPDE-4 olup, baş- lıca SSS ve paryatal bezlerde bulunur. İkincisi LPDE-4 olup, başlıca immün hücrelerde bulunur. HPDP-4’ü hedefleyen rolipramın aksine, ikinci kuşak bileşikler olan silomilast ve roflumilast başlıca LPDE-4’ü hedeflemekte, böylece te- rapötik indeks düzelmektedir (21).

Silomilast ve roflumilast ağız yolu ile kullanılır.

Silomilastın emilimi hızlı ve tamdır. Gıdalarla et- kileşmez. Yarılanma ömrü 7-8 saattir, 48 saatte kararlı duruma ulaşılır. İlaçlarla etkileşme olası- lığı azdır. Günde 2 kez 15 mg kullanılır. Roflumi- last ın biyoyararlanımı %79, yarılanma ömrü 14- 15 saattir. Gıdalar, sigara ve salbutamol, bude- sonid ile etkileşmez. Günde bir kez 500 µg kul- lanılır. Roflumilastın antiinflamatuvar ve bronko- dilatör etkilerinin silomilasttan daha potent oldu- ğu görülmüştür (22).

Silomilast ve roflumilastın en sık görülen yan etkileri bulantı, ishal, kusma, baş ağrısı, baş dön- mesi ve daha az oranda karın ağrısı ve nefes darlığı gibi solunum bozukluklarıdır. Bu ilaçların en önemli dezavantajlarının yan etkileri olduğu görüşü vardır. Yan etki insidansı düşüktür, hafif- orta dereceli oluşmaktadır ve tedavi sırasında giderek azalmaktadır (22).

Silomilast ve Roflumilast ile Klinik Etkinlik Çalışmaları

Selektif PDE-4 inhibitörlerinin KOAH’da kulla- nımları ile ilgili ilk çalışma, bu ilaçlarla daha sonra yapılan klinik çalışmaların da temelini oluştu- ran Compton ve arkadaşlarına ait 6 hafta süreli, randomize, plasebo kontrollü, çift-kör, paralel grup, doz ayarlı faz II çalışmadır (23). Bu çalış- mada, 6 hafta süre ile günde 2 kez 5 mg, 10 mg, 15 mg silomilast veya plasebo ile randomize edilen toplam 424 orta dereceli KOAH hastasın- da farklı dozlarda silomilast ın klinik etkinliği, akciğer fonksiyonları ve sağlığa bağlı yaşam kalitesi üzerine etkisi ile araştırılmıştır. En yüksek doz olan 15 mg silomilast tedavisi ile FEV₁,

FVC, PEFR parametrelerinde plaseboya oranla anlamlı artışlar (sırasıyla p< 0.0001, p= 0.001, p< 0.0001) saptanmıştır. SGRQ ile ölçülen ya- şam kalitesinde 6 hafta sonunda plasebodan an- lamlı farklı olmasa da iyileşme saptanmıştır. Yan etkiler hafif-orta dereceli olup, tedaviyi bırak- mak durumunda kalan hasta sayısı 15, 10, 5 mg dozlarda sırasıyla %13, %12 ve %11’dir. En sık görülen yan etki bulantı olup, gruplar arasında fark mevcut değildir.

Faz II çalışmalarda saptanan akciğer fonksiyon- ları ve yaşam kalitesindeki iyileşmeler üzerine faz III çalışmaları başlatılmıştır. Plasebo kontrol- lü ve 24 hafta süreli bu çalışmalarda, ilaçların akciğer fonksiyonları ve yaşam kalitesi başta olmak üzere semptomlar, ataklar ve egzersiz tole- ransına etkileri değerlendirilmeye alınmıştır.

