Oksim ve Oksim Eterler : II. Kimyasal ve Spektral Özellikleri

FABADJ. Pharm. Sci., 24, 157-169, 1999

B/LİMSEL TARAMALAR/ SCJENTIFIC REVIEWS

Oksim ve Oksim Eterler : II. Kimyasal ve Spektral Özellikleri

Arzu KARAKURT*, Sevim DALKARA *⁰

Oksün ve Oksün Elerler : Il. Künyasal ve Spektral Özellikleri Özet: Oksimler·aldehit veya ketonların hidroksilaminle re-

aksiyonları sonunda oluşan, yapısında taşıdığı karbon-azot çifte bağı nedeniyle EIZ izomeri gösteren bileşiklerdir.

Oksin1 veya aksim eter grubu, ilaç olarak kullanılan pek çok

bileşiğin yapısında bulunmaktadır ve yeni ilaç tasarımında nıoleküler modifikasyon amacıyla sıklıkla kullanılan önemli bir gruptur. Oksimler ayrıca birçok bileşiğin sentezinde

başlangıç maddesi olarak kullanılır. Bu önemli grubun kim- _yasal ve spektral özellikleri bu derlemede ele alınmıştır.

Anahtar kelimeler: Oksim, aksim eter, kimyasal özellikler,

Geliş Tarihi Düzelti Tarihi Kabul Tarihi

GİRİŞ

spektral özellikler.

: 2.10.1998 : 23.02.1999 : 24.02.1999

Oksimler aldehit veya ketonların hidroksilaminle re-

aksiyonları sonunda oluşan, yapısında karbon.azot çifte bağı taşıyan bileşiklerclir. Oksiln ismi, aksi-iminin (C=NOH) kısaltmasıdır ve eğer aldehitten elde edil-

mişlerse aldoksiln, ketondan elde edilmişlerse ke- toksiln olarak isimlendirilirler1•2. Oksimler taşıdıkları

aktif C=N ve N-OH gruplarından dolayı çok aktif bi-

leşiklerdir ve hemen hemen bütün reaksiyonları bu gruplar üzerinden yürür. 0-alkiloksiln yapısında olan oksiln eterler, oksimlerden farklı olarak hidroksil grubu taşımamaları nedeniyle hidroksil grubu üze- rinden yürüyen reaksiyonları vermezler; yapılarında

bulunan karbon-azot çifte bağı üzerinden yürüyen

katım, redüksiyon ve hidroliz reaksiyonları oksilnlerin

reaksiyonlarıyla benzer özellikler gösterir. Oksimler;

nitril, amin, sübstitüe amid, hidroksilamin, a-

Oximes and Oxime Ethers: 11. Chemical and Spectral Properties

Summary : Oximes are derived /rom the reaction of aldehydes or ketones with hydroxylamine and show EIZ

isomerisın due to the carbon-nitrogen double bond in their structure. Many drugs in the market today have oxinıe ar oxime ether groups in their structure and these groups are frequently used far molecular modification ta develop new drugs and far synthesis of nıany functional groups as starting compounds. Chemical and spectral properties of these important groups have been reviewed in this article.

Key words: Oxime, oxime ether, chemical properties, spectral properties.

aminoalkol, nitron ve nitro bileşiklerinin elde edil- mesinde hareket maddesi olarak kullanılırlar; aziridin, benzizoksazol N-oksit, kinazolin 3-oksit, pirazol ve pi- razolin 1,2-dioksit gibi heterosiklik bileşiklerin sen- tezinde ise önemli ara ürünlerdir3.

Oksilnlerin farmakolojik özellikleri ile sentez re-

aksiyonları bir önceki derlemede incelenmiştir4. Bu

çalışmada ise kilnyasal reaksiyonları ile spektral özellikleri incelenecektir.

1. Oksim ve Oksim Eterlerin IGınyasal Reaksiyonları

1.1. Sübstitüsyon Reaksiyonları

1.1.1. Alkilasyonu

Oksimler polar ve alkali ortamlarda alkil ha-

* Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 06100 Sıhhiye, Ankara.

°

lojenürler, alkil sülfatlar veya tosilatlarla reaksiyona girerek oksim eterleri meydana getirirlerS-8.

