Başlık: Ovulasyon indüksiyonu ve intrauterin inseminasyon sonrasında luteal progesteron desteği: sistematik inceleme ve meta-analiz
Fertility and Sterility November 2013
Orijinal Başlık: Progesterone luteal support after ovulation induction and intrauterine insemination: a systematic review and meta-analysis.
Yazarlar ve Enstitü: Hill MJ, Whitcomb BW, Lewis TD, Wu M, Terry N, Decherney AH, Levens ED, Propst AM.
Program in Reproductive and Adult Endocrinology, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland.
ÖZET : Gonadotropinlerler IUI siklusları yapılan hastalarda luteal faz desteği yararlı olabilir.
CC ile ovulasyon indüksiyonu yapılan hastalarda ise luteal faz desteği yararlı olmayabilir. Bu da ovulasyon indüksiyon rejimine göre endojen luteal faz fonksiyonunun farklılık gösterebileceğini düşündürmektedir.
GİRİŞ: Blostokistin implantasyonu menstrual siklusun luteal faz döneminde gerçekleşir ve bu dönemde endometriyum progesteronun etkisine açıktır. Progesteronun üretimi ve salınımı hipotalamustan pulsatif salınan GnRH’ nın hipofizden LH salınımına sebep olması ve LH’ın korpus luteumu progesteron üretimi için uyarması ile gerçekleşir. Progesteronun oluşturduğu sekretuvar değişiklikler ve arttırdığı implantasyon faktörleri, implantasyon için gereken endometriyal cevabı (endometrial receptivite) oluşturur. Ovulasyon indüksiyonu sırasında yatrojenik olarak hipotalamo-pituiter-gonadal aks bozulabilir ve luteal fazdaki progestreon düzeyi düşük seyredebilir. Bir çalışmada gonadotropinle stimüle ovulasyon indüksiyonu yapılan hastaların % 20’ inde luteal faz yetmezliğinin geliştiği gösterilmiştir. Luteal fazda bir ortam oluşturabilir. Ovulasyon indüksiyonu yapılan hastalarda luteal fazda progesteron desteğinin faydası ile ilgili birçok çalışma mevcuttur, bir kısmı desteği önerirken bir kısmı faydasız bulmuştur. Bu çalışmanın amacı; IUI yapılan hastalarda luteal fazda progesteron desteğini konu alan ulaşılabilir tüm randomize kontrollü çalışmaların verilerini derlemektir.
Materyal-Metod: Bu çalışma sistematik bir inceleme ve metaanalizdir. Literatür taraması sırasında; IUI için ovulasyon indüksiyonu yapılan hastalarda luteal fazda eksojen progesteron
verilmesi ile verilmemesini karşılaştıran randomize kontrollü çalışmalar göz önünde bulundurulmuştur. Tarama; dil ve tarih ayrımı yapılmadan 3 -5 Ocak 2013 tarihleri arasında gerçekleştirilmiştir.
Çalışmaya IUI için ovulasyon indüksiyonu yapılan hastalarada luteal fazda eksojen progesteron verilmesi ile verilmemesini karşılaştıran ve çalışmaya katılanların infertil ya da subfertil olduğu tüm yayınlaşmış çalışmalar dahil edilmiştir. Progesteronun uygulanma şekli (im, oral, vajinal) veya ovulasyon indiksiyon tipi (klomifen sitrat, eksojen gonadotropin, hCG, aromataz inhibitörü) ayırt edilmemiştir. Randomize olmayan, doğal siklusu konu alan, sadece özeti yayınlanmış, kitap bölümü olan, kongre özeti veya derleme olan çalışmalar taramanın dışında tutulmuştur. İlk yapılan veritabanı (PubMed &Embase) taramasında 32 yayına ulaşılmıştır; bu yayınların referans gösterdiği kaynaklar arasından 4 yayın eklenmiştir.
Bunların arasından tekrarlayan yayınlar çıkarıldığında geriye kalan 25 yayının 9 tanesinin tam metnine ulaşılmıştır. Bu 9 yayının 5 tanesi çalışmaya dahil edilme kriterlerinin tamamını karşılayarak meta analize dahil edilmiştir.
Primer olarak klinik gebelik ve canlı doğum oranları, sekonder olarak gebelik kaybı oranları değerlendirilmiştir. Bir hastada birden çok siklus denenen çalışmalar olduğu için oranlar her hasta başına ve her siklus başına olarak ayrı ayrı çalışılmıştır.