GSK tarafından “Silomilast klinik geliştirme programı” kapsamında gerçekleştirilen, KOAH’

da silomilastın klinik etkinliğinin araştırıldığı başlıca 4 çalışma vardır (24). 15 mg silomilast günde 2 kez ile 24 hafta süreli, çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü ve benzer şekilde tasarlanmış bu çalışmalarda, primer etkinlik parametreleri olarak trough FEV₁(predoz FEV₁) ve SGRQ yaşam kalitesi total skoru de- ğerlendirmeye alınmıştır. Çalışmaların sonucun- da FEV₁’de değişik derecelerde ancak hafif bir etki saptanmıştır. Bu 4 çalışmaya ait FEV₁ so- nuçları Şekil 2’de görülmektedir. Dört çalışma- dan 3’ünde (039, 42 ve 156 no’lu) through FEV₁’de silomilast tedavisi ile başlangıca göre hafif bir düzelme (10-30 mL) saptanmıştır. Silo- milast ve plasebo tedavi grupları arasında trough FEV₁değişiklik farkı 30-40 mL olup, bu fark sadece 2 çalışmada (039, 156 no’lu) anlamlı bulunmuştur. Through FEV₁değişikliği farkında saptanan anlamlılık plasebo grubundaki hasta- ların özellikle ilk 2-4 haftada olmak üzere, through FEV₁’lerindeki bozulmaya bağlıdır. Dördün- cü çalışmada ise (091 no’lu) silomilast tedavisi ile plaseboya göre anlamlı yarar saptanamamış- tır. SGRQ ortalama total skoru, bu 4 çalışma beraber analiz edildiğinde, silomilast alanlarda plasebo alanlara göre 1.34 U daha fazla azalmış olup, fark anlamlı bulunamamıştır. Silomilast bu 4 çalışmadan sadece birinde, KOAH atak riskini azaltmıştır. En sık görülen yan etkiler gastroin-

(7)

testinal sisteme ait olup, silomilast alanlarda plaseboya göre bulantı üç kez, ishal iki kez, kusma dört kez daha fazladır. Bu etkilerin sıklığı 24 hafta boyunca azalmadan devam etmiştir (24).

Silomilast klinik geliştirme programına dahil bu 4 çalışma sonuçlarının komplike ve çelişkili olup, yüz güldürücü olmadığı ortadadır.

Silomilast ile gerçekleştirilen oldukça kapsamlı ilk çalışma Rennard ve arkadaşlarına ait 24 hafta süreli, randomize, plasebo kontrollü, çift-kör, paralel grup çalışmadır (25). Bu çalışmada, silo- milastın klinik etkinliği, 24 hafta süre ile günde 15 mg silomilast iki kez veya plasebo ile randomize edilen toplam 937 orta-ağır KOAH hasta- sında akciğer fonksiyonları, sağlığa bağlı yaşam kalitesi ve atak sıklığına etki ile araştırılmıştır.

Çalışma boyunca plasebo grubunda FEV₁‘de azalma saptanmasına karşın, silomilast tedavisi ile FEV₁’de, 8. haftadan itibaren 6 ay boyunca devam eden ve plaseboya oranla anlamlı farklı ancak başlangıç değerine yakın seyreden bir ar-

tış gözlenmiştir (Şekil 3). Çalışma sonunda plasebo ve silomilast tedavisi arasındaki ortalama FEV₁farkı 80 mL, through FEV₁farkı da 40 mL olup anlamlı bulunmuştur (p= 0.002). Through FEV₁silomilast grubunda sigarayı bırakanlarda plasebodan anlamlı farklı olduğu halde, halen sigara içenlerde anlamlı farklı değildir. SGRQ total skoru plasebodan 4.1 U farklı olup, yaşam kalitesindeki bu iyileşme plaseboya göre anlamlı farklıdır (p= 0.001). Silomilast grubunda atak olmama olasılığı daha yüksektir (p= 0.008). Yan etkiler genelde gastro-intestinal yan etkiler olup, ilk 3 haftada görülmüştür ve hafif-orta dereceli- dir. %9 hasta gastrointestinal yan etki ile tedaviyi bırakmıştır (25). Bu çalışma ile, silomilast klinik geliştirme programına dahil çalışmalarda- kinden farklı olarak, 24 hafta sonunda silomilast ile plaseboya göre akciğer fonksiyonlarında an- lamlı düzelme yanında yaşam kalitesinde klinik olarak önemli ve anlamlı iyileşme ve atak sıklı- ğında anlamlı azalma saptanmıştır.