R' R'

1 -MX ¹

R-C=N-a.1 + X-CH2-R - - + R-C=N-O-CH2-R M= H, Na veya K X= Br,CI, sülfat veya tosiloksi

1-1.2. Açilasyonu

Oksimlerin açilklorürlerle muamelesi sonucu 0-açil türevleri oluşur. Eğer reaksiyon, uygun miktarda al- kali varlığında meydana gelirse, aksimin orjinal konfigürasyonu değişmez. Açillenmiş ketoksiınler,

asit veya bazik çözeltilerde kolayca aksim ve asile hidroliz olurlar. Açillenmiş anti formu baz hidrolizi ile nitrile dönüşürken, sin formu oksimleri verirl.

RR°C=N-OH + cıcoR' ^- RR°C=N-OCOR

0

+ HCI

1.1.3. lzosiyana.tlın:Ja reaksiyonu

Oksimlerin izosiyanatlarla reaksiyonu karbamik asit türevlerini verir!. İzotiyosiyanatlarla elde edilen ti- yokarbamik asit türevleri genellikle kararlı değildir;

bunlar kendiliğinden karbamik asit türevine okside olabilir veya nitrile parçalanabilirlerl,9.

R

1

C,H, -C=N-OH + O=C=N-C5H5 -

1.2 Katım Reaksiyonları

R

1

c,H,-c=f/-OCONHC,H,

1.2.1. Organometal bileşiklerinin oksinı ve oksinı

eterlere kabını

Oksimler, alkil lityum reaktifinin 2 molü ve takiben metanolle muamale edilmesi sonucu katım ürünleri olan hidroksilaminleri verirler6,l0 :

ı> R' R R

. , R"Li . , R"Li 1 MeOH 1

~=NOH- ~=NOL~ Fri-Nlt-Oli-R"i-NH-OH

R' R'

Oksim elerler, Grignard reaktifi ile katnn re- aksiyonu sonucu 0-sübstitüe hidroksilamin bi-

leşikleri oluşur6:

R-C-R' +

il N-OR

R"MgX

R"

----> R-C-R' 1

N 1

/ \ XMg OR

R"

hıdroliz ¹

- - - - P R-C ~R'

/ \

~

H OR. ·

1.2.2. Karbon-azot çifte bağına hidrosiyanik asit'ka-

bını

Hidrosiyanik asit oksimlerdeki karbon-azot çifte ba-

ğına kolaylıkla katılabilir; reaksiyon sonunda a- hidroksi amino nitriller oluşurl, 6.

CN R-~-R' + HCN _ _ .

R-C-R' 1

H-N-OH 1

N-OH

1.2.3. Halojen kabını

Oksimlerin klorla muamelesi sonucunda gem- halonitrozo bileşikleri oluşurl,n

R

1

2 CH,-C=N-OH +

1.3. Hidroliz Reaksiyonları

R

1

2 CH,-C-N=O • HCI

1 cı

Oksim ve oksim elerler çifte bağdan hidroliz olarak uygun aldehit veya ketonları verirler. Karbon-azot çifte bağının hidrolizi su katımı ile başlar, bunu azot grubunun eliminasyonu takip eder6.

+ OH2

1

OH R-'-C-R' _HıO 1

il -

N--OH ₁

• N--OH

OH O

1 il

R-C-R' ___. R-C-R' • NH,OH +

~HOH

Asitlik ve bazik katalizörlerin yarusıra talyum (III) nitrat, asetik asit/titan (III) klorür çözeltisi, sodyum bisülfit çözeltisi, demir pentakarbonil/bor triflorür, izopropil alkol/ alüminyum-izopropoksit, kurşun

tetraasetat, seryum (IV) iyonları gibi diğer bazı bi-

leşikler de oksimlerin aldehit ve ketonlara hid-

FABAD J. Pharm. Sci., 24, 157-169, 1999

rolizinde kullanılırlar⁶. Açığa ı;ıkan aldehit veya ke-

tonları kazanabilmek için, ortama genellikle açığa çıkan hidroksilaminle birleşebilecek aktif bir aldehit eklenir. Formaldehit bu amaçla sıklıkla kul-

lanılırken, levulinik asit de önerilen diğer bir re- aktiftir6·12.

