Özet
Amaç: Koroner arterin ard›fl›k balon oklüzyonu esnas›nda geliflen iskemik tolerans›n bir komponenti de kollateral damar aç›l›m›d›r. Diyabetes mellitus’un (DM) kollateral damar aç›lma kapasitesi üzerine olan etkisi halen bilinmemektedir. Bu ça-l›flmada DM’nin kollateral damar aç›lma kapasitesi üzerine olan etkisi kararl› anjina pektorisi olan hastalarda koroner içi bas›nç ölçümü tekni¤i kullan›larak araflt›r›lm›flt›r.
Yöntemler: Çal›flmaya 21’i diyabetik olmak üzere toplam 44 kararl› anjinal› hasta dahil edilmifltir. Tüm hastalarda tek ko-roner arterde >%70 darl›k olup bu damara stent implantasyonu yap›lm›flt›r. Koko-roner anjiyografiyi takiben fiber-optik ba-s›nç ölçer tel dilate edilecek darl›¤›n distaline yerlefltirildi. Fraksiyonel miyokardiyal ak›m rezervi (FFRmyo) adenozin hipere-misi alt›nda efl zamanl› olarak ölçülen ortalama distal bas›nc›n ortalama aortik bas›nca oranlanmas› yoluyla hesapland›. Ar-d›fl›k iki birer dakikal›k balon oklüzyonlar› esnas›nda kaydedilen distal bas›nçlar koroner kapal› bas›nc› (KKB) olarak tespit edildi. Kollateral ak›m indeksi (KAI) efl zamanl› olarak kaydedilen KKB’nin ortalama aortik bas›nca bölünmesi yoluyla he-sapland›. ‹ki oklüzyon aras›nda KAI de¤erindeki art›fl oransal (%) olarak her hasta için belirlendi.
Bulgular: ‹ki hasta grubu aras›nda giriflim öncesi FFRmyo aç›s›ndan farkl›l›k yoktu (0.54 ± 0.12 DM grup ve 0.50 ± 0.11 non-DM grup için). Bazal KAI diyabetik grupta anlaml› ölçüde düflüktü (0.26 ± 0.09‘ye karfl› 0.17 ± 0.08, p<0.03). Bu bul-gunun ötesinde ortalama KAI diyabetik grupta %17 artarken ( 0.17 ± 0.08’den 0.20 ± 0.09’a) non-diyabetik grupta bu oran %30 (0.26 ± 0.09’dan 0.34 ± 0.10’a) olarak tespit edildi. ‹ki grup aras›nda KAI’nin ard›fl›k balon oklüzyonlar› esna-s›nda art›fl oran› aç›esna-s›ndan anlaml› farkl›l›k mevcuttu (p<0.01).
Sonuç: Diyabette kollateral a¤›n fakir oluflunun yan›nda kollateral damar aç›lma kapasitesi de azalm›flt›r. Bu bulgu DM’nin kol-lateral aç›l›m kapasitesi aç›s›ndan iskemik tolerans› bozdu¤unu düflündürmektedir. (Anadolu Kardiyol Derg 2004; 4: 54-8) Anahtar Kelimeler: Diyabet, iskemik koflullanma, koroner kollateral
Abstract
Objective: Collateral channel opening is one of the components of the ischemic tolerance developing during subsequent coronary balloon occlusions. The effect of diabetes mellitus (DM) on coronary collateral recruitment (CR) is still not known. We therefore sought the effect of DM on CR in patients with stable angina pectoris (SAP) by using intracoronary pressu-re measupressu-rement technique.
Methods: Study material consisted of 44 patients (21 diabetic) with SAP. All of the patients had single vessel disease with more than 70% vessel narrowing and all of them underwent stent implantation to this vessel. After angiography, fiber-optic pressure monitoring guide-wire was advanced distal to the stenosis to be dilated. Myocardial fractional flow reser-ve (FFRmyo) was determined under adenosine hyperemia by the ratio of simultaneously measured mean distal pressure to mean aortic pressure. During subsequent two 1 minute balloon occlusions, distal pressures were recorded as coronary wedge pressure (CWP). Collateral flow index was determined by the ratio of simultaneously measured CWP to mean aor-tic pressure. Percentage of the improvement in the coronary flow index (CFI) (first to second occlusion) between two occ-lusions was determined for each patient.