Şekil 2. Faz III 4 çalışmaya ait (GlaxoSmithKline kapsamında) Cilomilast ve plasebo tedavileri ile başlangıca göre ortalama trough FEV₁değişiklikleri (p: tedavi grupları arasındaki fark) (24).

Kuzey Amerika çalışması 039

Avrupa çalışması 091 Avrupa çalışması 42

Kuzey Amerika çalışması 156

Başlangıca göre ortalama değişiklik through FEV1 (mL)Başlangıca göre ortalama değişiklik through FEV1 (mL)

(a) (b)

(c) (d)

100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100

100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80

-1000 2 4 8 12

Hafta

16 20 24 ^Ort.₂₄ 24

hafta Son

nokta 0 2 4 8 12

Hafta

16 20 ^Ort.₂₄

hafta Son nokta

p= 0.002 p= 0.001

p= 0.024 p= 0.013

p= 0.146 p= 0.055

p= 0.050 p= 0.044

(8)

Silomilast ile yapılan Rennard ve arkadaşlarına ait bu kapsamlı çalışmaya benzer iki çalışma da roflumilast ile gerçekleştirilmiştir (26,27). Rabe ve arkadaşlarına ait faz III, randomize, plasebo kontrollü, çift-kör, paralel grup, doz-ayarlı çalış- mada 24 hafta süre ile günde 250 µg, 500 µg roflumilast ya da plasebo ile randomize edilen toplam 1413 orta-ağır (ortalama postbronkodi- latör FEV₁ beklenenin %54) KOAH hastasında roflumilastın klinik etkinliği akciğer fonksiyonla- rı, sağlığa bağlı yaşam kalitesi ve atak sıklığına etki ile araştırılmıştır (26). Her iki tedavi ile postbronkodilatör FEV₁ artışı 4. haftada başla- yıp, 24 hafta boyunca başlangıca oranla tutarlı bir şekilde yüksek seyrederek tüm vizitlerde başlangıçtan anlamlı farklı bulunmuştur. Plasebo ile FEV₁ 8. haftada azalmaya başlayarak bu azalma 24 hafta boyunca devam etmiştir (Şekil 4). Yirmi dört hafta sonunda 250 µg ve 500 µg roflumilast ile bronkodilatör FEV₁farkı plaseboya göre sırasıyla 74 mL ve 97 mL olup, istatis- tiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p< 0.0001).

Roflumilast dozları arasında anlamlı fark yoktur.

Sigara içenler ile terk edenler arasında da fark bulunamamıştır. Roflumilast 250 ve 500 µg doz- ları ile sağlığa bağlı yaşam kalitesinde sağlanan

düzelmeler plasebodan anlamlı farklı olmayıp sı- rasıyla 3.4 U ve 3.5 U olup, klinik anlamlılık sı- nırı olan 4 U’nin altındadır. Atak sayıları da her iki tedavi grubunda plaseboya oranla daha az olup, bu farklılık hafif ataklara aittir. Orta ve ağır ataklar roflumilast tedavisinden etkilenmemiştir.

Bu çalışmada en sık görülen yan etki orta ve ağır ataklar ile nazofarenjittir. Özellikle ilk 4 haftada hafif-orta ishal ve bulantı izlenmiştir. Ancak bu etkiler hafif-orta dereceli olup, çalışma sıra- sında azalarak kaybolmuştur. Yan etki nedeniyle roflumilast 500 ve 250 tedavi gruplarında ve plasebo grubunda sırası ile %15, %10 ve %8 hasta çalışmayı bırakmıştır (26). Araştırmacılar rof- lumilastın akciğer fonksiyonları, yaşam kalitesi ve atak sıklığına olumlu etkisi ile KOAH’da umut veren yeni bir tedavi yaklaşımı olacağı görüşüne varmışlardır.

Calverley ve arkadaşlarına ait faz III, randomize, plasebo kontrollü, çift-kör, paralel grup, doz- ayarlı diğer bir çalışmada, 1 yıl süre ile günde bir kez 500 µg roflumilast ya da plasebo ile randomize edilen toplam 1513 ağır ve çok ağır KOAH (ortalama postbronkodilatör FEV₁, beklenenin

%41) hastasında roflumilastın klinik etkinliği ak- Şekil 3. Silomilast ve plasebo tedavileri ile başlangıca göre ortalama trough FEV₁değişiklikleri (p: tedavi gru- pları arasındaki fark) (25).

