Fosfodiesteraz-4 inhibitörleri
Cengizhan SEZGİ, Abdurrahman ŞENYİĞİT
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Diyarbakır.
ÖZET
KOAH’da yeni tedavi seçeneği: Fosfodiesteraz-4 inhibitörleri
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ilerleyici hava akımı kısıtlanması ile karakterize, zararlı gaz ve tozlara karşı abartılı inflamatuvar yanıtla ortaya çıkan bir hastalıktır. İnflamatuvar hücrelerin aktivasyonunu engelleyen oral fosfodi- esteraz-4 (FDE-4) inhibitörleri son yıllarda KOAH tedavisinde yeni bir yaklaşım olarak denenmektedir. Çalışmalar FDE-4 inhibitörlerinin orta-ağır KOAH hastalarının semptomlarını, solunum fonksiyonlarını ve yaşam kalitesini düzelttiğini, akut atak sayısını azalttığını, bronşlardaki inflamasyonu baskıladığını göstermiştir. Ancak bu ilaçlar bulantı, ishal ve baş ağrısı gibi istenmeyen yan etkilere neden olmaktadır. Bu derlemede özellikle “Food and Drug Administration (FDA)” onayı almış, yeni “The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)” rehberinde ağır KOAH tedavisine dahil edilmiş selektif bir fosfodiesteraz inhibitörü olan roflumilast tartışılmıştır.
Anahtar Kelimeler:KOAH, inflamasyon, fosfodiesteraz-4 inhibitörleri.
SUMMARY
A new alternative treatment in COPD: phosphodiesterase-4 inhibitors
Cengizhan SEZGİ, Abdurrahman ŞENYİĞİT
Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Dicle University, Diyarbakir, Turkey.
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a disease which is characterized with progressive airflow obstruction and abnormal inflammatory response caused by noxious gases and particles. Recently oral phosphodiesterase-4 (PDE-4) inhibitors which block activation of inflammatory cells, are experimented as a new approach. Last studies showed that these drugs improve symptoms, pulmonary functions and quality of life, reduce the numbers of acute attacks, suppress bronchial inflammation in COPD. However these drugs lead to adverse reactions such as vomiting, diarrhea and headache.
In this review we discussed roflumilast (Daxas) which was accepted by Food and Drug Administration (FDA), included in treatment of sever COPD in “The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)” guideline.
Key Words: COPD, inflammation, phosphodiesterase-4 inhibitors.
Yazışma Adresi (Address for Correspondence):
Dr. Cengizhan SEZGİ, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, DİYARBAKIR - TURKEY
e-mail: cengizhansezgi@gmail.com
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) akciğer ve hava yollarının kronik inflamatuvar bir hastalığı olup, tüm dünyada önde gelen bir mortalite ve morbidite se- bebidir (1). Yapılan çalışmalar prevalansının tüm dün- yada %4-10 civarında olduğunu, ölüm nedenleri arasın- da beşinci sırada olduğunu ve artan prevalansla birlik- te 2020 yılında üçüncü ölüm nedeni olacağını göster- mektedir (2,3). KOAH’ın en önemli sebebi sigara içil- mesi olup, çevresel ve mesleksel zararlı toz ve gaz ma- ruziyeti diğer nedenlerdir (1).
KOAH, hava yollarında yapısal değişiklikler ve alveoler yıkıma neden olan kronik inflamasyonla karakterize bir hastalıktır (4,5). Artmış makrofajlar, CD8 T lenfositleri ve nötrofiller gibi inflamatuvar hücreleryle bu hücreler- den salınan sitokin, kemokin ve büyüme hormonu gibi mediyatörler inflamasyonda önemli rol oynar (1). Hava yolu inflamasyonu; progresif obstrüksiyon, hiperinflas- yon ve aşırı mukus üretimiyle seyreder (4,5). Oksidan- antioksidan dengesinin oksidanlar lehine bozulması tabloyu daha da ağırlaştırır. KOAH’ın bu patofizyolojisi nefes darlığı, öksürük, balgam gibi semptomların orta- ya çıkmasına, egzersiz toleransında azalmaya ve solu- num fonksiyonlarının kötüleşmesine neden olmaktadır.