Progesteron tedavisinin tiplerini ve ovulasyon indiksiyon metotlarını karşılaştıran alt grup analizleri planlanmıştır. Hata riskini en aza indirmek için sensitivite testleri kullanılmıştır.
Sonuçlar: Beş çalışmanın toplamında 1298 hasta ve 1938 IUI siklusu değerlendirilmiştir.
Ovulasyon indüksiyonu amacıyla; iki çalışmada eksojen rekombinant FSH formunda gonadotropinler, bir çalışmada klomifen sitrat + hMG, bir çalışmada sadece klomifen sitrat, bir çalışmada ise klomifen sitrat veya letrazole +/- hMG kullanılmıştır. Tüm çalışmalarda ovulasyon tetiği 5000 ila 10000 ünite hCG ile sağlanmıştır, çalışmalarda hCG’ nin sc veya im kullanımı ayrıca belirtilmemiştir. Hiçbir çalışmada progesteronun oral veya im formu kullanılmamış, vajinal tercih edilmiştir. Çalışmalarda progesteronun tipi, dozu, başlangıç ve bitiş tarihleri farklıdır.
Sadece üç çalışmada bilgisayar yönetimli randomizasyon yapılmıştır, diğer çalışmaların birinde bilgisayar yönetimli randomizasyon yapılmıştır ama hastalar kendi ilk siklusları ve bir sonraki tedavi siklusları ile randomize edilmişlerdir. Son çalışmada ise hastalar ardışık randomize edilmiştir. Sadece bir çalışmada maskeleme (körleme) amacıyla yapılan
kontrolden bahsedilmiştir; başka hiçbir çalışmada çalışanın veya hastanın körlüğü (tek kör), plasebo kontrol grubu kullanımı veya veri işleyen kişilerin körlüğü (üçlü kör) detaylandırılmamıştır. Dört çalışmada hastaların çalışmayı tamamlama oranları bildirilmiştir.
Herhangi bir çalışmada farmosötik desteğin kesildiği belirtilmemiştir.
Hiçbir çalışmada her iki randomize grup birbiriyle yaş, infertilite süresi veya infertilite tanısı açısından karşılaştırılmamıştır. Hiçbir çalışmada BMI bildirilmemiştir. Primer infertilite tanısı ve parite sayıları çalışmalarda düzensiz olarak belirtilmiş; istatistiksel olarak detaylandırılmamıştır. Azalmış over rezervi –FSH sınır değeri kabulü >10 IU/L ila >15IU/L arasında değişse de- beş çalışmada da aleni dışlama kriterleri arasında yer almıştır. Dört çalışmada over rezervi, 3. gün FSH düzeyi ölçümü ile belirtilmiştir; randomize grupların ortalama FSH düzeyi 5.1 IU/L ile 7.3IU/L arasında bulunmuştur. Çalışmalarda randomize gruplar arasında over rezervi açısından anlamlı farklılık saptanmadı. E2 düzeyleri sadece bir çalışmada belirtilmiştir; randomize gruplar arasında anlamlı farklılık izlenmedi. Dört çalışmada dominant folikül (>16-17mm) sayısı açısından iki grup arasında anlamlı farklılık yoktu. Çalışmalarda ovulasyon indüksiyonunda kullanılan ilacın toplam dozu veya alınma süreleri açısından iki grup arasında anlamlı farklılık belirtilmemiştir. Sadece bir çalışmada progesteron verilen grupta hCG günü geldiğinde tespit edilen dominant (>17mm) folikül sayısı progesteron verilmeyen gruba göre istatistiksel olarak anlamlı düşük bulunmuştur.
Dört çalışmada klinik gebelik oranları ( TV-USG ile gestasyonel kesenin görülmesi), bir çalışmada ise devam eden gebelik oranları (12. gestasyonel haftadan sonra intrauterin fetal kardiak aktivite) değerlendirilmiştir. İki çalışmada progesteron alan grupta almayan gruba göre daha yüksek klinik gebelik oranları tespit edilmiştir. Çalışmalar arasında hasta başına (%
7-55) ve siklus başına (% 7-30) klinik gebelik oranları geniş bir varyasyon göstermektedir.