0.04 0.02

-0.02 -0.04 -0.06 -0.08 -0.1 0

0 2 4

p= 0.034 p= 0.160

p= 0.006 p< 0.001

Cilomilast 15 mg x 2 Plasebo

Hafta

Son nokta

Through FEV1’de ortalama değişiklik (mL)

p= 0.002 p= 0.001

p= 0.001 p< 0.001

8 12 16 20 24

Vizitlerde hasta sayıları Son

0 2 4 8 12 16 20 24 nokta

Silomilast 394 377 358 333 314 308 297 294 394

Plasebo 208 206 195 190 183 179 170 164 208

(9)

ciğer fonksiyonları, sağlığa bağlı yaşam kalitesi ve atak sıklığına etki ile araştırılmıştır (27). Bu çalışma PDE-4 inhibitörleri ile yapılan ilk bir yıllık çalışma olduğu gibi, bu grup ilaçların çok ilerle- miş KOAH’da ataklar üzerine etkilerini de araştı- ran ilk çalışmadır. Roflumilast tedavisi ile bir yıl sonunda, postbronkodilatör FEV₁’de plasebo ile karşılaştırıldığında, 39 mL gibi düşük ancak an- lamlı bir artış saptanmıştır (p= 0.001) (Şekil 5).

FEV₁’deki bu düzelme anlamlı olmasına karşın, daha önceye ait çalışmalarda saptanan FEV₁ar- tışlarından daha küçüktür. Bunun nedeni çalışma grubu hastalarının başlangıç FEV₁’lerindeki dü- şüklük olabilir. Atak sıklığı ise, roflumilast grubunda plaseboya oranla daha az bulunmakla beraber, anlamlı farklı değildir. Ancak GOLD evre IV hastalarında atak sıklığı plaseboya göre %36 daha az olup, fark anlamlı bulunmuştur (p= 0.024).

SGRQ ile ölçülen yaşam kalitesinde düzelme iki tedavi grubu arasında farklı değildir. Bu çalışma- da en sık görülen yan etkiler ishal, bulantı ve baş ağrısıdır. Ancak bu etkiler hafif-orta dereceli olup çalışma sırasında azalarak kaybolmuştur (27).

Araştırmacılar roflumilastın çok ağır KOAH’da sistemik ya da inhale steroid tedavisine seçenek olabileceği sonucuna varmışlardır.

Selektif PDE-4 inhibitörlerinin bütün bu uzun sü- reli, plasebo kontrollü çalışmaları ile sonuçları anlamlı ya da anlamlılık düzeyine ulaşmamış olsa da akciğer fonksiyonlarında, semptomlarda, yaşam kalitesinde iyileşmeye ve atak riskinde azalmaya neden oldukları görülmektedir. Elde edilen sonuçlar, aynı amaçlı inhale steroid çalış- malarının sonuçları ile karşılaştırıldığında umut vericidir. Bu ilaçlarla gerek akciğer fonksiyonla- rında, gerekse yaşam kalitesinde inhale steroidler ile elde edilen iyileşmelere benzer düzelmeler saptanmıştır. Örneğin; postbronkodilatör FEV₁ düzelmesi Rennard ve arkadaşlarına ait silomilast çalışmasında 24 hafta sonunda plasebodan 40 mL farklı, Rabe va arkadaşlarına ait roflumilast çalışmasında 97 mL farklı ve Calverley ve arkadaşlarına ait roflumilast çalışmasında bir yıl sonunda 39 mL farklı bulunmuştur. Bu çalışma- lara benzer inhale steroid ile yapılan Tristan ça- lışmasında da FEV₁ düzelmesi plasebodan sadece 50 mL farklıdır (28).

Silomilast ve Roflumilast ile Etki Mekanizmaları Çalışmaları

Roflumilast ve silomilastın KOAH’da akciğer fonksiyonları, yaşam kalitesi ve atak sıklığına olumlu etkilerine ait mekanizmalar nelerdir?

