Yoğun Bakım Ünitesinde Magnezyum; Olmazsa Olmaz

(1)

Yo¤un Bak›m Ünitesinde Magnezyum; Olmazsa Olmaz Magnesium in ICU: Sine Qua Non

Perihan Ergin Özcan, Figen Esen

‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi, Anesteziyoloji Anabilim Dal›, Yo¤un Bak›m Bilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye

Türk Yo¤un Bak›m Derne¤i Dergisi, Galenos Yay›nevi taraf›ndan bas›lm›ﬂt›r. / Journal of the Turkish Society of Intensive Care, published by Galenos Publishing.

ISNN: 1300-5804

Yaz›ﬂma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Perihan Ergin Özcan, ‹stanbul Üniversitesi, ‹stanbul T›p Fakültesi, Anesteziyoloji Anabilim Dal›, Yo¤un Bak›m Ünitesi, ‹stanbul, Türkiye Tel.: +90 212 631 87 67 Faks: +90 212 533 20 83 E-posta: pergin@istanbul.edu.tr

Geliﬂ Tarihi/Received: 15.03.2011 Hücre içi esas metal katyon olan magnezyum, temel hücresel re-

aksiyonlar için önemli rol oynar. Postoperatif dönemde ve yo¤un bak›mda hipomagnezemi ile s›kça karfl›lafl›l›r ve ço¤unlukla fark edilmeyen bu durumun yo¤un bak›m hastalar›nda artm›fl morbidite ve mortalite ile alakal› olabilece¤i bildirilmifltir. Bu nedenle hipomagnezemi mutlak tedavi edilmelidir. Buna karfl›n magnezyum eksikli¤inin ön planda olmad›¤› pek çok hastal›k durumu, intrave- nöz magnezyum tedavisinden fayda görür. Bu derlemede magnezyumun fizyolojisi, metabolizmas› ile birçok kritik hastal›k statü- sünde magnezyum düzeylerindeki de¤ifliklikler ve yo¤un bak›mda magnezyum replasman›n›n ve tedavisinin öneminden bahsedile- cektir.(Türk Yo¤un Bak›m Derne¤i Dergisi 2011; 9: 30-7) Anahtar Kelimeler: Magnezyum, kritik hastal›k, sepsis-septik flok, magnezyum tedavisi

ÖZET SUMMARY

Magnesium is the main intracellular metal cation that plays an essential role in fundamental cellular reactions. Hypomagnesemia is frequent postoperatively and in the ICU, this often unrecognized condition is responsible for increased morbidity and mortality.

Therefore, hypomagnesemia should be corrected. There are varieties of disorders in non-magnesium depleted patients where intravenous magnesium appears to have a therapeutic benefit.

This review considers magnesium physiology - metabolism and magnesium status in critical illness. (Journal of the Turkish Society of Intensive Care 2011; 9: 30-7)

Key words: Magnesium, critical illness, sepsis-septic shock, mag- nesium-therapy

DOI: 10.4274/tybdd.09.07

(2)

Giriﬂ

Magnezyum vücutta bulunan katyonlar aras›nda dör- düncü, hücre içi ikinci katyondur. Magnezyum enerji metabolizmas› için gerekli olan birçok enzim sistemini aktive eder ve hücre içine kalsiyum giriﬂini düzenleyen do¤al kalsiyum antagonisti olarak rol oynar. Y›llard›r

“unutulmuﬂ iyon” olarak de¤erlendirilmesine ra¤men magnezyumun son zamanlarda yo¤un bak›m pratiklerin- deki önemi giderek artmaktad›r. Yo¤un bak›m klinisyen- leri aras›nda bu artm›ﬂ ilginin esas nedenlerinden biri yo-

¤un bak›ma (YBÜ) al›nan hastalarda hipomagnezeminin yüksek insidans›n›n bildirilmesidir ki, yo¤un bak›m hastalar›n›n %20 ile 65’inde magnezyum eksikli¤i rapor edilmifltir (1). Yo¤un bak›ma girifl magnezyum düzeylerinin morbidite ve mortaliteyle alakal› oldu¤u gösterilmifltir (2). Baz› klinik çal›flmalarda hipomagenezeminin yo¤un bak›m hastalar›nda organ disfonksiyonu ve sistemik inf- lamatuar yan›t sendromu (SIRS) geliflimine katk›da bu- lundu¤u gösterilmifltir (3). Ne var ki, magnezyum deste-

¤inin ne zaman yararl› olabilece¤ine dair kritik hastalar›

tedavi eden klinisyenler için çok az k›lavuz bilgi vard›r (4).

Bilindi¤i gibi intravenöz magnezyumun terapötik fay- das› oldu¤u görülen birtak›m hastal›klar mevcuttur. Son yüzy›l›n bafllang›c›ndan beri parenteral magnezyum tedavisinin geleneksel kullan›m› preeklampsi tedavisinde yer alm›flt›r (5). Buna ek olarak magnezyum, perioperatif analjezi (6), postoperatif titreme (7) ve tetanos (8) tedavisinde kullan›l›r. Magnezyum tedavisinin etkinli¤i acil servislerde, miyokard enfarktüsü (9), kardiyak ritim bo- zukluklar› (10) ve ast›m ataklar›nda (11) önceden beri ve halen çal›fl›lmaktad›r. Bu klinik durumlardaki çal›flmalar›n ço¤u magnezyum kullan›m›n›n faydal› etkilerini göster- mifltir ve magnezyumun intravenöz kullan›m›yla ilgili k›- lavuzlarda yan etki riskinin düflüklü¤ünü vurgulam›fllar- d›r. Ne var ki, doz yan›t iliflkisi aç›s›ndan magnezyumun terapötik etkisi çok net de¤ildir, çünkü total magnezyum konsantrasyonunun, magnezyumun biyolojik aktif halini nas›l yans›tt›¤› konusunda kesin bilgi yoktur. Bu derle- memizde son derece kar›fl›k olan magnezyum fizyolojisi ve metabolizmas›n› ve ayn› zamanda kritik hastal›klarda magnezyum düzeylerinin de¤erlendirilmesindeki zorluk- lar› incelerken, yo¤un bak›mda birçok hastal›k durumunda hipomagnezemiden ba¤›ms›z olarak magnezyumun terapötik kullan›m›ndaki yeni yaklafl›mlar› gözden geçir- meyi hedefledik.

Magnezyum Fizyolojisi ve Klinik Yönleri

Magnezyumun fizyolojik etkileﬂimlerinin k›saca göz- den geçirilmesi gereklidir çünkü bunlar, magnezyumun gerek medikal tedavideki gerekse eksikli¤i durumunda takviyesindeki terapötik rolünün fizyolojik ve farmakolo- jik temelini oluﬂturabilir.