Ayrıca, hastanın yaşam kalitesi bozulmakta, bakım masraflarında artışa yol açmakta ve nihayet akut atak- la ölüme sebep olmaktadır (6).
KOAH tedavisinin temeli en önemli etyolojik faktör olan sigara içiminin önlenmesidir (5). Antikolinerjikler ile uzun etkili adrenoreseptör (B2) agonistler ve bu ilaçlara kortikosteroidlerin eklenmesinin solunum fonk- siyonlarında düzelme, yaşam kalitesi ve egzersiz tole- ransında artma, atak sıklığında azalma yaptığı gösteril- miştir (7). Ancak bu etkiler geçici olup, solunum fonk- siyon kaybını önleyememekte, KOAH’ın sistemik etki- lerini düzeltememektedir (5,8-10). Bazı çalışmalar ad- renoreseptör (B2) agonistlerin duyarlı hastalarda kardi- yak morbidite ve mortaliteyi artırdığını göstermişlerdir (11,12). Kortikosteroidlerin inflamatuvar proçese etki- si sınırlı olmakta, yüksek dozlarda bile hastalığın prog- resyonunu önleyememektedir (13). Sonuç olarak mak- simum tedaviye rağmen birçok KOAH hastası sempto- matik kalmakta ve sık atak geçirmektedir (5). Bu ne- denle KOAH’ın daha iyi tedavi edilebilmesi için yeni yaklaşımlara ihtiyaç duyulmaktadır. Çalışmalar özellik- le kronik inflamasyonu azaltan fosfodiesteraz inhibitör- leri gibi yeni ilaçların geliştirilmesine odaklanmıştır.
FOSFODİESTERAZ İNHİBİTÖRLERİ
Aminofilin ve teofilin uzun süredir KOAH tedavisinde kullanılan nonselektif fosfodiesteraz inhibitörleridir. An- cak diğer ilaçlarla etkileşmeleri, yakın toksik doz aralı- ğı ve kardiyovasküler, santral sinir sistemi ile gastroin-
testinal istenmeyen yan etkilerinin olması bu ilaçların kullanımını sınırlamaktadır (14). Bu nedenle sadece ağır ve çok ağır KOAH’da inhaler uzun etkili adrenore- septör (B2) agonistler ve antikolinerjiklerin kullanılma- sına rağmen semptomatik olan hastalarda önerilmek- tedir (15).
Fosfodiesterazlar (FDE) intraselüler ikincil haberciler olan cAMP ve cGMP’leri inaktive eden enzimler ailesidir (16). Bu ailede farklı dokularda farklı etkilere sahip 11 izoenzim bulunur (17). FDE-4 izoenzimi, cAMP’ı hidro- lize eden enzim olup, özellikle akciğerlerdeki inflamatu- var (nötrofil, makrofaj gibi) ve yapısal (epitel hücresi, duyusal sinirler, düz kas hücreleri, fibroblast) hücreler- de bulunur (18). FDE-4 inhibitörleri cAMP’ın inaktivas- yonunu engelleyerek hücre içindeki düzeylerini artıra- rak inflamatuvar hücrelerin aktivasyonunu baskıla- maktadır. Böylece sitokinlerin yapımı, hücre proliferas- yonu, kemotaksis ve inflamatuvar mediyatörlerin salı- nımı azalmakta, düz kas kontraksiyonu inhibe olmak- tadır (19).
FDE-4 inhibitörlerinin KOAH’da etkinlik ve tolerabilite- sini gösteren preklinik ve klinik çalışmalar yapılmıştır.
Rolipram birinci kuşak FDE-4 inhibitörü olup antiinfla- matuvar ve immünmodülatör etkileri gösterilmiştir.