Şekil 4. Roflumilast 250, 500 µg ve plasebo tedavileri ile başlangıca göre ortalama postbronkodilatör FEV₁ değişiklikleri (*p< 0.05, başlangıca göre farklı) (26).

125

Roflumilast 500 Roflumilast 250

Plasebo

Hafta Başlangıca göre ortalama değişiklik postbronkodilatör FEV1 (mL)

100 75 50 25

-25 -50

-75

0 4 8 12 16 20 24

0

* *

*

(10)

Tam açıklanamamış olmakla birlikte olası me- kanizma antiinflamatuvar etkidir. Günümüzde hayvan modelleri dahil pek çok in vitro çalışma- da, bu ajanlarla inflamatuvar ve immün hücre aktivitesinin baskılandığının gösterilmesine kar- şın, hastalarda hava yolu hücrelerine etkiyi gös- teren pek az çalışma vardır.

Selektif PDE-4 inhibitörlerinin antiinflamatuvar etkisini gösteren ilk klinik çalışma Gamble ve ar- kadaşlarına ait, 12 hafta süreli randomize, çift- kör, plasebo kontrollü, paralel grup çalışmasıdır (29). Bu çalışmada, günde 2 kez 15 mg silomilast veya plasebo ile randomize edilen toplam 59 KOAH hastasında silomilastın antiinflamatuvar etkisi balgam ve bronş biyopsi materyalleri ile araştırılmıştır. Bu amaçla, çalışmanın başlan- gıcında ve 12 hafta boyunca tekrarlayan vizitler- le indükte balgamda hücre sayısı ile IL-8 ve nöt- rofil elastaz ölçülmüş, başlangıç ve 10. haftada alınan bronş biyopsilerinde nötrofil, CD8+ ve CD4+ T lenfosit subsetleri ve CD68+ makrofaj sayısına bakılmış; IL-8 ve TNF-αeksprese eden hücreler identifiye edilmiştir. Çalışmanın sonunda silomilast tedavisi ile balgam ölçümleri ve FEV₁’de plaseboya göre değişiklik saptanama- dığı halde (ANOVA varyans analizi), bronş bi-

yopsilerinde subepitelyal CD8+ ve CD68+ hüc- relerinde tedavi öncesine göre anlamlı azalma saptanmıştır (sırasıyla p= 0.001, p< 0.05; ANO- VA). Ayrıca, Poisson analizi ile silomilast tedavisi sonrası saptanan CD8+ ve CD68+ azalmaları plasebo ile karşılaştırıldığında plaseboya göre anlamlı farklı bulunmuş (sırasıyla %48 p< 0.01,

%47 p= 0.001), subepitelyal nötrofil ve CD4+

hücre sayılarında azalma olduğu görülmüştür.

IL-8 ve TNF-αhaberci DNA hücrelerinde ve epi- telyal nötrofil sayılarında silomilast tedavisine ilişkin anlamlı etki saptanamamıştır. CD8+ ve CD68+ KOAH’da doku harabiyetinden sorumlu hücreler olup, silomilast bu hücrelere etki ile doku harabiyetini azaltıyor olabilir. Yazarlar biyopsi ve balgam örnekleri sonuçları arasındaki çelişki- nin, silomilast dozunun balgam hücre sayısında değişiklik için az gelmiş olabileceği varsayımı ile açıklanabileceğini ileri sürmüşlerdir. Gamble’ye ait bu çalışma, aynı zamanda KOAH’da herhangi bir ilaçla hava yolu dokusu inflamatuvar hüc- relerinde azalmayı gösteren ilk çalışmadır.

Selektif PDE-4 inhibitörlerinin antiinflamatuvar etkisini gösteren bir başka önemli çalışma da Profita ve arkadaşlarına aittir (18). Bu çalışma- da, 10 KOAH hastası, 14 normal kontrol ve KO- Şekil 5. Roflumilast 500 µg ve plasebo tedavileri ile başlangıca göre ortalama postbronkodilatör FEV₁değişiklik- leri (*p= 0.001, plaseboya göre farklı) (27).