Magnezyum, yüzlerce enzimatik reaksiyonun kofak- törüdür ve nükleotidleri kofaktör olarak kullanan enzim- ler için önemlidir (12). ATPaz gibi enerji metabolizmas›n- da merkezi önemi olan enzimlerin aktivasyonundaki ger- çek kofaktör, serbest nükleotid de¤il, bir magnezyum kompleksidir. Magnezyum ayr›ca, protein ve nükleik asit sentezinde, hücre siklusunda, hücre iskeleti ve mitokon- dri bütünlü¤ünde ve maddelerin plazma membran›na ba¤lanmas›nda gereklidir (12). Bu nedenle magnezyum, sadece substrat oluﬂumunda aktivatör olarak de¤il, ayn›

zamanda membran stabilitesinde de gereklidir.

Magnezyum, iyon transportunu pompalar, tafl›y›c›lar ve kanallar arac›l›¤› ile düzenler (13). Kalsiyum ve sodyum-potasyum ATPaz (Na+/K+-ATPaz) aktivasyonunun iflleyiflinde rol oynar. Bu enzim sistemlerinde kofaktör olarak görev al›rken, hücre membran›ndan sodyum ve potasyum ak›fl›n› etkilerler. Magnezyum, kardiyak hücre- lerde potasyumun, potasyum kanallar›ndan hücre d›fl›na ç›k›fl›n› bloke eder. Magnezyumun azalmas›, potasyumun hücre d›fl›na ç›k›fl›na ve depolarizasyonu indükleye- rek kardiyak aritmilere yol açar. Ayr›ca, magnezyum bo- zukluklar›, sodyum potasyum gradyentini ve transmem- bran potansiyellerini de¤ifltirerek nöromusküler eksitabi- lite veya irritabiliteyle sonuçlanabilir.

Magnezyum, membran kanallar›nda ve hücre içi böl- gelerde kalsiyum antagonisti olarak rol al›r. Kalsiyum kanallar›n›n magnezyumla etkileflimi, kalsiyumun hücre içi- ne ak›fl›na karfl› yar›flmal› antagonist etki yarat›r. Mag- nezyum, sarkoplazmik kanalda kalsiyum aktivasyonunu bask›layarak, hücre içinde ana kalsiyum deposu olan sarkoplazmik retikulumdan kalsiyumun d›flar› ç›k›fl›n› da s›- n›rlar (14). Bu mekanizmayla magnezyum, hücre içi kalsiyum seviyesini düzenler ve böylelikle düz kas tonusunu etkiler. Düz kas tonusunu düzenledi¤inden dolay›, magnezyum eksikli¤i hipertansiyon, nöromusküler hipe- reksitabilite, bronfliyal havayolu kas›lmas›, koroner spazm ve nöbetlerden sorumlu tutulmufltur (4).

Magnezyum Metabolizmas›

Magnezyumun da¤›l›m›, gastrointestinal emilim ve renal sal›n›mda metabolik ve hormonal etkilerle düzenle- nir (12). Magnezyumun total vücut deposu ortalama 2000 mEq ve normal serum düzeyi 1,4-2,1 mEq/lt’dir (14). Magnezyumun vücuttaki da¤›l›m yüzdesi ﬂöyledir:

%53 kemikte, %27 kasta, %19 yumuﬂak dokuda, %0,5 eritrositlerde ve %0,3 serumda. Serumda mevcut olan hücre d›ﬂ› magnezyumun %33’ü proteinlere ba¤l›d›r,

%12’si anyonlarla birleflik ve %55’i serbest iyonize formda bulunur (14). Di¤er katyonlardan farkl› olarak magnezyum, ileum ve jejunumdan eflit olarak pasif ab- sorbsiyonla emilir. Son zamanlardaki çal›flmalarda bar- saklardan aktif transselüler emilimin de oldu¤u gösteril- mifltir. Bu emilim, diyetteki magnezyum miktar›na göre de¤iflir. Magnezyum dengesini düzenleyen di¤er önem-

(3)

li bir bölge böbreklerdir. Çal›ﬂmalarda süzülen magnezyumun yaklaﬂ›k %10-20’si proksimal tubulusten pasif paraselüler, %70’i Henle kulpundan pasif paraselüler,

%10 kadar› da distal k›vr›ml› tubulusten aktif transselü- ler olarak geri emilirken, sadece %5’lik miktar› idrarla it- rah edilir (4). Normal magnezyum seviyelerinde renal tu- büler geri emilim en üst düzeydedir, böylece artm›fl konsantrasyonlar geri emilimi azalt›p ekskresyonu artt›ra- cakt›r. Magnezyumdan fakir diyetin, serum konsantrasyonunda de¤iflim olmadan, belirgin artm›fl geri emilimle sonuçlanaca¤› gösterilmifltir (14).

Magnezyum homeostazisini sa¤lamaya yönelik den- geleyici mekanizmalar tam olarak bilinmemekle beraber eski çal›flmalar, magnezyum homeostazisinin özel hormonal kontrol ile yap›ld›¤›n› öne sürmektedir fakat kan- daki ve idrardaki magnezyumu kontrol eden endokrin faktörler hakk›ndaki bilgi, tam de¤ildir. Ne vitamin D, ne de paratiroid hormonun direkt olarak magnezyumun durumunu etkiledi¤i gösterilmifltir (15). Hücre içi ve hücre d›fl› magnezyum oran›nda birçok faktör de¤iflime yol açar. Hem iskemi hem de asidoz magnezyumun hücre içi ba¤lanma bölgelerinden ayr›larak hücre d›fl›na ak›fl›n›

h›zland›r›r. Yeniden besleme sendromlar›, insülin kullan›- m›, glukoz içeren intravenöz solüsyon kullan›m› ve amino asit infüzyonlar› gibi yo¤un bak›mda s›k karﬂ›laﬂ›lan durumlar, magnezyumun hücre içine akut göçüne sebep olabilir (16).

Magnezyum Durumunun De¤erlendirilmesi Daha önce belirtildi¤i gibi eriflkin vücudu, yar›s›ndan fazlas› kemikte ve kalan› kas ve yumuflak dokuda depo- lanan, 21-28 g (yaklafl›k 1 mol) magnezyum içerir (4).