Nötrofil ve eozinofil infiltrasyonunu inhibe ettiği, aktive T-helper hücreleri, hava yolu epitel hücreleri, bazofil ve makrofajlardan sitokin salınımını baskıladığı bulun- muştur (20,21). Ayrıca, tümör nekroz faktorü-alfa (TNF-α) ve interlökin-1beta (IL-1β) etkisiyle bronş düz kas hücrelerinden granülosit makrofaj koloni stimüle edici faktör salınımını baskılamaktadır (22). Ancak ro- lipramın hastalarda tolere edilemeyen bulantı ve kus- malara neden olması, yeni FDE-4 inhibitörlerinin geliş- tirilmesine yol açmıştır.
Silomilast ve roflumilast (Daxas) yeni ikinci kuşak FDE-4 inhibitörleridir.
Uzun süreli bir çalışmada silomilastın KOAH hastaların- da solunum fonksiyonlarını kısmen düzelttiği, atak sıkı- lığını azalttığı ve yaşam kalitesini iyileştirdiği gösteril- miştir (23). Bu etkiler KOAH patogenezinde rol oyna- yan inflamasyonun baskılanmasıyla ortaya çıkmakta- dır. Bir çalışmada silomilastın KOAH hastalarından alı- nan akciğer biyopsilerinde CD8 T lenfositleri, makro- faj/monosit ve nötrofil sayılarını yaklaşık %40-50 azalt- tığı saptanmıştır (24). Ancak bu inhibisyonun 12 hafta- dan daha geç sürede ortaya çıkması, kısmen de sensö- rinöral fonksiyonların zamanla düzelmesine bağlanabi- lir (25). Sensörinöral aktivitenin azalması, bronşlardaki parasempatik etkinin azalmasına, böylece bronş düz kas kontraksiyonunda ve submukozal bez sekresyo-
nunda azalmaya yol açmaktadır. Ayrıca, FDE-4 inhibi- törleri mukus üretimini azaltıp, bronş epitel hücrelerinin siliyer hareketlerini artırmaktadır (26). Ancak cilomi- lastla yapılan faz 3 çalışmalarında, tedavi başlangıcını izleyen 24 haftada beklenen solunum fonksiyonlarında- ki anlamlı düzelme olmaması ve ilk iki haftada ortaya çıkan gastrointestinal yan etkiler nedeniyle “Food and Drug Administration (FDA)” onayı alınamamış ve silo- milast çalışmaları sonlandırılmıştır (27).
Roflumilast, KOAH’da yeni bir tedavi seçeneği olarak
“The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Di- sease (GOLD)” 2010 yılındaki güncellemesinde yer al- mıştır. Rehber ağır (evre III) ve çok ağır (evre IV) KO- AH’lı, akut atak ve kronik bronşit öyküsü olan hastalar- da roflumilastın uzun etkili bronkodilatörlere eklenme- sinin atakları azalttığını belirtmiştir (1).
FARMAKOKİNETİK PROFİL
Roflumilast (3-cyclo-propylmethoxy-4-difuorome-thoxy- N-[3,5-di-chloropyrid-4-yl]-benzamide) güçlü etkili spesifik bir FDE-4 inhibitörüdür. İlacın 500 mg tablet formu günde bir kez oral alınır. Alımdan yaklaşık bir sa- at sonra tama yakın absorbe edilen ilacın emilimi gıda- lardan etkilenmez. Karaciğer sitokrom P450 enzimleri tarafından aktif metaboliti olan roflumilast N-okside me- tobolize olur (28). N-okside roflumilastın etkinliği, roflu- milasttan 2-3 kat daha düşük olup, %97’si plazma pro- teinlerine bağlanır (29). İnaktif metabolitlerin yaklaşık
%70’i idrarla atılır (30). FDE inhibitör etkisi yaşlılarda ve kadınlarda hafif yüksek, sigara içenlerde hafif düşük ol- makla beraber bu değişikliklerin klinik önemi yoktur (31). Simetidin, eritromisin ve ketokonazol ilacın FDE inhibitör etkisini hafifçe artırmakta, sitokrom enzimleri- ni uyaran rifampisin, fenitoin ve karbamazepin azalt- maktadır (31). Teofilin ile birlikte alındığında FDE inhi- bitör etkisi %8 artmaktadır (31). Roflumilastın salbuta- mol, montelukast, budesonid, formoterol, warfarin ve midazolam ile majör etkileşimi olmadığı gösterilmiştir (31-33). Ağır böbrek yetmezliği olan [kreatinin klerensi 10-30 mL/dakika (0.6-1.8 L/saat)] hastalarda FDE in- hibitör etkisi %9 azalmaktadır ve doz ayarlaması gerek- memektedir (31). Orta ve ağır sirozda kontrendike olup, hafif sirozda dikkatle kullanılmalıdır (31).