Başlangıca göre ortalama değişiklik postbronkodilatör FEV1 (mL) 80

*

* *

*

* 60

40

20

0

0 4 8 12 16 20 24

Hafta

28 32 36 40 44 48 52

-20

-40

(11)

AH’ı bulunmayan 10 sigara içen kişide, bronş epiteli ve balgam hücrelerinde TNF-α, IL-8 ve GM-CSF gibi nötrofil kemoatraktanların açığa çıkışına silomilastın inhibisyon etkisi araştırıl- mıştır. Bu amaçla, bronş epitel hücreleri ve in- dükte balgam örneklerinden izole edilen balgam hücrelerinin 1 µmol silomilast varlığında ya da silomilast olmaksızın 24 saatlik kültürlerinde ELISA yöntemi ile mediatör düzeyleri ve kemo- taktik aktivite ölçülmüştür. Bronş epitel ve balgam hücrelerinden TNF-α ve IL-8 açığa çıkışı KOAH’da, sigara içenler ve normallerdekine oranla anlamlı yüksek bulunmuştur (sırasıyla p<

0.0001, p< 0.0001). GM-CSF ise sadece balgam hücrelerinde saptanabilmiş ve düzeyi KO- AH’da, sigara içenler ve normallerdekinden an- lamlı daha yüksek bulunmuştur (sırasıyla p<

0.0001). Silomilast, bronş epiteli ve balgam hücrelerinden açığa çıkan TNF-αdüzeylerini ve balgam hücrelerinden açığa çıkan GM-CSF’yi anlamlı olarak azaltmıştır (sırasıyla p= 0.005, p=

0.003). Ancak IL-8 inhibisyonu anlamlı değildir.

Balgam hücrelerinde ve bronş epitel hücrelerin- de silomilast ile tedavi sonrası nötrofil kemotak- sisinin anlamlı azaldığı görülmüştür (sırasıyla p<

0.006, p< 0.008). Silomilastın TNF-α ve GM- CSF’yi inhibe ettiği halde IL-8’i inhibe edeme-

mesinin nedenlerini yazarlar üç olasılıkla açıkla- mışlardır:

a. Silomilast konsantrasyonu ya da inkübasyon süresi yetersiz kalmış olabilir.

b. Hava yollarında IL-8 açığa çıkışı sadece cAMP tarafından modüle edilmemektedir. Bu yollardan bir kısmına silomilast etki etmeyebilir.

c. Silomilastın inhibisyon etkisi hastalığın ağırlı- ğına göre değişebilmektedir.

Grootendorst ve arkadaşları, yakınlarda roflumi- lastın antiinflamatuvar etkisini araştıran 12 hafta süreli, çapraz ve plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirmişlerdir (30). Bu amaçla post- bronkodilatör FEV₁ beklenenin %35-75 olan toplam 38 KOAH hastasında indükte balgamda inflamasyon hücre sayısı ve yüzdesi ile balgam ve kanda inflamatuvar belirteçlere bakılmış, ay- rıca FEV₁’e etki değerlendirilmiştir. Roflumilast tedavisi ile pre ve postbronkodilatör FEV₁’de plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı artış sap- tanmıştır (sırasıyla p< 0.0001 ve p= 0.018). Rof- lumilast tedavisi plasebo ile karşılaştırıldığında total hücre sayısı, nötrofil, eozinofil, makrofaj ve lenfosit sayılarında azalma olduğu görülmüştür (Şekil 6). Total hücre sayısında plaseboya göre

%34 kadar anlamlı azalma (p= 0.002), özellikle

Şekil 6. Roflumilast ve plasebo tedavileri ile total hücre, nötrofil ve eozinofil sayılarında değişiklikler (30).

Mutlak hücre sayısı (başlangıca göre değişiklik %’si)

60

40

20

-20

-40

p= 0.0023

Total hücre sayısı Eozinofil Nötrofil

p= 0.0005 p= 0.0017

Artma

Plasebo Roflumilast Azalma 0

(12)

nötrofil ve eozinofil sayılarında anlamlı azalmalar (sırasıyla p= 0.002 ve p< 0.001) saptanmış- tır. Roflumilast ile inflamatuvar mediatör düzey- lerinde de plasebo ile karşılaştırıldığında anlam- lı azalmalar olmuştur. Balgamda IL-8, nötrofil elastaz, eozinofilik katyonik protein, α2-mak- roglobulin ile kanda TNF-α’da plaseboya göre anlamlı azalma saptanmıştır (hepsi için p<