Magnezyumun yaklaﬂ›k %1’i kan plazmas›nda ve k›rm›- z› hücrelerde bulunur. Magnezyum durumunu de¤erlendirmek için ölçtü¤ümüz serum magnezyum konsantrasyonu total vücut magnezyum içeri¤inin sadece

%0,3’ünü gösterir (14). Standart serum total magnezyum konsantrasyonu ölçümleri, 1,7-2,3 mg/dl aras›nda- d›r ve bu de¤erler iyonize, proteine ba¤l› ve kompleks formlar› içerir (12). Bu nedenle total serum magnezyum ölçümünün, magnezyumun total vücut deposu veya biyolojik aktif iyonize formu hakk›nda fazla bilgi vermeye- ce¤i kesindir. Total serum magnezyumunun alternatifi, aktif formu olan iyonize serum magnezyum konsantrasyonunun de¤erlendirilmesidir. Magnezyum için iyon se- lektif elektrotlardaki son teknolojik geliﬂmeler, iyonize magnezyumun h›zl› tetkikine imkan sa¤lam›ﬂt›r (17).

Total serum ve iyonize magnezyum ölçümleri aras›n- daki uyumsuzluk, tüm çal›flmalarda olmasa da baz›lar›nda gösterilmifltir. Baz› klinik çal›flmalarda iyonize ve total magnezyum aras›nda güçlü korelasyon bulunmufltur ki bu da araflt›rmac›lar›, total magnezyum düzeyinden iyonize magnezyumun ç›kar›labilece¤i sonucuna yöneltmifltir.

Benzer olarak, bat›n cerrahisi uygulanacak hastalarda se-

rum iyonize ve total magnezyum aras›nda belirgin korelasyon bulunmufltur (19). Öte yandan, Huijgen ve ark. kritik hastalar›n %51’inde düflük total magnezyum düzeyi saptarken, bu hastalar›n %71’inde normal iyonize magnezyum düzeyi rapor etmifllerdir (20). ‹yonize ve total magnezyum aras›nda zay›f korelasyon sadece kritik hastalarda de¤il, ayn› zamanda magnezyum durumu araflt›r›l- makta olan hastalarda da gösterilmifltir. Bu çal›flmalar›n, magnezyum durumunun bilinmesi gereken hastalarda serum iyonize magnezyum ölçümünün, total serum magnezyum ölçümünden daha büyük etkiye sahip oldu-

¤una karar vermede çeliﬂkili sonuçlar› vard›r. ﬁüpheli hipomagnezemi durumlar›nda, iyonize magnezyum, rutin olarak ölçülen serum total magnezyumuna tercih edilir.

Fakat cihazlardaki ölçüm yapan elektrotlar›n iyon seçicili-

¤iyle ilgili problemlerin ve kalsiyum iyonlar›n›n ölçümleri engellemesinin, iyonize magnezyum tahlilinin korelasyo- nunu azaltt›¤› öne sürülmektedir (15). ‹yonize magnezyum tetkiklerinin, rutin olarak kullan›lan total serum magnezyum ölçümlerine üstünlü¤ü gösterilemedi¤inden, kritik hasta popülasyonunda ileri de¤erlendirmeler gereke- bilir. Eritrosit, mononükleer hücre ve kas magnezyum seviyelerinin ileri tekniklerle ölçümleri, magnezyum durumunu daha do¤ru olarak de¤erlendirmede kullan›labilir;

fakat bu ölçümlerin serum total magnezyum seviyelerinin ölçümüne üstünlü¤ü gösterilmemifltir. Normalde mo- nonükleer hücrelerdeki magnezyum seviyesiyle serum ve eritrositlerdeki seviye aras›nda bir korelasyon yoktur (21). Hücre içi serbest magnezyum ölçümü için manye- tik rezonans görüntüleme ve magnezyum duyarl› boyala- r›n kullan›ld›¤› yeni teknikler son zamanlarda tan›t›lm›flt›r, fakat bu metotlar ço¤unlukla araflt›rma aflamas›ndad›r ve klinik uygulamas› çok azd›r.

Hipomagnezemi riski tafl›yan hastalar›n total vücut magnezyum durumunu de¤erlendirmede, daha sonraki tutulum yüzdesini ölçmeye dayanan parenteral yükleme testi, y›llard›r güvenilir bir yöntem olarak kullan›lmaktad›r (1). Verilen dozun %50’den fazlas›n›n tutulmas›, magnezyum eksikli¤ini gösterir. Kritik hastalarda renal dis- fonksiyon yayg›n oldu¤undan, magnezyum yükleme testi yo¤un bak›m ünitesinde nadiren uygulan›r. Hebert ve ark. kritik hastalarda magnezyum yükleme testinin kullan›m›n›n fizibilitesini test etmifl ve serum tahlillerini tasdik etmifltir. Bu testi referans metot olarak kullana- rak, hem serum total hem de iyonize magnezyum seviyelerinin, renal disfonksiyonu olmayan yo¤un bak›m hastalar›nda, magnezyum eksikli¤i tayininde duyars›z göstergeler oldu¤unu göstermifltir (22). Fakat yükleme testiyle magnezyum eksikli¤ini de¤erlendirmek pratik olmayabilir ve gerekli stabil durum nadiren olufltu¤undan, kritik hastalarda pratik ve güvenilir olmayabilir.

Kritik hastalarda hipomagnezemiyi de¤erlendiren ça- l›ﬂmalar›n birço¤u, total serum konsantrasyonunu ölçer.

(4)

‹yonize magnezyum seviyeleri iki çal›flmada de¤erlendirilmifltir (3,20). Soliman ve ark. total hasta popülasyo- nunda iyonize ve serum magnezyum seviyeleri aras›nda iyi bir korelasyon bulmufltur, fakat iyonize hipomagneze- mili hastalar›n neredeyse yar›s›nda total serum magnezyum düzeyleri normal olarak bulunmufltur (3). Bu nedenle bu yazarlar, total serum magnezyumunun, iyonize hipomagnezeminin zay›f göstergesi oldu¤unu söylemifl- lerdir. Huijgen ve ark. taraf›ndan yap›lan ikinci çal›flmada, hücre d›fl› ve hücre içi magnezyum ölçümü aras›nda bir iliflki bulunamam›flt›r (20). Kritik hastal›klarda aktüel magnezyum durumunun de¤erlendirilmesinde kullan›lan laboratuar araçlar›, bu nedenle yetersizdir. Vücut magnezyum durumunu yans›tmada serum iyonize magnezyumunun yarar› net de¤ildir. ‹yonize magnezyum konsantrasyonu ölçümü, yo¤un bak›m hastalar›na klinik yaklafl›m› de¤ifltirecekse, klinik durumla seviyeleri korele et- mek için daha fazla bilgiye ihtiyaç vard›r.