Results: There was no difference between two groups in terms of pre-intervention FFRmyo (0.54 ± 0.12 in DM group and 0.50 ± 0.11 in non-DM group). The baseline CFI was significantly higher in non-DM group (0.26 ± 0.09 versus 0.17 ± 0.08, p<0.03). Beyond this finding, mean CFI increased by 17% (from 0.17 ± 0.08 to 0.20 ± 0.09) in DM group and by 30 % (from 0.26 ± 0.09 to 0.34 ± 0.10) in non- DM group. There was statistically significant difference between these two groups in terms of improvement in CFI during subsequent balloon occlusions (p<0.01).
Conclusion: In addition to poor collateral vessels seen in patients with DM, CR is also impaired. This finding suggests that DM abolishes ischemic tolerance in terms of CR as well. (Anadolu Kardiyol Derg 2004; 4: 54-8)
Key words: Diabetes, ischemic preconditioning, coronary collaterals
Yaz›flma Adresi: Dr. Murat Sezer, ‹stanbul Üniversitesi, ‹stanbul T›p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal›, Çapa-‹stanbul
Not: Bu çal›flma Mart 2002’de Atlanta’da düzenlenen American College of Cardiology kongresinde bildiri olarak sunulmufl ve JACC, March, 6 2002 ekinde yay›nlanmflt›r. (P:296A, 1076-39)
Diyabetes Mellitus’ta Azalm›fl Koroner Kollateral Damar
Aç›lma Kapasitesi: Defektif ‹skemik Tolerans ‹çin Bir Kan›t
Reduced Coronary Collateral Vessel Recruitment Capacity in Diabetes Mellitus:
An Evidence for Defective Ischaemic Tolerance
Dr. Murat Sezer, Dr. Y›lmaz Niflanc›, Dr. Berrin Umman, Dr. Sabahattin Umman Dr. Ercüment Y›lmaz, Dr. Faruk Erzengin, Dr. Ayhan Olcay, Dr. Önal Özsaruhan
Girifl
Koroner kollateral damarlar embriyonel arteriyel a¤›n kal›nt›lar› olup çeflitli uyar›lar›n etkisi alt›nda ge-liflirler. Koroner kollateral damar (KD) gelifliminde en önemli uyar›c› faktör normal ile darl›k ihtiva eden da-marsal bölgeler aras›ndaki bas›nç farkl›l›¤›d›r (1). Nor-mal damarsal bölge ile darl›k ihtiva eden bölge ara-s›ndaki bas›nç farkl›l›¤› rudimenter anastomoz ve ba¤lant›lardaki kan ak›m h›z›n› art›rarak endotel akti-vasyonunu ve bir tak›m büyüme faktörlerinin uyar›l-mas›n› sa¤layarak kollateral damarlar›n aç›luyar›l-mas›n› sa¤lar. Bununla birlikte iskemik kalp hastalar›nda KD geliflimi aç›s›ndan önemli farkl›l›klar bulunmakta olup; bu farkl›l›¤› yaratan faktörler net olarak bilinme-mektedir. Endotel, kollateral damar gelifliminde en önemli rolü oynarken diyabetes mellitusta (DM) yük-sek kan glükoz konsantrasyonu endotelyal fonksiyon bozuklu¤una yol açar (2,3). Diyabetes mellitusta ko-roner kollateral gelifliminin yetersiz oldu¤u kalitatif (4) ve kantitatif (5) çal›flmalarda gösterilmifltir.
Koroner anjiyoplasti esnas›nda ard›fl›k balon fliflir-meleri esnas›nda geliflen iskemik tolerans›n iki kompo-nenti iskemik koflullanma ve KD aç›lmas›d›r. Diyabetes mellitusta hem iskemik koflullanmaya yan›t azd›r (6) hem de kullan›lan oral antidiyabetik ilaçlar›n iskemik koflullanma üzerine olumsuz etkileri mevcuttur (7). Bununla birlikte DM’nin KD aç›l›m› üzerine olan etkisi net olarak bilinmemektedir. Bu çal›flmada DM’nin ka-rarl› anjinal› hastalarda koroner anjiyoplasti ile sa¤la-nan kontrollü koroner oklüzyonlar› esnas›nda KD aç›l-ma kapasitesi üzerine olan etkisi araflt›r›lm›flt›r.
Yöntemler
Çal›flma hastalar›
Çal›flmaya 21’si diyabetik olmak üzere toplam 44 hasta dahil edilmifltir. Dahil edilme kriterleri: 1) klinik olarak kararl› anjina pektorisin varl›¤› 2) iskemik semptomlar›n 3 ay ve öncesine dayan›yor olmas› 3) miyokardiyal iskeminin en az bir invazif olmayan test ile belirlenmifl olmas› 4) tek koroner arterde ≥ %70 darl›k bulunmas› 5) bu damara balon anjiyoplasti ve / veya stent implantasyonu yap›lmas›.