0.05). Başlıca yan etki ishal ve baş ağrısı olup, tüm yan etkilerin geçici olduğu gözlenmiştir. Yan etki nedeniyle sadece üç hasta çalışmayı bırak- mıştır (30). Bu çapraz plasebo kontrollü çalışma roflumilastın antiinflamatuvar etkisini araştıran ilk çalışmadır. Araştırmacılar tedavi süresinin kı- sa olmasının, hasta sayısının az olmasının, sigara ve daha önce inhale steroid kullanımı gibi fak- törlerin değerlendirilmeye alınmamasının çalış- ma sonuçlarını etkileyebileceğini göz ardı etme- mekle birlikte bu sonuçların, KOAH’da roflumi- lastın inflamatuvar hücreleri ve aktivitelerini inhibisyon ile antiinflamatuvar etkide bulunduğu ve böylece akciğer fonksiyonlarını düzelttiği hi- potezini doğruladığı kanısına varmışlardır.

GSK tarafından “silomilast klinik geliştirme prog- ramı” kapsamında gerçekleştirilen bir başka ça- lışmada da silomilastın KOAH’da akciğer hava hapsi ve hiperinflasyona fizyolojik etkisi araştırıl- mıştır (24). Randomize, plasebo kontrollü, çift- kör, paralel grup, 12 hafta süreli bu çalışmada hi- perinflasyon vücut pletismografı ile ölçülen rezi- düel volüm ve toraks gaz volümü (TGV, FRC’de) ile değerlendirilmiştir. Çalışma sonunda silomilast ve plasebo tedavi gruplarında ortalama gaz hapsi farkı 140 mL olup, anlamlı bulunamamış- tır. Buna karşın silomilast grubunda rezidüel volüm ve TGV’de plaseboya göre anlamlı fark saptanmış olması, ilacın FEV₁’de herhangi bir etki olmaksızın akciğer hiperinflasyonuna olumlu etkisini göstermektedir (24).

Sonuçta, selektif PDE-4 inhibitörleri silomilast ve roflumilastın önemli antiinflamatuvar etkileri ve klinik etkileri ile KOAH tedavisinde umut veren farmakolojik ajanlar oldukları söylenebilir.

Bu ilaçların kullanımı doza bağlı yan etkileri nedeniyle sınırlı olabilir. Kortikosteroidlere ait yan etkilere sahip olmamaları ve oral kullanıl- dıkları için sistemik dolaşıma ulaşıp KOAH’ın sistemik komorbiditelerine etkili olabilecekleri

varsayımı da KOAH tedavisinde önemli bir yarar olarak göz ardı edilmemelidir. Ancak mevcut çalışmalar yeterli değildir. Gelecekteki çalış- malarla roflumilast ve silomilastın KOAH’da etkilerine ait hücresel mekanizmaların doğrulan- masına, küçük hava yolları fonksiyonları ve ak- ciğer hiperinflasyonuna fizyolojik etkilerinin açıklanmasına, akciğer fonksiyon kaybına etkilerinin ve uzun sürede güvenilirliğinin değer- lendirilmesine ihtiyaç vardır. Ayrıca bu ajanların günümüzde kullanılan diğer medikasyonlarla beraber kullanımının araştırılması, ilk seçenek tedavi ya da mevcut kombinasyonlara ilave tedavi olarak kullanımları konusuna açıklık getirilmesi gerekmektedir.

KAYNAKLAR

1. The world health report 2004-changing history. 2005 Available at: http://www.who.int/whr/2004/en/

2. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mor- tality and disability by cause 1990-2020: Global burden of disease study. Lancet 1997; 349: 1498-504.

3. Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, et al. The effects of a smoking cessation intervention on 14.5-year mor- tality: A randomised clinical trial. Ann Intern Med 2005;

142: 233-9.

4. Willemse BW, Postma DS, Timens W, ten Hacken NH.

The impact of smoking cessation on respiratory symp- toms, lung function, airway hyperresponsiveness and inflammation. Eur Respir J 2004; 23: 464-76.