Bütün çalışmalarda klinik gebelik oranları siklus başına hesaplanmıştır; buna göre 1938 siklusa ait verilerin meta analizinde; progesteron desteği alanlarda siklus başına klinik gebelik oranı daha yüksek bulunmuştur.
Sadece üç çalışmada canlı doğum oranları değerlendirilmiştir. Bu çalışmaların ikisinde progesteron desteği alanlarda canlı doğum oranları yüksek bulunmuşken, çalışmaların birinde gruplar arası anlamlı bir farklılık bulunamamıştır. Çalışmalar arasında hasta başına düşen canlı doğum oranları geniş bir varyasyonda (%10-36), siklus başına düşen canlı doğum oranları dar bir varyasyonda (%6-19) görülmektedir. Bu üç çalışmada görülen toplam 1196
siklusa ait verinin meta analizinde; progesteron desteği alanlarda siklus başına düşen canlı doğum oranı daha yüksek bulunmuştur.
Üç çalışmada gebelik kayıplarından bahsedilmiş ve çalışmalarda randomize gruplar arasında gebelik kaybı oranları benzer olarak görülmüştür.
Ovulasyon indüksiyon methodlarını kıyaslamaya yönelik yapılan altgrup analizlerinde;
indüksiyonda sadece gonadotropin kullanıldığı ilk iki çalışmaya göre, progesteron kullanan grupta siklus başına düşen klinik gebelik ve canlı doğum oranı daha yüksektir. Diğer iki çalışmada ovulasyon indüksiyonunda iki grup halinde: sadece klomifen sitrat ve klomifen sitrat + hMG kullanılmıştır; Sadece klomifen sitrat kullanılan hastalarda progesteron kullanımının siklus başına düşen klinik gebelik oranına faydası gösterilememiştir. Sadece klomifen sitrat kullanan hastalarda canlı doğum oranlarında ait veri girilmemiştir. Klomifen sitrat + hMG kullanılan hasta grubunda da progesteron kullanımın siklus başına düşen klinik gebelik oranına faydası gösterilememiştir. Beşinci çalışmada ise klomifen sitrat+hMG kullanılan hastalarda hasta başına düşen canlı doğum oranı açısından progesteron kullanan ve kullanmayan grup arasında fark görülmemiştir. Progesteron uygulama şekillerini kıyaslamayı planlayan alt grup analizi yapılamamıştır. Çünkü hiç bir çalışmada progesteronun im ya da oral formu kullanılmamıştır. Beş çalışmada da vajinal form kullanılmış; kullanılan vajinal progesteronların başlama zamanı, uygulama süresi ve dozu belirtilmemiştir
Hata olasılığını azaltmak için her hasta ve siklus için duyarlılık analizi yapılmıştır; buna göre progesteron kullanan grupta hasta başına klinik gebelik oranı daha yüksektir. Çalışmaların dördünde ilk siklüstaki klinik gebelik oranları değerlendirilmiştir ve yaklaşık olarak benzer bulunmuştur. İlk siklusta progesteron kullananlarda klinik gebelik oranı artıyormuş gibi gözükse de istatiksel olarak anlamlı değildir. Hasta başına canlı doğum oranının duyarlılık analizinde; progesteron kullanımı artmış canlı doğum oranı ile ilişkilendirilmiştir.
Çalışmaların sadece ikisinde ilk siklustaki canlı doğum oranları değerlendirilmiş ve progesteron kullananlarda daha yüksek bulunmuştur. Çalışmalardan biri, altı siklusa kadar tekrara izin verdiği için duyarlılık analizinin dışında tutulmuştur. Bu analize göre progesteron kullananlarda siklus başına klinik gebelik ve canlı doğum oranı daha yüksektir.