Hariç b›rak›lma kriterleri: 1) Geçirilmifl miyokard in-farktüsü hikayesi, 2) total veya subtotal oklüzyonlar.
Koroner anjiyoplasti ve koroner içi bas›nç ölçümü
Tüm hastalarda sa¤-sol koroner anjiyografi ve sol ventrikulografi yap›ld›. Anjiyografi sonras›nda
fibe-roptik bas›nç ölçer k›lavuz tel (Pressure wire, Radi Medical System, Sweden) dilate edilecek olan darl›-¤›n distaline yerlefltirildi. Ayn› tel stent implantasyonu için de k›lavuz tel olarak kullan›ld›. Proksimal aortik (Pa, mmHg) ve distal (Pd, mmHg) bas›nçlar bazal flartlarda ve adenozin ile sa¤lanan hiperemi an›nda efl zamanl› olarak kaydedildi. Aortik bas›nç k›lavuz ka-teterden ve distal bas›nç ise bas›nç ölçer telden kay-dedildi. Adenozin sol sistem için 20 µg ve sa¤ sistem için 15 µg koroner içi bolus olarak uyguland›. Miyo-kardiyal fraksiyonel ak›m rezervi (FFRmyo) adenozin hiperemisi alt›nda efl zamanl› olarak kaydedilen orta-lama distal bas›nc›n ortaorta-lama aortik bas›nca bölün-mesi ile hesapland›. Stent implantasyonu esnas›nda balonun iki defa ard›fl›k olarak 1’er dakika fliflirilmesi yoluyla (3 dk arayla) sa¤lanan total koroner oklüz-yonlar› esnas›nda distalden al›nan ortalama bas›nçlar koroner kapal› bas›nc› (KKB) olarak kaydedildi. Kolla-teral ak›m indeksi (KAI) efl zamanl› olarak kaydedilen koroner kapal› bas›nc›n›n aortik bas›nca oranlanmas› yoluyla (KAI = KKB / Pa) hesapland›. ‹lk ve ikinci lüzyonlardaki KKB ve KAI de¤erleri kaydedildi. ‹ki ok-lüzyon aras›nda KAI de¤erindeki art›fl oran› (%) he-sapland›.
‹statistik yöntem
‹statistiki analizler SPSS for Windows 10.0 kullan›-larak yap›ld›. Veriler ortalama + standart sapma rak ifade edildi, P de¤erinin < 0.05 olmas› anlaml› ola-rak kabul edildi. Gruplar aras› farkl›l›klar kategorik de-¤iflkenler için ki-kare ve sürekli dede-¤iflkenler için Stu-dent’s t testi kullan›larak araflt›r›ld›.
Bulgular
Bazal Karakteristikler
Çal›flma hastalar› diyabetikler ve non-diyabetikler olmak üzere iki gruba ayr›ld›. Tablo 1‘de görüldü¤ü üzere iki grup aras›nda bazal klinik ve anjiyografik özellikler aç›s›ndan farkl›l›k yoktu.
Koroner içi bas›nç ölçümü sonuçlar›
tespit edildi (19.4 ± 7.5 mmHg; 27.4 ± 8.3 mmHg, p<0.03). Benzer flekilde ortalama kollateral ak›m in-deksi (KAI) de¤eri de diyabetik grupta anlaml› ölçüde düflük bulundu (0.17 ± 0.08; 0.26 ± 0.09, p<0.03). Bu verilerin ötesinde, diyabetik grupta KAI iki balon oklüzyonu aras›nda % 17 oran›nda artarken ( 0.17 ± 0.08 ‘den 0.20 ± 0.09’a ), diyabetik olmayan grupta bu oran %30 (0.26 ± 0.09’ dan 0.34 ± 0.10’a) olarak tespit edildi. ‹ki ard›fl›k balon oklüzyonu aras›nda KAI de¤erindeki art›fl oranlar› (kollateral aç›l›m›) aras›nda-ki bu farkl›l›k istatistiaras›nda-ki olarak anlaml› idi (p<0.01) (Tablo 3).
Tart›flma
Bu çal›flma diyabetes mellitusun koroner kollate-ral damar geliflimi üzerine olan olumsuz etkisinin ya-n› s›ra kollateral aç›l›m kapasitesi üzerine de olumsuz etkileri oldu¤unu ortaya koymufltur.