HAYVAN ÇALIŞMALARI
KOAH’ın tipik özelliği bronşlarda nötrofillerin toplan- masıdır (34). Sigara içimi sonrası erken majör bulgu da hava yollarında nötrofillerin toplanmasıdır (35). Yapılan çalışmalar sigara dumanına maruz bırakılan fare ve rat- larda, roflumilastın bronkoalveoler lavaj sıvısında nöt- rofil sayısını azalttığını, sigara nedenli amfizeme karşı koruyucu etki yaptığını göstermiştir (36,37). KOAH’ın
in vitro ve hayvan modellerinde, roflumilastın kemotak- sisin, önlenmesinde, lökosit aktivasyonunun ve sitokin üretiminin baskılanmasında etkili olduğu saptanmıştır (38). Ayrıca, monositlerden TNF salınımını inhibe etti- ği, nötrofillerde reaktif oksijen radikalleri ve lökotrien B4’ün sentezini baskıladığı ve T lenfosit proliferasyonu- nu azalttığı gösterilmiştir (39,40).
KLİNİK ÇALIŞMALAR
Orta-ağır KOAH’lı hastalarda yapılan iki ayrı çalışma- da inflamatuvar hücrelerde %30-50 oranında azalma yaptığı, bronş CD8 T lenfosit ve CD68 makrofajlarını yaklaşık %40-50 azalttığı gösterilmiştir (41-43).
Fabbri ve arkadaşları iki klinik çalışmada roflumilast ve plasebo grubuna, salmeterol veya tiotropium ekleyerek etkinliklerini değerlendirmiştir. Bu çalışmalara inhale kortikosteroid kullanmayan orta-ağır KOAH hastaları alınmış, 24 hafta sonra prebronkodilatör FEV1değerle- ri karşılaştırılmıştır. Roflumilast-salmeterol grubunun, salmeterol-plasebo grubundan FEV1’de 49 mL fazla ol- duğu gözlenmiştir. Benzer şekilde roflumilast-tiotropi- um grubunun plasebo-tiotropium grubunda FEV1’deki artışı 80 mL olup, her iki artış da anlamlı bulunmuştur (p< 0.0001) (44). Her iki çalışmada da roflumilast gru- bundaki atak sayısı belirgin azalmıştır. Roflumilastla il- gili yan etki olarak bulantı, ishal ve hafif kilo kaybı göz- lenmiştir. Carverley ve arkadaşları ağır KOAH hastala- rını, antikolinerjik ve kortikosteroid kullanımına izin vermeyip, kısa ve uzun etkili β2 agonist kullanımına izin vererek, roflumilast ve plasebo gruplarında takip etmişlerdir. Elli iki hafta sonra roflumilast grubunun prebronkodilatör FEV1’inde 48 mL artış (p< 0.0001) ve atak sayısında %17 azalma saptanmıştır (p< 0.0003) (45). KOAH’dan mortalite iki grupta da benzer bulun- muştur (%2 ve %3).