Analjezi ve Sedasyonda Magnezyum

Magnezyumun analjezik etkisi, birçok hayvan ve in- san çal›flmas›nda gösterilmifltir. Magnezyumun perioperatif analjezik ihtiyac› üzerine etkisi, ilk olarak Koinig ve meslektafllar› taraf›ndan eflit cerrahi uyarana maruz kal- m›fl hastalarda de¤erlendirilmifltir (6). Bu araflt›rmac›lardan toplanan veriler göstermifltir ki magnezyum, fenta- nil ihtiyac›n› azaltarak peroperatif analjeziye katk›da bulu- nabilir. Baflka bir çal›flmada, indüksiyon sonras› bolus olarak verilen magnezyum sülfat›n, genel anestezi esna- s›nda remifentanil tüketiminde belirgin düflüfl sa¤lad›¤›

görülmüﬂtür (23). Bizim grubumuz da ayr›ca, elektif spi- nal cerrahi yap›lan hastalarda intravenöz anestezi esna- s›nda sürekli magnezyum infüzyonunun, remifentanil tü- ketiminde belirgin azalma sa¤lad›¤›n› göstermiﬂtir (24).

Son zamanlarda, jinekolojik hastalarda magnezyumun intraoperatif propofol gereksinimi, postoperatif a¤r› ve morfin tüketimi üzerine etkilerini karfl›laflt›rmak için de¤i- flik magnezyum doz rejimleri çal›fl›lm›flt›r (25). Hem tek bolus, hem de bolus art› infüzyon rejimleri, intraoperatif propofol gereksinimlerini azaltm›flt›r ve postoperatif faz- da morfin kullan›m›n› yaklafl›k %40 azaltm›flt›r. Bu tespit- lerin aksine, analjezi için magnezyum eklenmesine ra¤- men herhangi bir de¤ifliklik olmad›¤›na dair de veri bulunmaktad›r (26). Bu tutars›zl›k, farkl› cerrahi uyar›lardan, heterojen hasta toplulu¤undan ve çeflitli doz kulla- n›m› ve zamanlamas›ndan kaynaklan›yor olabilir. Ancak en önemli sebep, klinik çal›flmalardaki mevcut ölçümle- rin hastalar›n gerçek magnezyum düzeyini yans›tmama- s› nedeniyle kullan›lan magnezyum dozu ile bu doza verilen tepki olarak potansiyel etkinin belirlenmesinin kolay olmad›¤›d›r. Söz konusu belirleme güçlü¤ü, kritik hastalarda çok daha kar›fl›k bir hal alabilmektedir. YBÜ hastalar› üzerinde gerçeklefltirilen bir çal›flmada, araflt›rmac›- lar magnezyum sülfat infüzyonunun sedasyon halinin

süreklili¤ini sa¤layan sufentanil infüzyonu ihtiyac›n› azal- t›p azaltmad›¤›n› de¤erlendirmifllerdir (27). Mekanik ventilatöre ba¤l› hastalar üzerindeki çal›flmalarda elde edilen azami magnezyum seviyesinin iki kat› seviyesine ulaflmak için 2 g/saat düzeyinde magnezyum infüzyonu uygulanm›flt›r. Sufentanil tüketimindeki azalma her zaman tespit edilmifltir. Bizim torakotomi sonras› yo¤un bak›m hastalar›nda yapt›¤›m›z çal›flmam›zda ise, magnezyum eklenmesinin hasta kontrollü analjezi vas›tas›y- la morfin tüketimi üzerindeki etkileri de¤erlendirilmifltir (28). A¤r› tedavisine tamamlay›c› olarak, magnezyum alan hastalarda, kümülatif ortalama morfin tüketiminde ve analjezik talepte azalma oldu¤u tespit edilmifltir.

Magnezyumun perioperatif süreçte anestezik ve analjezik ihtiyac›n› azaltmadaki olumlu etkisi genifl kap- saml› olarak incelenmifltir; ancak magnezyum eklenmesinin YBÜ’de sedasyon üzerindeki etkileri hususunda veri eksikli¤i bulunmaktad›r. Magnezyumun ucuz ve kolay flekilde elde edilebildi¤ini göz önünde bulundurursak, küçük dahi olsa bir yarar›n kesin olarak belirlenmesi ha- linde YBÜ’de muazzam maliyet tasarrufu sa¤lanacakt›r.

Magnezyumun Nöroprotektif Etkileri

Beyin hasar› oluflturulan çeflitli hayvan modellerinde ikincil nöronal hasar› s›n›rland›rmak ve nörolojik sonuçla- r› iyilefltirmek için magnezyum kullan›lm›flt›r. Güncel bul- gular, travmatik beyin hasarlar› sonras›ndaki hasar gelifli- minde magnezyumun hücresel metabolizma üzerinde direkt etkiye sahip olmas›n›n yan› s›ra di¤er ikincil hasar faktörlerini düzenlemesi ile de kritik rol oynad›¤›n› gös- termektedir (29). Beyin ödemi, ikincil hasar mekanizma- s› olarak sonradan ortaya ç›kan patofizyolojik olaylardan biridir. Magnezyumun, s›çanlarda “fluid percussion” hasar› ile oluflturulan beyin ödemini azaltt›¤› bölgesel beyin doku s›v›s› içeri¤i ölçülerek gösterilmifltir (30). Beyin do- kusu özgül a¤›rl›¤›n›n ölçülmesi ile gösterilen, magnezyumun beyin ödemini azalt›c› etkisi s›çanlardaki kafa travmas› modelinde iyi nörolojik sonuç ile de uyumlu bulunmufltur (31). S›çanlarda daha önce yapm›fl oldu¤u- muz deneysel kapal› travma modellerinde karfl›laflt›rma- l› sonuçlar aç›kça yer almaktad›r (32). Travman›n hemen ard›ndan magnezyum uygulanmas› beyin ödemini önemli derecede azaltm›fl ve kan beyin bariyeri bütünlü-

¤ünü sa¤lam›ﬂt›r. Magnezyumun difüz travmatik beyin hasarlar›ndan sonraki olas› yararlar›, magnezyumun hüc- resel metabolizma ve fonksiyonundaki rolünden kaynak- lanmaktad›r. Magnezyum zar bütünlü¤ü, hücresel solu- num, normal sodyum-potasyum seviyesinin sa¤lanmas›

ve kalsiyum taﬂ›nmas› ve birikiminin düzenlenmesi gibi normal hücre fonksiyonlar›nda temel unsurdur (29). Di-

¤er bir önemli etki ise magnezyum ile N-metil-d-aspartat (NMDA) reseptörü aras›ndaki özgül iliﬂkiden kaynaklan- maktad›r. Magnezyumun, NMDA reseptörüne endoje-