Anjiyoplasti esnas›nda geliflen miyokardiyal iskemik adaptasyon
Ard›fl›k balon oklüzyonlar› esnas›nda geliflen miyo-kardiyal iskemik tolerans›n temel olarak 2 komponen-ti mevcuttur: 1) iskemik koflullanma 2) kollateral da-mar aç›l›m›. Miyokard hücresinin iskemik adaptasyo-nunda bafll›ca mekanizma olarak iskemik koflullanma
Diyabetik grup Non-diyabetik grup
(n = 21) (n=23) P Yafl, y›l 57.3 ± 13.4 60.1 ±11.4 AD Kad›n / erkek, n 7 / 14 9 / 14 AD Risk faktörleri Hiperlipidemi, n (%) 10 (%47) 12 (%52) AD Hipertansiyon, n (%) 12 (%57) 10 (%43) AD Sigara, n (%) 14 (%66) 14 (%60) AD
‹skemik semptomun süresi(ay) 4.1 ± 1.4 5.1 ± 1.9 AD Stenotik damar
Sol ön inen arter, n (%)r 10 (%48) 12 (%52) AD
Sa¤ koroner, n (%) 6 (%29) 4 (%18) AD
Sirkumfleks arter, n (%) 5 (%23) 7 (%30) AD
% darl›k * 81.5 ± 10.4 77.5 ± 12.5 AD
Ejeksiyon fraksiyonu,(%) 54.5 ± 12.5 60.4 ± 11.9 AD
* Görsel tahmin, AD : Anlaml› de¤il
Tablo 1. Bazal klinik ve anjiyografik özellikler
Diyabetik Grup Non-diyabetik Grup
n = 21 n = 23 P
Pa, pre-stent, bazal, ort. (mmHg) 87.2 ± 11.4 89.4 ± 10.3 AD Pa, pre-stent, hiperemik, ort. (mmHg) 86.5 ± 10.3 88.3 ± 11.2 AD Pa, post-stent, bazal, ort. (mmHg) 88.4 ± 14.3 86.9 ± 10.3 AD Pa, post-stent, hiperemik, ort. (mmHg) 87.5 ± 12.4 87.3 ± 11.3 AD Pd, pre-stent, bazal, ort. (mmHg) 66.4 ± 9.5 64. 5 ± 10.2 AD Pd, pre-stent, hiperemik, ort. (mmHg) 48.4 ± 10.2 46.3 ± 11.3 AD Pd, post-stent, bazal, ort. (mmHg) 84.4 ± 9.1 82.3 ± 9.4 AD Pd, post-stent, hiperemik, ort. (mmHg) 82.3 ± 9.8 81.1 ± 9.9 AD FFRmyo, pre-stent, ort. 0.54 ±0.10 0.50 ± 0.11 AD FFRmyo, post-stent, ort 0.92 ± 0.11 0.91 + 0.12 AD
AD = Anlaml› de¤il, Pa: Aortik bas›nç, FFRmyo: Miyokardiyal fraksiyonel ak›m rezervi, Pd: distal koroner bas›nç,
gösterilmiflse de (8,9) kollateral damar aç›l›m›n›n etkisi de göz ard› edilemez (10,11). En az›ndan bu iki temel mekanizma da beraberce iskemik adaptasyonun gelifl-mesine katk›da bulunuyor olabilir. Adenozinin miyo-kard hücresini iskemiye karfl› koflulland›rd›¤› gösteril-mifltir (12). Yak›n zamana kadar kollateral aç›l›m›n›n anjiyografik olarak fakir kollateral geliflimine sahip has-talarda iskemik toleransa olan katk›s›n›n önemsiz oldu-¤u öngörülmüfltür. Fakat, koroner kollateraller çooldu-¤un- ço¤un-lukla intramural yerleflimli oldu¤undan ve 100 µm’den küçük kollaterallerin görülmesi mümkün olmad›¤›ndan koroner anjiyografi kollaterallerin tespitinde ve fonksi-yonel olarak de¤erlendirilmesinde duyarl› bir yöntem de¤ildir. Billinger ve ark. (13) koroner içi bas›nç ölçümü yoluyla yapt›klar› bir çal›flmada anjiyoplasti öncesinde adenozin kullan›larak yap›lan farmakolojik koflulland›r-man›n ifle yaramad›¤›n› ve kollateral damar aç›l›m›n›n tekrarlayan iskemiye karfl› primer adaptasyon mekaniz-mas› oldu¤unu göstermifltir.