Randomize, çift-kör, paralel grup, plasebo kontrollü çok merkezli bir çalışmada 516 KOAH hastasına pla- sebo, 250 veya 500 mg günde birer kez roflumilast ve- rilmiştir, 26 hafta sonra plasebo ile karşılaştırıldığında roflumilast grubunun FEV1’inde (p< 0.0001) ve sabah PEF’inde (p< 0.012) küçük ancak anlamlı düzelme gözlenmiştir (46). Bu çalışmada plasebo, 250 ve 500 mg roflumilast için FEV1’de düzelme sırasıyla 57 mL, 93 mL ve 109 mL; PEF’de düzelme sırasıyla 2 L/daki- ka, 9 L/dakika ve 10 L/dakika ölçülmüştür. Altı ay sonra yan etkiler değerlendirildiğinde 500 mg roflumi- last ve plasebo sırasıyla baş ağrısı (%4 ve %2), karın ağrısı (%3 ve %1), bulantı (%3 ve %2), ishal (%3 ve
%0) yaptığı bulunmuştur (46). Benzer bir çalışmada 1411 KOAH hastası alınmış, altı ay sonra plasebo ile
karşılaştırıldığında roflumilast grubunda FEV1’de an- lamlı düzelme (p< 0.0001) (250 mg için 74 mL ve 500 mL için 97 mL), her hasta için ortalama atak sayısın- da anlamlı azalma (p< 0.0001) (plasebo için 1.13, 250 mg için 1.03 ve 500 mg için 0.75 atak) saptanmıştır (47). Bu çalışmada yaşam kalitesi değerlendirilmiş ve St. George’s skorunda anlamlı azalma (p< 0.025) sap- tanmıştır (plasebo için -1.79, 250 mg için -3.25 ve 500 mg için -3.51 puan). Bir çalışmada ilaç yan etki- leri 250 mg ve 500 mg roflumilast için sırasıyla ishal (%2 ve %6), bulantı (%1 ve %3), kilo kaybı (% 1 ve %2) ve baş ağrısı (%1 ve %2) olarak bulunmuştur (48).
ASTIM TEDAVİSİNDE ROFLUMİLAST Atopik astımlı hastalarda allerjen inhalasyonu, hista- min ve lökotrien gibi mediyatörlerin salınmasıyla bron- kokonstrüksiyona yol açar (erken astım yanıtı). Bu hastaların yarısında, inflamatuvar hücrelerin hava yol- larında toplanmasına bağlı geç bronkokonstrüksiyon gelişir. Roflumilastın hafif-orta astımlı hastaların allerje- ne erken yanıtında inhibitör etkisi düşük olurken, geç yanıtta daha belirgin olmaktadır. Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, roflumilastın allerjenle uyarılan erken ve geç astmatik yanıt üzerine etkisi araştırılmıştır. Erken astmatik yanıtta plaseboya göre, roflumilastın 250 mg grubunda %25 (p= 0.008) ve 500 mg grubunda %28 (p= 0.009) azalma saptanmıştır.
Geç astmatik yanıttaki azalma ise sırasıyla %27 (p=
0.02) ve %43 (p= 0.0002) olarak bulunmuştur (49).
Diğer bir çalışmada ortalama FEV1’i beklenenin %73’ü ve bronkodilatör reversibilitesi %25 olan 690 astım has- tasına roflumilast üç ayrı grupta 100, 250 ve 500 mg verilmiş; 12 hafta sonra FEV1’deki artış sırasıyla %11,
%13 ve %16 olmuştur (p= 0.0017). Benzer şekilde sa- bah PEF’deki artışta sırasıyla %10, %12 ve %20 olup tüm artışlar istatistiksel olarak anlamlı bulumuştur (p<
0.008) (50). Bu çalışmalar roflumilastın patogenezinde inflamasyon olan astımın tedavisinde de etkili olabildi- ğini göstermektedir. Ancak pratik kullanım için klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.