(5)

nöz nonkompetitif antagonist ﬂekilde etki ederek nöron- lar› eksitatör amino asitlerin sa¤l›¤a zararlar› etkilerinden korudu¤u ve böylece sitotoksik beyin ödemini azaltt›¤›

iddia edilmektedir (33). Vazospazm t›bbi, cerrahi ve en- dovasküler tedavilerdeki mevcut geliﬂmelere ra¤men, anevrizmal subaraknoid kanamadan (SAK) sonra nörolo- jik morbidite ve mortalitenin önemli bir kayna¤› olmaya devam etmektedir. Magnezyum sülfat tedavisi obstetrik hastalardaki nörolojik komplikasyonlar›n önlenmesinde hem güvenli hem de etkili bir yöntem olarak gösteril- mektedir (34). Beyin hasar›, serebral iskemi ve SAK deneysel modelleri kullan›larak elde edilen kan›tlar magnezyumun nöroprotektif ajan olarak bir rolü olabilece¤i- ne iﬂaret etmektedir.

Güncel denemeler, magnezyum infüzyonunun SAK olan hastalarda serebral vazospazm olaylar›n› azaltt›¤›n›

ve sonuçlar› iyilefltirdi¤ini ileri sürmektedir (35,36). ‹n vitro domuz karotid arteri modeli kullan›larak gerçeklefltiri- len bir deneysel çal›flmada, magnezyum vazospazm olan hastalar›n beyin omurilik s›v›s› (BOS) taraf›ndan ortaya ç›kar›lan kontraksiyon sonras› tansiyonda doz ba¤- lant›l› bir düflüfl sa¤lam›flt›r (37). Di¤er bir deneyde, fare- ler orta serebral arter oklüzyon ve reperfüzyonuna tabi tutulmufltur. Reperfüzyon bafllang›c›nda magnezyum kullan›m›, elektro fizyolojik ve nörolojik iyileflmeyi h›zlan- d›rarak beyin infarkt›n› azaltm›flt›r (38). Magnezyumun serebral vazospazm› olan hastalarda oluflabilecek reper- füzyon hasarlar›n› azaltt›¤› yönündeki hipotezi kontrol et- mek için randomize, çift kör, plasebo-kontrollü çok mer- kezli bir çal›flma gerçeklefltirilmifltir (35). Yak›n zamanda yay›nlanan bu çal›flmada, araflt›rmac›lar magnezyum sül- fat tedavisinin anevrizmal SAK olan hastalarda gecikmifl serebral iskeminin azalma s›kl›¤›n› incelemifllerdir. Mag- nezyum, tedavisi gecikmifl serebral iskemi riskini %34 azaltm›flt›r. Gecikmifl serebral iskemi, magnezyum tedavisi alan hastalar›n %16’s›nda ve plasebo tedavisi alan hastalar›n %24’ünde görülmüfltür. Üç ay içinde, magnezyum grubundaki 18 hastada, plasebo grubundaki 6 hastaya k›yasla mükemmel bir sonuç elde edilmifltir.

Magnezyumun SAK sonras› serebral vazospazm üzerin- deki etkilerini de¤erlendiren bir di¤er randomize klinik çal›flmada, araflt›rmac›lar klinik vazospazm olaylar›nda azalma (%24’e karfl›l›k %54) ve 3 aydan sonra sonuçlar- da iyileflme e¤ilimi belirlemifllerdir (36). SAK sonras› gecikmifl iskemik nörolojik defisitin önlenmesine iliflkin olarak magnezyum ve nimodipinin etkilerinin karfl›laflt›rma- s›, bir klinik çal›flmada incelenmifltir (38). Bir di¤er klinik çal›flmada, magnezyum vazospazm s›kl›¤›na herhangi bir etki etmemifl ancak magnezyum kullan›m› morbidite- yi ve hastanede kal›fl süresini azaltm›flt›r (39).

Literatürde yay›nlanan çal›ﬂmalar›n sonuçlar› anevrizmal SAK sonras› magnezyum ile klinik sonuçlarda iyileﬂ- me e¤ilimi görülse de yak›n zamanda rapor edilen büyük

bir klinik çal›flmada akut iskemik inmede (IMAGES) magnezyum sülfat›n herhangi bir olumlu etkisi tespit edile- memifltir (40). Bu çal›flmada, hastalar iskemik inmeden sonraki 12 saat içinde magnezyum veya serum fizyolojik almak üzere randomize edilmifltir. Bu çal›flmada, yarar sa¤lanamamas›ndan, gecikmifl tedavi sorumlu tutulmufltur. Bu sonuçlara göre, magnezyumun farkl› hasar modellerinde nöroprotektif etkilerini anlamak için zaman, doz ve magnezyum tedavisinin parametrelerini daha iyi kavramam›z gerekmektedir. Magnezyumun periferik kullan›m›n›n merkezi sinir sistemine nas›l etki etti¤i ve ne zaman nöroprotektif etkilerinin ortaya ç›kaca¤› bel- li de¤ildir.

Deneysel travmatik beyin hasar›nda beyin hücre içi serbest magnezyum konsantrasyonunda azalma oldu¤u birçok çal›flmada genifl olarak yer bulmufltur (29,41). Ba- z› araflt›rmac›lar, deneysel s›çan modellerinde travmatik beyin hasarlar› sonras› serum iyonize magnezyum konsantrasyonunda azalma belirlemifltir. Bu çal›flmalarda, magnezyumun tükenmesi hayvanlarda önemli derecede kötü sonuca sebep olmufltur. Travmatik beyin hasar›

olan hastalarda serum iyonize magnezyumun düflük konsantrasyonda oldu¤u görülmüfltür (42). Serum iyonize magnezyumdaki azalman›n beyin hasar› derecesi ile iliflkili oldu¤u ifade edilmifltir. Son zamanlarda, farkl› ya- ralanmalar sonras› oluflan ikincil akut beyin hasar› vaka- lar›nda periferik magnezyum sülfat›n beyin biyoyararlan›- m› analiz edilmifltir (43). Süregelen hipermagnezemi sü- recinde BOS total ve iyonize magnezyum konsantrasyonu ölçülmüfltür. Sistemik magnezyumun iki kat› artmas›

döneminde BOS total ve iyonize magnezyum konsantrasyonunda sadece küçük bir art›fl bulunmufltur. Ben- zer azami art›fllar hem iyonize hem de total BOS mag- nezyumunda tespit edilerek, toplam BOS magnezyumunun iyonize BOS magnezyumunu temsil etti¤i gösteril- mifltir. Elimizdeki veriler hangi magnezyum konsantrasyonunun nöroprotektif etki yaratmaya yeterli olaca¤›n›

göstermemektedir. Nöroprotektif magnezyum konsan- trasyonuna ulaﬂmak için gerekli olan hipermagnezemi seviyesi gelecekteki araﬂt›rmalarda incelenmelidir.