Diyabet ve kollateral dolafl›m
Diyabetin kollateral dolafl›m üzerine olan etkisi üzerine s›n›rl› say›da bilgi mevcuttur. Heinle ve ark. (14) diyabette kollateral dolafl›m›n azalmad›¤›n› bil-dirmiflse de Abac› ve ark. (4) anjiyografik yöntemle subjektif olarak ve Niflanc› ve ark. (5) koroner içi ba-s›nç ölçümü yoluyla kantitatif ve objektif olarak diya-bette kollateral dolafl›m›n azald›¤›n› göstermifllerdir. Yap›lan hayvan çal›flmalar›nda damar endotel büyü-mesini uyar›c› faktörün (VEGF) koroner içi uygulan›-m›n›n do¤al kollateral geliflimini uyard›¤› gösterilmifl-tir (15). Bu faktör damarda reseptörüne ba¤lan›p fos-forilize ederek anjiyogenesisin kritik basama¤›n› uya-r›r. Diyabette VEGF’nin reseptörüne ba¤lanmas›nda bir sorun yoktur. Hücresel seviyede bu büyüme faktö-rünün reseptörü de sa¤lam olup sinyal iletiminde de bir aksama yoktur. Fakat yüksek seviyedeki glükoz
endotel hücrelerinin ve monositlerin migrasyonunu inhibe ederek arteriyogenezisi bloke eder. Ayr›ca yük-sek glükoz konsantrasyonunun endotelyal disfonksi-yona yol açt›¤› ve nitrik oksit üretiminin diyabette azald›¤› gösterilmifltir (16). Bu faktörler bir arada di-yabetik hastalarda kollateral gelifliminin daha fakir ol-mas›n›n sebeplerini oluflturabilirler.
Normal flartlarda kan ak›m› ba¤lant› sa¤lay›c› ar-teryel a¤lar›n aras›ndaki bas›nç farkl›l›¤›na ba¤l›d›r. Bu sebepten arteryel a¤da ancak minimal ön ak›m müm-kün iken bu az miktardaki ak›m ossile eder (17). Anlam-l› ölçüde arteriyel daralma oldu¤u durumda kan ak›m› bu a¤a do¤ru h›zlan›r. Anjiyoplasti gibi ani ve tam ok-lüzyon sa¤lay›c› bir durumda oluflan bas›nç farkl›l›¤› ba¤lant› sa¤lay›c› damar a¤›nda kan ak›m›n›n en k›sa yolu izleyerek h›zlanmas›na sebep olur. Daha önceki bir çal›flmada kollateral kan ak›m›n›n tekrar eden balon fli-flirmelerini takiben artt›¤› ortaya konmufltur (18).
Diyabetik hastalarda mitokondriyal KATP kanal-lar›ndaki defekte (19) veya kullan›lan sülfonilüre gru-bu oral antidiyabetiklere (20) ba¤l› olarak iskemik ko-flullanman›n defektif oldu¤u bildirilmifltir. Bu çal›flma-da iskemik açal›flma-daptasyonun di¤er komponenti olan kol-lateral damar aç›l›m kapasitesi incelenmifl olup diya-betik hastalarda bu basamaktaki defekt kantitatif olarak ortaya konulmufltur.
Sonuç
Diyabetes mellitus koroner kollateral geliflimi üze-rine yapt›¤› negatif etkinin ötesinde iskemik toleran-s›n önemli komponenti olan kollateral damar aç›l›m›-n› da olumsuz yönde etkilemektedir.
Çal›flman›n k›s›tl›l›klar›
Balon anjiyoplasti esnas›nda geliflen iskemik tole-ras›n miktar› koroner içi elektrokardiyografi kay›tlar› yoluyla ST segment de¤erlendirmesi yap›larak ince-lenmemifltir.
Diyabetik Grup Non-diyabetik grup (n = 21) (n = 23) KKB 1. 19.4 ± 7.5 mmHg 27.4 + 8.3 mmHg <0.03 KKB 2. 21.2 ± 8.8 mmHg 33.3 ± 9.1 mmHg <0.02 KKB, %, art›fl 9 21 <0.01 KAI 1. 0.17 ± 0.08 0.26 ± 0.09 <0.03 KAI 2. 0.20 ± 0.09 0.34 ± 0.10 <0.02 KAI, %, art›fl 17 30 <0.01
KKB 1: 1. balon oklüzyonu esnas›nda koroner kapal› bas›nc› KKB 2: 2. balon oklüzyonu esnas›nda koroner kapal› bas›nc› KAI 1: 1. balon oklüzyonu esnas›nda koroner ak›m indeksi KAI 2: 2. balon oklüzyonu esnas›nda koroner ak›m indeksi
Kaynaklar
1. Chilian WM, Mass HJ, Williams SE, Layne SM, Smith EE, Scheel KW. Microvascular occlusion promotes co-ronary collateral growth. Am J Physiol 1990;258:H1103-11.