Sonuç olarak; FDE-4 inhibitörleri KOAH’daki kronik inflamasyonu baskılayarak etki göstermektedir. Yeni ikinci kuşak FDE-4 inhibitörü olan roflumilast ağır KO- AH tedavisinde yeni bir seçenek olarak rehberlerde önerilmektedir. Postbronkodilatör FEV1’de, akut atak sayısında ve yaşam kalitesinde belirgin düzelme sağla- dığı gösterilmiştir. İlacın yan etkileri hasta tarafından iyi tolere edilebilmektedir. Ancak daha etkin tedaviler için FDE-4 inhibitörleri ile ilgili çalışmalar sürdürülmelidir.
KAYNAKLAR
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease [online] (2010).
2. Halbert RJ, Isonaka S, George D, Iqbal A. Interpreting COPD prevalence estimates: what is the true burden of disease?
Chest 2003; 123: 1684-92.
3. Muise ES, Chute IC, Claveau D, Masson P, Boulet L, Tkalec L, et al. Comparison of inhibition of albumin-induced broncho- constriction in guinea pigs and in vitro inhibition of tumor nec- rosis factor-alpha formation with phosphodiesterase 4 (PDE4) selective inhibitors. Biochem Pharmacol 2002; 63: 1527-35.
4. Han MK, Wise R, Mumford J, Sciurba F, Criner GJ, Curtis JL, et al. Prevalence and clinical correlates of bronchoreversibility in severe emphysema. Eur Respir J 2010; 35: 1048-56.
5. Rodriguez-Roisin R, Anzeuto A, Bourbeau J, Calverley PS, de- Guia T, Fukuchi Y, et al. Global strategy for the diagnosis, ma- nagement, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2009: 1-93.
6. Jones PW, Agusti AG. Outcomes and markers in the assess- ment of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006; 27: 822-32.
7. Singh S, Loke YK. An overview of the benefits and drawbacks of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2010; 5: 189-95.
8. Barnes PJ. Emerging pharmacotherapies for COPD. Chest 2008; 134: 1278-86.
9. Celli B, Vestbo J, Jenkins CR, Jones PW, Ferguson GT, Calver- ley PM, et al. Gender differences in mortality and clinical exp- ressions of patients with COPD: the TORCH experience. Am J Respir Crit Care Med 2010.
10. Cazzola M, Molimard M. The scientific rationale for combining long-acting beta2-agonists and muscarinic antagonists in COPD. Pulm Pharmacol Ther 2010; 23: 257-67.
11. Hawkins NM, Wang D, Petrie MC, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al. Baseline characteristics and outcomes of pa- tients with heart failure receiving bronchodilators in the CHARM programme. Eur J Heart Fail 2010; 12: 557-65.
12. Hawkins NM, Jhund PS, Simpson CR, Petrie MC, Macdonald MR, Dunn FG, et al. Primary care burden and treatment of pa- tients with heart failure and chronic obstructive pulmonary disease in Scotland. Eur J Heart Fail 2010; 12: 17-24.
13. Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. Chronic obstructive pul- monary disease: molecular and cellular mechanisms. Eur Res- pir J 2003; 22: 672-88.
14. Currie GP, Butler CA, Anderson WJ, Skinner C. Phosphodies- terase 4 inhibitors in chronic obstructive pulmonary disease:
a new approach to oral treatment. BrJ Clin Pharmacol 2008;
65: 803-10.
15. Türk Toraks Derneği Kronik obstrüktif akciğer hastalığı tanı ve tedavi uzlaşı raporu. Hastalığın tedavisi. 2010: 37.
16. Lipworth BJ. Phosphodiesterase-4 inhibitors for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2005; 365:
167- 275.
17. Boswell-Smith V, Spina D, Page CP. Phosphodiesterase inhibi- tors. Br J Pharmacol 2006; 147: 252- 7.
18. Page CP, Spina D. PDE inhibitors in the treatment of inflamma- tory diseases. Handbook Exp Pharmacol 2010.
19. Souness JE, Aldous D, Sargent C. Immunosuppressive and an- tiinflammatory effects of cyclic AMP phosphodiesterase (PDE) type 4 inhibitors. Immunopharmacology 2000; 47: 127-62.