5. Cranston JM, Crockett AJ, Moss JR, Alpers JH.

Domiciliary oxygen for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2005; 4:

CD001744.

6. Tatlıcıoğlu T. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve geleceği. Tuberk Toraks 2007; 55: 303-18.

7. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.

Global strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.

NHLBI/WHO Workshop Report. US Department of Health and Human Services. Public Health Service, National Institutes of Health , National Hearth, Lung and Blood Institute. NIH Publication No.2701, April 2001 8. Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease 12:

New treatments for COPD. Thorax 2003; 58: 803-8.

9. Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. Chronic obstructive pulmonary disease: Molecular and cellular mechanisms.

Eur Respir J 2003; 22: 672-88.

10. Barnes PJ. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacol Rev 2004; 56: 515-51.

(13)

11. Torphy TJ, Barnette MS, Underwood DC, et al. Ariflo, a second generation phosphodiesterase-4 inhibitor for the treatment of asthma and COPD: From concept to clinic.

Pulmonary Pharmacology and Therapeutics 1999; 12:

131-5.

12. Soto FJ, Hanania NA. Selective phosphodiesterase-4 in- hibitors in chronic obstructive lung disease. Curr Opin Pulm Med 2005; 11: 129-34.

13. Grootendorst D, Rabe KF. Selective phosphodiesterase-4 inhibitors for the treatment of asthma and chronic obst- ructive pulmonary disease. Curr Opin Allergy Clin Im- mun 2002; 2: 61-7.

14. Barnes PJ, Hansel TT. Prospects for new drugs for chron- ic obstructive pulmonary disease. Lancet 2004; 364: 985- 96.

15. Barnes PJ, Stockley R. COPD: Current therapeutic inter- ventions and future approaches. Eur Respir J 2005; 25:

1084-106.

16. Kohyama T, Liu X, Wen FQ, et al. Cytokines modulate cilomilast response in lung fibroblasts. Clin Immunol 2004; 11: 297-302.

17. Kohyama T, Liu X, Wen FQ, et al. PDE4 inhibitors atten- nate fibroblast chemotaxis and contraction of native col- lagen gels. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26: 694-701.

18. Profita M, Chiappara G, Mirabella F, et al. Effect of cilomi- last (Ariflo) on TNF-alfa, IL-8, and GM-CSF release by air- way cells of patients with COPD. Thorax 2003; 58: 573-9.

19. Torphy TJ. Phosphodiesterase isozymes: Molecular tar- gets for novel antiasthma agents. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 351-70.

20. Lipworth BJ. Phosphodiesterase-4 inhibitors for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2005; 365: 167-75.

21. Vignola AM. PDE4 inhibitors in COPD-a more selective approach to treatment. Respir Med 2004; 98: 495-503.

22. Banuoğlu ZN. Fosfodiesteraz inhibitörleri. T Klin J Phar- macol Özel 2003; 1: 272-8.

23. Compton CH, Gubb J, Nieman R, et al. Cilomilast, a selective phosphodiesterase-4 inhibitor for treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease: A randomised, dose-ranging study. Lancet 2001; 358: 265- 70.

24. Giembycz MA. An update and appraisal of the cilomilast Phase III clinical development programme for chronic obstructive pulmonary disease. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 138-52.

25. Rennard SI, Schachter N, Strek M, et al. Cilomilast for COPD: Results of a 6-month, placebo-controlled study of a potent, selective inhibitor of phosphodiesterase 4.

Chest 2006; 129: 56-66.

26. Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, et al. Roflumilast- an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: A randomised controlled trial. Lan- cet 2005; 366: 563-71.

27. Calverley PMA, Sanchez-Toril F, Mclvor A, et al. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obst- ructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 154-61.

28. Calverley PMA, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined sal- meterol and fluticasone in the treatment of chronic obst- ructive pulmonary disease: A randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 449-56.

29. Gamble E, Grootendorst DC, Brightling CE, et al. Antiinf- lammatory effects of the phosphodiesterase-4 inhibitor cilomilast (Ariflo) in chronic obstructive pulmonary dis- ease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 976-82.

30. Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Reduc- tion in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD.

Thorax 2007; 62: 1081-07.