2. Tesfamariaum B, Brown ML, Deykin D, Cohen RA. Ele-vated glucose promotes generation of endothelium-derived vasoconstrictor prostanoids in rabbit aorta. J Clin Invest 1990;85:929-32.
3. Williamson JR, Ostrow E, Eades D, et al. Glucose indu-ced microvascular functional changes in non-diabetic rats are stereospecsific and prevented by an aldose re-ductase inhibitor. J Clin Invest 1990; 85: 1167-72. 4. Abac› A, Oguzhan A, Kahraman S, et al. Effect of
di-abetes mellitus on the formation of coronary collate-ral vessels. Circulation 1999; 99:2239-42.
5. Niflanc› Y, Sezer M, Umman B, Y›lmaz E, Umman S, Ozsaruhan O. Relationship between pressure-derived collateral blood flow and diabetes mellitus in patients with stable angina pectoris: a study based on coro-nary pressure measurement. J Invasive Cardiol 2002;14:118-22.
6. Ghosh S, Standen NB, Galinanes M. Evidence for mi-tochondrial K-ATP channels as effectors of human myocardial preconditioning. Cardiovascular Res 2000;45:934-40.
7. Betteridge DJ, Close L. Diabetes, coronary heart dise-ase and sulphonylureas –not the final word. Eur Heart J 2000;45:934-40.
8. Ikonomidis J, Tumiati L, Weisel R, Mickle D, Li R. Pre-conditioning human ventricular cardiomyocytes with brief periods of simulated ischemia. Cardiovasc Res1994;28:1285-91.
9. Deutsch E, Berger M, Kussmaul W, Hirshfeld J, Her-mann H, Laskey W. Adaptation to ischemia during percutaneous transluminal coronary angioplasty: clini-cal, hemodynamic and metabolic features. Circulation 1990;82:2044-51.
10. Sakata Y, Kodama K, Kitakaze M, et al. Different mec-hanisms of ischemic adaptation to repeated coronary occlusion in patient with and without recruitable colla-teral circulation. J Am Coll Cardiol. 1997;30: 1679-86.
11. Tomai F, Crea F, Gaspardone A, et al. Determinants of myocardial ischemia during percutaneous translumi-nal coronary angioplasty in patients with significant narrowing of a single coronary artery in stable and unstable angina pectoris. Am J Cardiol 1994;74:1089-94.
12. Leasar M, Stoddard M, Ahmed M, Broadbent J, Bolli R. Preconditioning of human myocardium with adeno-sine during coronary angioplasty. Circulation 1997;95:2500-7.
13. Billinger M, Fleisch M, Eberli FR, Garachemani A, Me-ier B, Seiler C. Is the development of myocardial tole-rance to repeated ischemia in humans due to precon-ditioning or to collateral recruitment. J Am Coll Cardi-ol 1999;33:1027-35.
14. Heinle RA, Levy RI, Gorlin R. Effect of factors predispo-sing to atherosclerosis on formation of coronary colla-teral vessels. Am J Cardiol 1974;33:12-6.
15. Banal S, Jaklish MT, Shou M, Lazarus DF, Scheinowitz M, Biro S. Angiographic induced enhancement of col-lateral blood flow to ischemic myocardium by vascular endothelial growth factor in dogs. Circulation 1994;89:2183-9.
16. Pieper GM, Peiter BA. Amelioration by L-Arginin of a dysfunctional arginin /nitric oxide pathway in diabetic endothelium. J Cardiovascular Pharmacol 1995:25:397-403.
17. Schaper W, Buschmann I. Collateral circulation and di-abetes. Circulation 1999;99:2224-6.
18. Kyriakides ZS, Kremastinos DT, Kolettis TM, et al. Acu-te endothelin receptor antagonism prevents the nor-mal reduction of myocardial ischemia on repeated bal-loon inflations during angioplasty. Circulation 2000;102;1937-43.
19. Ghosh S, Standen NB, Galinanes M. Evidence for mi-tochondrial KATP channels as effectors of human myocardial preconditioning. Cardiovasc Res 2000;45:934-40.