20. Toward TJ, Broadley KJ. Chronic lipopolysaccharide exposu- re on airway function, cell infiltration, and nitric oxide genera- tion in conscious guinea pigs: effect of rolipram and examet- hasone. J Pharmacol Exp Ther 2001; 298: 298-306.
21. Sanz MJ, Cortijo J, Morcillo EJ. PDE4 inhibitors as new antiinf- lammatory drugs: effects on cell trafficking and cell adhesion molecules expression. Pharmacol Ther 2005; 106: 269-97.
22. Lazzeri N, Belvisi MG, Patel HJ, Yacoub MH, Chung KF, Mitc- hell JA. Effects of prostaglandin E2 and cAMP elevating drugs on GMCSF release by cultured human airway smooth musc- le cells. Relevance to asthma therapy. Am J Respir Cell Mol Bi- ol 2001; 24: 44-8.
23. Rennard SI, Schachter N, Strek M, Rickard K, Amit O. Cilomi- last for COPD: results of a 6-month, placebo-controlled study of a potent, selective inhibitor of phosphodiesterase 4. Chest 2006; 129: 56- 66.
24. Gamble E, Grootendorst DC, Brightling CE, Troy S, Qiu Y, Zhu J, et al. Antiinflammatory effects of the phosphodiesterase-4 inhibitor cilomilast (Ariflo) in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 976-82.
25. Spina D, Harrison S, Page CP. Regulation by phosphodiestera- se isoenzymes of non-adrenergic non- cholinergic contraction in guinea-pig isolated main bronchus. Br J Pharmacol 1995;
116: 2334-40.
26. Mata M, Sarria B, Buenestado A, Cortijo J, Cerda M, Morcillo EJ. Phosphodiesterase 4 inhibition decreases MUC5AC expres- sion induced by epidermal growth factor in human airway epithelial cells. Thorax 2005; 60: 144- 52.
27. Rennard S, Knobil K, Rabe KF, Morris A, Schachter N, Locan- tore N, et al. The efficacy and safety of cilomilast in COPD.
Drugs 2008; 6: 3-57.
28. Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, Adnot S, Sanjar S, Beume R, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast; a selective, oral phosphodiesterase inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther 2010; 23 : 235-56.
29. Bethke TD, Bohmer GM, Hermann R, Hauns B, Fux R, Morike K, et al. Dose-proportional intraindividual single- and repeated-do- se pharmacokinetics of roflumilast, an oral, once-daily phospho- diesterase 4 inhibitor. J Clin Pharmacol 2007; 47: 26-36.
30. Lahu G, Hiinnemeyer A, Diletti E, et al. Population pharmaco- kinetic modelling of roflumilast and roflumilast Noxide by to- tal phosphodiesterase-4 inhibitory activity and development of a population pharmacodynamic-adverseevent model. Clin Pharmacokinet 2010; 49; 589-606.
31. European Medicines Agency. Daxas 500 micograms filmcoated tablets: summary of product characteristics [online]. Available from URL; tp;//www.ema.europa.eu/docs/en GB/document- library/ EPAR Product_Information/human/001179/WC5O- 0O95209.pdf [Accessed 2010 Aug 2].
32. Weimar C, Bethke T, Westphal K, Zech K, Siegmund W, Wurst W. Roflumilast and its active metabolite, roflumilast-N-oxide do not interact with inhaled salbutamol. Am J Respir Crit Ca- re Med 2002; 165: A594 (abstr).
33. Hünnemeyer A, Bethke M, David M, Westphal K, Siegmund W, Wurst W. No interaction of roflumilast and its active meta- bolite, roflumilast-N-oxide with inhaled budesonide. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: A595 (abstr).