Magnezyum ve Sepsis

Sepsis ve septik flok hastalar›nda hipomagnezemi ol- dukça s›kt›r. Pek çok deneysel ve klinik çal›flma ile iyonize hipomagnezemi ile sepsis ve septik flok aras›nda güç- lü iliflki gösterilmifltir. Yo¤un bak›m yat›fl› süresince sepsis varl›¤› hipomagnezemi geliflmesi aç›s›ndan ba¤›ms›z risk faktörlerinden biridir. Sepsiste görülen bu magnezyum eksikli¤inin kötü klinik sonuç ile alakal› oldu¤u da bildirilmifltir. Son zamanlarda yap›lm›fl klinik bir çal›flmada, hastal›¤›n herhangi bir döneminde iyonize hipomag- nezemisi olan hastalarda ciddi organ disfonksiyonlar› gö- rüldü¤ü ve mortalitenin yüksek oldu¤u gösterilmifltir (3).

Magnezyumun sepsisteki önemli rolü immünolojik fonk-

(6)

siyonlar üzerindeki etkilerine ba¤lanabilir. Magnezyum iyonlar› önemli immünolojik fonksiyonlar için esansiyel- dir. Deneysel çal›flmalar, magnezyum eksikli¤inin septik floktaki önemli immünmodülatör sonuçlardan sorumlu oldu¤unu ileri sürmektedir. Salem ve ark. endotoksine ba¤l› öldürücülü¤ün magnezyum eksikli¤i ile iliflkili oldu-

¤unu ve magnezyum tedavisinin bu duruma karfl› koruyucu oldu¤unu göstermifllerdir (44). Yazarlar, magnezyum tedavisi uygulanan hayvanlar›n hayatta kalma olas›- l›klar›n›n artmas›n›, magnezyuma ba¤l› immünolojik fonksiyonlar›n iyileflmesine ba¤lam›fllard›r. ‹n vitro ve in vivo deneysel kan›tlar magnezyum iyonlar›n›n makrofaj aktivasyonu, adezyonu, bakterisidal aktiviteleri, lenfosit proliferasyonu ve endotoksinin makrofaja ba¤lanabilme kapasitesi için esansiyel oldu¤unu desteklemektedir (44). Magnezyum eksikli¤i olan sepsis modellerinde za- mana ba¤l› dolafl›mdaki sitokin konsantrasyonunda önemli art›fllar tespit edilmifltir (45).

Magnezyum iyonlar›, flok durumunda hücre içi öldü- rücü kalsiyum iyon giriflinin düzenlenmesinde önemli rol oynar. Hücre membran›nda kalsiyum iyon kanallar›n›n magnezyum ba¤›ml› oldu¤u ve magnezyumun sepsis iliflkili kalsiyum giriflinin düzenlenmesinde önemli oldu-

¤u ileri sürülmektedir. White ve Hartzell izole edilen mi- yozitleri farkl› magnezyum konsantrasyonlar›na maruz b›rakm›fllar ve düflük magnezyum konsantrasyonunun sarkoplazmik retikulumdan sitozole do¤ru serbest kalsiyum ak›fl› ile iliflkili oldu¤unu göstermifllerdir (46). Bunu destekleyici flekilde deneysel çal›flmalarda endotoksine maruz kalma süresince hipomagnezemide hücre içi kalsiyumun artt›¤› gösterilmifltir (47). Artm›fl hücre içi kalsiyum, kalsiyuma hassas nitrik oksit sentaz aktivasyonunun artmas›na sebep olabilir. Magnezyum eksikli¤i olan ratlarda nitrik oksidin afl›r› üretimi rapor edilmifltir (48).

Ciddi sepsisli hastalarda ensefalopati semptomlar›

s›kl›kla görülür, bu durum “sepsis ile iliﬂkili deliryum”

olarak de¤ifltirilmifltir. Mental statüde akut dalgalanma- lar›n, ki bunlar septik hastalarda s›kl›kla görülür, kötü prognoz ile iliflkili oldu¤u gösterilmifltir. Bununla birlikte sepsisteki beyin hasar›n›n tam mekanizmas› hakk›nda fazla bir fley bilinmemektedir. Çal›flmalarda septik ensefalopatide de portosistemik ensefalopatide oldu¤u gibi kan-beyin bariyerinden plazma ve beynin nötral amino asit transportunda bozulma olabilece¤i ileri sürülmekte- dir. Bu süreç kan-beyin bariyerinin y›k›m› ile ilgilidir, çün- kü sepsis iliflkili deliryumda serebrospinal s›v›da yüksek protein seviyeleri saptanm›flt›r (49). Kan-beyin bariyerine müdahale edilmesinin sepsis iliflkili deliryumda tedavi edici yöntem oldu¤u savunulmufltur. ‹nsüline ba¤l› hi- poglisemi oluflturulan hayvanlarda KBB y›k›m›na magnezyum sülfat›n pozitif etkisi oldu¤u gösterilmifltir (50).

Bunu dikkate al›nca sepsis iliﬂkili beyin disfonksiyonun- da magnezyumun etkisi olabilece¤ini düﬂündük. Daha

önceki çekal ligasyon-perforasyon modelimizde magnezyumun KBB permeabilitesini ve beyin ödemini azalt- t›¤›n› gösterdik (51). Sepsise ba¤l› Evans mavisine art- m›ﬂ KBB geçirgenli¤i, magnezyum ile tedavi edilen ratlarda her iki hemisferde de Evans mavisi tutulumunu önemli derecede azaltt›¤› gösterilmiﬂtir. Buna ra¤men magnezyumun KBB’nin bütünlü¤ünü sa¤lamadaki faydal› etkisinin mekanizmas›n› aç›klamak kolay de¤ildir.

KBB’de geçirgenlik defektine yol açan mediyatör kaska- d›n› magnezyum pek çok yönden etkileyebilir. Hipoglise- mi modelinde gösterildi¤i gibi magnezyum direkt hücre koruyucu etkisi ile de KBB üzerinde etkili olabilmektedir.

Magnezyumun beyin bölgesine ulaflmadan önce KBB’ni oluflturan endotel hücreleri ile etkileflti¤i ve onlar›n aktivasyonunu önledi¤i düflünülmektedir (50).