Van De Mark ve Scornavacca13 ise, ketoksirnlerin elektrokimyasal oksidatif hidrolizi sonucu nitrozo ara ürünü üzerinden ketonları yüksek verimle elde

etmişlerdir.

R' '-

~OH HNO

1.4. Redüksiyon Reaksiyonları

Oksirnlerin yapısında bulunan karbon-azot çifte ba-

ğının çeşitli redüksiyon bileşikleriyle redüksiyonları

sonucunda genellikle aminler, bazı durumlarda da hidroksilaminler veya aziridinler oluşur. Bu amaçla en çok lityum alüminyum hidrür ve sodyum bo- rohidrür gibi metal hidrürleri kullanılır⁶. Far- masötik ve fizyolojik önemlerinden dolayı amin grubu taşıyan bileşiklerin stereospesiftk sentezlerine artan ihtiyaç nedeniyle, oksirnlerin redüksiyonu ve özellikle de stereospesifik redüksiyonu üzerinde li- teratürde çok sayıda çalışma bulunınaktadırl4.

1.4.1. Primer aminlere redüksiyon

Oksirn ve oksim eterlerin prirner aminlere re- düksiyonunda, lityum alüp:tinyum hidrür en yaygın kullanılan bileşiklerden · birisidir. Reaksiyon ke-

tonların redüksiyonundan daha yavaşbr ve tet- rahidrofuran veya benzeri bir çözücü içinde yapılır.

Reaksiyonun süresi ısıya ve oksimin yapısına bağ-

lıdır6·15. .

R-C-R¹ LiAIH4

il

N-OH

R-CH-R¹

1

NHı

Bazı oksirnlerin, özellikle de aromatik oksirnlerin re- düksiyonu sonucu meydana gelen çevrilme re-

aksiyonu nedeniyle prirner aminlerin yanısıra se- konder aminler de oluşur. Aromatik halkada elek- tron salan sübstitüentler varsa, oluşan sekonder amin oranının arthğı bildirilmektedir. Ayrıca lityum alüminyum hidrürle beraber alüminyum klorür

kullanılması da, sekonder amin oluşumunu ar-

hrmaktadır16.

Katalitik hidrojenasyon da oksirnlerin redüksiyonu için kullanılan diğer bir yöntemdir. Bu amaçla,

bakır-karbon17, palladyum-karbonlB, Raney- nike]il9,20, magnezyum-amonyum asetat21 gibi maddelerin yanısıra çinko-asetik asit de re- düksiyonda kullanılan bir başka maddedir6. Ok- sirnlerin, sodyum-alüminyum oksit ile de aminlere

redüklendiği Singh ve arkadaşları tarafından bil-

dirilmiştir22.

Oksirnlerin veya oksirn eterlerinin enantiyoselektif redüksiyonu, ekmek mayası veya çeşitli şiral hid- rojenasyon katalizörleri kullanılarak başarıyla ya-

pılabilrnektedir14,23-25.

1.4.2 Hidroksilaminlere redüksiyon

Oksirnler genellikle aminlere redüklenmekle bir- likte, bir diğer redüksiyon ürünleri de hid- roksilaminlerdir6. Bu amaçla boran6,26-28 ve sodyum · siyanoborhidrür29,30 kullanılabileceği gibi, sodyum borohidrür ve karboksilik asitler29 de kullanılıla­

bilir.

R-C-R' 91-1.. - THF

il ">

N-OH

R-CH-R1

1

NHOH

Piridin-boran ile ketoksirnler, %74-92 verimle hid- roksilaminleri verir ve molekül üzerinde bulunan ester, nitril, nitro, amid ve halojen gibi diğer fonk- siyonel gruplar redüklenınezler26,31. Hidrosilan/H+

(HSiMe2Ph/CF3COOH) reaktifiyle redüksiyon ste- reospesifiktir. örneğin, E-(2-asetoksi-1-fenil pro- piliden)benziloksiamin %99 Eritro-1-fenil-1-

benziloksiamino-2-propanol verirken; Z formu %76 Treo-1-fenil-1-benziloksiamino-2-propanol verir32.