34. Barnes PJ, Rennard SI. Pathophysiology of COPD. In: Barnes PJ, Drazen J, Rennard SI, Thomson N (eds). Asthma and- COPD, basic mechanisms and clinical management. Amster- dam: Academic Press, 2008.
35. Wright JL, Cosio M, Churg A. Animal models of chronic obst- ructive pulmonary disease. Am J Physio Lung Cell Mol Physi- ol 2008; 295: 1-15.
36. Carnini C, Caruso P, Bassani F, Pisano AR, Riccardi B, Gallo PM, et al. Cigarette smoke-induced inflammatory andoxidati- ve response inmice and pharma- cological intervention studi- es involving compounds with different mechanism of action.
Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: A2025.
37. Fitzgerald MF, Spicer D, Mc Aulay AE, Wollin L, Beume R. Rof- lumilast butnot methylprednisolone inhibitedcigarettesmoke- induced pulmonary inflammation inguinea pigs. Eur Respir J Suppl 2006; 663: P3850.
38. Spina D. PDE4 inhibitors: current status. Br J Pharmacol 2008;
155: 308-15.
39. Bundschuh DS, Eltze M, Barsig J, Wollin L, Hatzelmann A, Be- ume R. In vivo efficacy in airway disease models of roflumi- last, a novel orally active PDE4 inhibitor. J Pharmacol Exp Ther 2001; 297: 280-90.
40. Hatzelmann A, Schudt C. Anti-inflammatory and immunomo- dulatory potential of the novel PDE4 inhibitor roflumilast in vitro. J Pharmacol Exp Ther 2001; 297: 267-79.
41. Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, Sterk PJ, Hospers JJ, Brendenbroker D. Reduction in sputum neutrophil and eo- sinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007; 62: 1081-7.
42. Hohlfeld JM, Schoenfeld K, Lavae-Mokhtari M, Schaumann F, Muller M, Brendenbroker D, et al. Roflumilast attenuates pul- monary inflammation upon segmental endotoxin challenge in healthy subjects: a randomized placebocontrolled trial. Pulm Pharmacol Ther 2008; 21: 616- 23.
43. Gamble E, Grootendorst DC, Brightling CE, Troy S, Qiu Y, Zhu J, et al. Antiinflammatory effects of the phosphodiesterase-4 inhibitor cilomilast (Ariflo) in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 976- 82.
44. Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, Bundschuh DS, Brose M, Martinez FJ, et al. Roflumilast in moderate-to-se- vere chronic obstructive pulmonary disease treated with lon- gacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lan- cet 2009; 374: 695-703.
45. Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, Kristiansen S, Fabbri LM, Martinez FJ. Roflumilast in symptomatic chronic obstruc- tive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374: 685- 94.
46. Bredenbröker D, Syed J, Leichtl S, Rathgeb F, Wurst W. A new orally active, selective phosphodiesterase 4 inhibitor, is effective in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 20: 374 (abstr).
47. Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, Witte S, Brendenbroker D, Bethke TD. Roflumilaste an oral anti-inflammatory treat- ment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomi- sed controlled trial. Lancet 2005; 366: 563-71.
48. Bateman ED, Holmes M, Muir JS, Andrae K, Witte S, Bren- denbroker D. Safety profile of roflumilast, a novel selective phosphodiesterase 4 inhibitor in patients with moderate to severe COPD. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 596 (abstr).
49. van Schalkwyk EM, van Heerden K, Bredenbröker D, et al.
Dose dependent inhibitory effect of roflumilast, new orally active, selective phosphodiesterase 4 inhibitor on allergen in- duced early and late asthmatic reaction. Eur Respir J 2002;
20: 110 (abstr).
50. Leichtl S, Schmid-Wirlitsch C, Bredenbröker D, Rathgeb F, Wurst W.. Roflumilast, a new orally active, selective phosp- hodiesterase 4 inhibitor is effective in the treatment of asth- ma. Eur Respir J 2002; 20: 303 (abstr).