Sepsiste magnezyum ile iliflkili verilerin ço¤u deney- seldir. Sepsis ve septik flokta magnezyumun klinik sonucu etkileyebilece¤ini göstermek için klinik veriler ile do¤- rulanmas› gerekir. fiimdiki çal›flmalar›n sonuçlar›na göre sepsis ve septik flok süresince magnezyumun fizyolojik ve immünolojik etkileri aras›nda iliflki oldu¤u gösterilmifl- tir; bu da hipomagnezemiyi önlemek ya da düzeltmek için magnezyum replasman›n›n klinik sonucu etkileyece-

¤ini desteklemektedir. Sepsiste daha yüksek magnezyum seviyeleri elde etmenin potansiyel faydalar› için daha fazla klinik ve deneysel çal›ﬂmalara ihtiyaç vard›r.

Tart›ﬂma

Hücre içi esas metal katyon olan magnezyum temel hücresel reaksiyonlar için önemli rol oynar. Hem postoperatif dönemde hem de yo¤un bak›mda s›kl›kla hipomagnezemi görüldü¤ü çal›flmalar ile gösterilmifltir ve s›kl›kla fark edilmeyen bu durum mortalite ve morbidite art›fl›ndan sorumludur. Bu nedenle hipomagnezemi tespit edilmeli ve sistematik olarak düzeltilmelidir. Buna ra¤men kritik hastal›k süresince gerçek magnezyum dü- zeyini belirlemek problemlidir, serum total magnezyum düzeyi hala kabul edilmifl tek laboratuar metodudur.

Magnezyum pek çok medikal durumda etkin olarak kullan›lan t›bbi tedavidir. Bu bilinen endikasyonu d›fl›nda son zamanlarda yap›lan çal›flmalar ile magnezyum tedavisinin yeni endikasyonlar› koyulmufltur. Nöroyo¤un ba- k›m hastalar›nda magnezyum tedavisinin sonuçlar› travma, inme ve subaraknoid kanamas› olan hastalarda da kullan›m›n› özendirmifltir. Magnezyum eksikli¤inin ve replasman›n›n immün düzenleyici etkileri çal›flmalara yeni bir alan oluflturarak kolayca elde edilen ve ucuz olan magnezyum tedavisinin sepsis ve septik flokta etkisinin olup olmayaca¤›n› belirlemeye yönelik olmufltur. Mag- nezyumun faydal› oldu¤u genifl bir klinik spektrum veril- di¤inde özellikle kritik hastal›klarda bütün problemlerin çözümünde kullan›labilece¤i ümit edilebilir.

(7)

Kaynaklar

1. Ryzen E, Wagers PW, Singer FR, Rude RK. Magnesium deficiency in a medical ICU population. Crit Care Med 1985;13:19-21.

2. Rubeiz GJ, Thill-Baharozian M, Hardie D, Carlson RW.

Association of hypomagnesemia and mortality in acutely ill medical patients. Crit Care Med 1993;21:203-9.

3. Soliman HM, Mercan D, Lobo SS, Mélot C, Vincent JL.

Development of ionized hypomagnesemia is associated with higher mortality rates. Crit Care Med 2003;31:1082–87.

4. Tong GM, Rude DK. Magnesium deficiency in critical illness. J Intensive Care Med 2005;20:3-17.

5. The Eclampsia Trial Collaborative Group. Which anticonvulsant for women with eclampsia? Evidence from the Collaborative Eclampsia Trial. Lancet 1995;345:1455-63.

6. Koinig H, WAllner T, Marhofer P, Andel H, Hörauf K, Mayer N.

Magnesium sulfate in postoperative analgesia. Anesth Analg 1998;87:206-10.

7. Kizilirmak S, Karakaﬂ SE, Akça O, Ozkan T, Yavru A, Pembeci K, et al. Magnesium sulfate stops postanesthetic shivering. Ann N Y Acad Sci 1997;813:799-806.

8. Lipman J, James MFM, Erskine J, Plit ML, Eidelman J, Esser JD.

Autonomic dysfunction in severe tetanus: magnesium sulfate as an adjunct to deep sedation. Crit Care Med 1987;15:987-8.

9. Galoe A, Gradual N. Magnesium and myocardial infarction.

Lancet 1994;343:1286-7.

10. England MR, Gordon G, Salem M, Chernow B. Magnesium administration and dysrhythmias after cardiac surgery: A placebo controlled, double-blind, randomized trial. JAMA 1992;268:2395-402.

11. Silverman RA, Osborn H, Runge J, Gallagher EJ, Chiang W, Feldman J, et al. IV magnesium sulfate in the treatment of acute severe asthma: a multicenter randomized controlled trial. Chest 2002;122:489-97.

12. Saris NEL, Mervaala E, Karppanen H, Kwawaja JA, Lewenstam A. Magnesium: An update on physiological, clinical and analytical aspects. Clin Chim Acta 2000;294:1-26.

13. Agus ZS, Morad M. Modulation of cardiac ion channels by magnesium. Annu Rev Physiol 1991;53:299-307.

14. McLean RM. Magnesium and its therapeutic uses: a review. Am J Med 1994;96:63-76.

15. Dubé L, Granry JC. The therapeutic use of magnesium in anes- thesiology, intensive care and emergency medicine: a review.

Can J Anaesth 2003;50:732-46.

16. Dacey MJ. Hypomagnesemic disorders. Crit Care Clin 2001;17:155-73.

17. Huijgen HJ, Sanders R, Cecco SA, Rehak NN, Sanders GT, Elin RJ.

Serum ionized magnesium: comparison of results obtained with three ion-selective analyzers. Clin Chem Lab Med 1999;37:465-70.

18. Koch SM, Warters RD, Mehlhorn U. The simultaneous measure- ment of ionized and total calcium and ionized and total magnesium in intensive care unit patients. J Crit Care 2002;17:203-5.

19. Lanzinger MJ, Morelti EW, Wilderman RF, El-Moalem HE, Tofaletti JG, Moon RE. The relationship between ionized and total serum magnesium concentrations during abdominal surgery J Clin Anesth 2003;15:245-9.

20. Huijgen HJ, Soesan M, Sanders R, Mairuhu WM, Kesecioglu J, Sanders GT. Magnesium levels in critically ill patients. What should we measure? Am J Clin Pathol 2000;114:688-95.

21. Altura BM, Altura BT. Role of magnesium in patho-physiological processes and the clinical utility of magnesium ion selective elec- trodes. Scand J Clin Lab Invest Suppl 1996;224:211-34.

22. Hébert P, Mehta N, Wang J, Hindmarsh T, Jones G, Cardinal P.

Functional magnesium deficiency in critically ill patients identified using a magnesium-loading test. Crit Care Med 1997;25:749-55.