TARTIŞMA; IUI sikluslarının luteal fazında ekzojen progesteron desteğinin rolü tartışmalıdır. Luteal faz disfonksiyonu; endometrial gelişmenin tamamlanamaması veya embriyo ile endometriyum arasındaki asenkronizasyon sonucu oluşan yetersiz progesteron üretimi ile ilişkilendirilmiştir. Progesteron, implantasyon ve erken gebeliğin devamlılığı için
esansiyeldir. Progesteron + hCG’ nin luteal faz desteği amacıyla IUI siklusunda beraber kullanılmaları çalışılmıştır. Ama hCG’ nin ovaryen hiperstimülasyon sendromu riskini artırması nedeniyle progesteron tek başına tercih edilmektedir. Bu metaanalizde IUI siklusunda ronprogeste desteğinin tüm faydaları incelenmiştir. Subgrup analizleri sonucunda;
luteal fazda progesteron desteğinin yanlızca ovulasyon indüksiyonunda ekzojen gonodotropin kullanan hastalarda yararı olduğu gösterilmiştir, klomifen sitrat kullanılan hastalarda yararı gösterilememiştir. Ekzojen gonodotropinler ve klomifen sitrat, endojen luteal faz fonksiyonları üzerinde farklı etkilere sahiptirler. Ekzojen gonadotropinler; overler üzerinden serum E2 düzeyini yükseltirler ve hipotalamik-pitüiter-ovaryan aks üzerinde negatif feedback etki oluştururlar. Bu durum LH pulsasyonunun kaybolmasına ve korpus luteumdan progesteron sentezinin azalmasına sebeb olabilir. Bu durum gonadotropin kullanılan sikluslardaki luteal faz disfonksiyonunu açıklayan olası bir mekanizmadır. Bu siklusların yaklaşık % 12- 20’ inde luteal faz defekti olmaktadır; çalışmaların birinde progesteron ile desteklenmeyen gonadotropin sikluslarında ortalama luteal faz süresinin kısaldığı gösterilmiştir. Bu meta-analize göre gonodotropin sikluslarında luteal faz etkilenebilmekte ve bu sikluslarda luteal fazda ekzojen progesteron kullanımı klinik gebelik ve canlı doğum oranını arttırmaktadır. Gonodatropin sikluslarında luteal LH konsantrasyonu düşük iken klomifen sitrat siklüslarında yüksek seyreder ve buna yüksek östrojen ve progesteron düzeyleri eşlik eder. Klomifen sitratın bu potansiyeli endojen luteal faz yetmezliği olan hastaların tedavisinde korpus luteum fonksiyonlarını arttırmak için kullanılabilir. Endojen korpus luteum fonksiyonlarının gonodotropin sikluslarında azaldığı ve klomifen sitrat siklüslarında artığına dair kanılar mevcuttur. Bu durum bu metaanalizde tespit edilen gonodotropin sikluslarının progesteron desteğinden yarar görmesi klomifen sitrat sikluslarının yarar görmemesi durumun açıklar.
Bu çalışmaın gücü randomize kontrollü yayınları içermesinden detaylı litaratür taramasından ve multiple duyarlılık analizlerinden gelmektedir. Bu çalışmanın potansiyel zayıflığı; içerdiği randomize kontrollü yayınların metadoloji heterojenitesinden gelmektedir; ovulasyon indüksiyon tipi, ovulasyon tetiğinde kullanılan hCG dozu, vajinal progesteron desteğinin dozajı, başlama zamanı, farmakolojik tipi ve uygulama süresi gibi başlıklarda anlamlı heterojenite mevcuttur. Bu çalışma sırasında ovulasyon indüksiyon tipi kıyaslama için alt grup analizi yapılmış ve gonodotropin sikluslarında progesteron desteğinin yararı gösterilmiştir. Bir başka potansiyel zayıflık; analize dahil edilen randomize kontrollü yayılarının hepsinin açık çalışma (open label) olmasıdır. Açık çalışma tipi hasta ve
araştırmacının farkındalığı nedeniyle yanlılık potansiyeli taşımaktadır. Bir başka potansiyel zayıflık ise hastalara ait demografik özelliklerin ve pik E2 düzeylerinin detaylandırılmamasıdır. Sonuç olarak bu meta analizde gonodotropin ile ovulasyon indüksiyonu yapılan IUI hastalarında luteal faz progesteron desteğinin klinik gebelik ve canlı doğum oranlarını arttırdığı gösterilmiştir. Bu durumun aksine; klomifen sitrat kullanılan ovulasyon indüksiyonlarında progesteron desteğinin yararı gösterilememiştir ve bu durumun endojen luteal faz fonksiyonları üzerinde oluşan değişikliklere bağlı olduğu düşünülmüştür.
Daha geniş, birden çok merkezi içeren, randomize çalışmalar ile bu bulgular desteklenmeli en çok klinik yararı sağlayan progesteron kullanım şekli ve süresi belirlenmelidir.