23. Schulz-Stübner S, Wettmann S, Reyle-Hahn SM, Rossaint R.

Magnesium as a part of balanced general anesthesia with propofol, remifentanyl and mivacurium: a double-blind, randomized prospec- tive study in 50 patients. Eur J Anaesthesiol 2001;18:723-9.

24. Telci L, Esen F, Akcora D, Erden T, Canbolat AT, Akpir K.

Evaluation of effects of magnesium sulphate in reducing intraop- erative anesthetic requirements. B J Anaesth 2002;89:594-8.

25. Seyhan TO, Tugrul M, Sungur MO, Kayacan S, Telci L, Pembeci K, et al. Effects of three different dose regimens of magnesium on propofol requirements, hemodynamic variables and postoperative pain relief in gynecological surgery. Br J Anaesth 2006;96:247-52.

26. Ko SH, Lim HR, Kim DCHan YJ, Choe H, Song HS. Magnesium sulfate does not reduce postoperative analgesic requirements 2001;95:640-6.

27. Memiﬂ D, Turan A, Karamanlioglu B, O¤uzhan N, Pamukçu Z.

Comparison of sufentanil with sufentanil plus magnesium sulphate for sedation in the intensive care unit using bispectral index. Crit Care 2003;7:123-8.

28. Ozcan PE, Tugrul S, Senturk NM, Uludag E, Cakar N, Telci L, et al. Role of magnesium sulfate in postoperative pain management for patients undergoing thoracotomy. J Cardiothorac Vasc Anesth 2007;21:827-31.

29. Vink R. Magnesium and brain trauma. Magnes Trace Elem 1991;10:1-10.

30. Okiyama K, Smith DH, Gennarelli TA, Simon RP, Leach M, McIntosh TK. The sodium channel blocker and glutamate release inhibitor BW 1003C87 and magnesium attenuate regional cerebral edema following experimental brain injury in the rat. J Neurochem 1995;64:802-9.

31. Feldman Z, Gurevitch B, Artru AA, Oppenheim A, Shohami E, Reichenthal E, et al. Effects of magnesium given 1 hour after head trauma on brain edema and neurological outcome. J Neurosurg 1996;85:131-7.

32. Esen F, Erdem T, Aktan D, Kalayci R, Cakar N, Kaya M, et al.

Effects of magnesium administration on brain edema and blood- brain barrier breakdown after experimental traumatic brain injury in rats. J Neurosurg Anesthesiol 2003;15:119-25.

33. Choi DW. Ionic dependence of glutamate neurotoxicity. J Neurosci 1987;7:369-79.

34. Cotton DB, Janusz CA, Berman RF. Anticonvulsant effects of magnesium sulfate on hippocampal seizures: therapeutic implications in preeclampsia-eclampsia. Am J Obstet Gynecol 1992;166:1127-34.

35. van den Bergh WM, Algra A, van Kooten F, Dirven CM, van Gijn J, Vermeulen M, et al. Magnesium sulfate in aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a randomized controlled trial. Stroke 2005;36:1011-5.

36. Wong GK, Chan MT, Poon WS, Boet R, Gin T. Magnesium therapy within 48 hours of an aneurysmal subarachnoid hemorrhage:

neuro-panacea. Neurol Res 2006;28:431-5.

37. Pyne GJ, Cadoux-Hudson TA, Clark JF. Magnesium protection against in vitro cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage. Br J Neurosurg 2001;15:409-15.

38. Schmid-Elsaesser R, Kunz M, Zausinger S, Prueckner S, Briegel J, Steiger HJ. Intravenous magnesium versus nimodipine in the treatment of patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a randomized study. Neurosurgery 2006;58:1054-65.

39. Prevedello DM, Cordeiro JG, de Morais AL, Saucedo NS Jr, Chen IB, Araujo JC. Magnesium sulfate: role as possible attenuating factor in vasospasm morbidity. Surg Neurol 2006;65:1:14-21.

40. Muir KW, Lees KR, Ford I, Davis S; Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke (IMAGES) Study Investigators. Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke Trial):

Randomized controlled trial. Lancet 2004;363:439-45.

41. Heath DL, Vink R. Subdural hematoma following traumatic brain injury causes a secondary decline in brain free magnesium con- centration. J Neurotrauma 2001;18:465-9.

42. Polderman KH, Bloemers FW, Peerdeman SM, Girbes AR.

Hypomagnesemia and hypophosphatemia at admission in patients with severe head injury. Crit Care Med 2000;28:2022-5.

(8)

43. McKee JA, Brewer RP, Macy GE, Phillips-Bute B, Campbell KA, Borel CO, et al. Analysis of the brain bioavailability of peripherally administered magnesium sulfate: A study in humans with acute brain injury undergoing prolonged induced hypermagnesemia.

Crit Care Med 2005;33:661-6.

44. Salem M, Kasinski N, Munoz R, Chernow B. Progressive magnesium deficiency increases mortality from endotoxin challenge:

protective effects of acute magnesium replacement. Crit Care Med 1995;23:108-18.

45. Weglicki WB, Philips TM, Freedman AM, Cassidy MM, Dickens BF.

Magnesium-deficiency elevates circulating levels of inflammatory cytokines and endothelin. Mol Cell Biochem 1992;110:169-73.

46. White RE, Hartzell HC. Effects of intracellular free magnesium on calcium current in isolated cardiac myocytes. Science 1988;239:778-80.

47. Sayeed MM, Zhu M, Maitra SR. Alterations in cellular calcium and magnesium during circulatory/septic shock. Magnesium 1989;8:179-89.

48. Mak IT, Komarov AM, Wagner TL, Stafford RE, Dickens BF, Weglicki WB. Enhanced NO production during Mg deficiency and its role in mediating red blood cell glutathione loss. Am J Physiol 1996;271:385-90.

49. Basler T, Meier-Helman A, Brele D, Reinhart K. Amino acid imbal- ance early in sepsis encephalopathy. Intensive Care Med 2002;28:293-8.

50. Kaya M, Küçük M, Kalayci RB, Cimen V, Gürses C, Elmas I, et al.

Magnesium sulfate attenuates increased blood brain permeabili- ty during insulin-induced hypoglycemia in rats. Can J Physiol Pharmacol 2001;79:793-8.

51. Esen F, Erdem T, Aktan D, Orhan M, Kaya M, Eraksoy H, et al.

Effect of magnesium sulfate administration on blood-brain barrier in a rat model of intraperitoneal sepsis: a randomized controlled experimental study. Crit Care 2005;9:18-23.