TFA R',

H-SiMe,Ph____. ız"CH-NHOR"

CH3

1 OH

CH3CCJO-'-CH OCH Ph ₁

\ ' 2 H-SiMeıPh CH,-CH-CH-Ph

C=N ₁

pı( TFA NH-OCH,Ph

z

CH3

1

CH3COO-CH

~ ~H-OCH,Ph

\ _H-SiMeıPh

C=N

Ph/ 'ocHıPh ^TFA CH,-CH-CH-Ph

E ^Eritıo

1.4.3. Ketorılııra Redüksiyon

Oksimlerin boran triflorür, demir pentakarbonil, krom asetat ve lityum alüminyum hidrür/

hegzametilfosforamid gibi bileşiklerle redüktif de- oksimasyonu ketonları verir33,34.

1.5. Aziridinlerin Oluşum Reaksiyonları

Pekçok oksim Grignard Reaktifleri ve lityum alü- minyum hidrürle aziridinleri verirler.

a-Hidrojeni içeren arilalkiloksimlerin 2 mol Grig- nard reaktifiyle reaksiyonları sonucunda, beklenen ürün hidroksilarninlerin yerine, hidroliz yöntemine

bağlı olarak aziridinler veya a-aminoalkoller olu-

şur6,33,35.

"

R' MgX 1

Ar-r-CH(R>ı + R' MgX-=-ınt Ar-i-CH(Rl:J ----+ Ar-\-7tR}ı + MgXz + MgO

N--OH N-OMgX N

R' R

hidroliz 1 1

--JıoAr-C-C(R\_ wyıı Ar-C-C(R}ı 1 !.,' \/

OH 2 ~

H

Grignard katımına benzer şekilde, a-hidrojeni içe- ren oksimler lityum alüminyum hidrürle reaksiyona girdiklerinde aziridinleri oluştururlar6,14,33,36,

PhCH2-C-CH2Ph UAIH4

il

N-OH 1HF

PtıCHı Ph

\ /

/ c-c \ / \ H N H

H

1.6. Oksidasyon Reaksiyonları

1.6.1. Nitro bileşiklerine oksidasyonu

Oksimler peroksitrifloroasetik asit ve pe- roksimonosülfirik asit (Cara asidi) ile nitro bi-

leşiklerine oksitlenirl,6.

(R),C=N-OH

F3CCOOOH

-~--i>' (R)2CHNO,

1.6.2.Ketonlara oksidasyonu

Oksimlerden ketonların elde edilınesinde, hidroliz ve redüksiyonun yarusıra kullanılan bir diğer yön- tem de oksidasyon reaksiyonudur. Bu amaçla po- tasyum permanganat, potasyum dikromat, ozon, seryum (iV) tuzları ve kurşun tetraasetat kul-

lanılabilir33.

1.7. Çevrilme Reaksiyonları

1.7.1. Beckmann çevrilmesi

Oksimler fosforpentaklorür, ^derişik sülfirik asit, ase- tik asit, asetik anhidrit, trimetilsilil polifosfat ve po- lifosforik asit gibi reaktiflerle muamele edildiğinde

sübstitüe amidlere çevrilir ve reaksiyon "Beckmann Çevrilmesi" olarak isimlendirilir6,37,38.

R-C-R' PC~

il -

N-OH

R'-c-NH-R

il ^veya

o

R-C-NH-R'

o

Genellikle göç eden grup hidroksil grubuna trans durumda olandır6,3⁹. Karbona bağlı sübstitüentlerin her ikisinin de alkil olduğu oksimlerde ise genellikle iki amidin karışımı elde edilir. Sübstitüentlerden bi- rinin hidrojen olduğu aldoksimlerde hidrojen çok nadir olarak göç eder6. Beckmann çevrilmesi fo- tokimyasal olarak da gerçekleşir⁶. Siklik oksimlerde, Beckmann çevrilınesi sonucu halka genişlemesi ile siklik amidler oluşur6,39,

FABAD J. Pharm. Sci., 24, 157-169, 1999

1.7.2. Ketoksimlerin rıitrillere dönüşümü (Anormal Beckmann Çevrilmesi)

Bazı oksimler, özellikle parçalanmaya uygun yapıya

sahip ketoksimler, proton veya Lewis asitlerinin et- kisiyle, Beckmann çevrilmesine benzer bir me- kanizma ile nitrillere dönüşürler6. Bu reaksiyon

"anormal" veya "2, derece Beckmann çevrilmesi"

olarak isimlendirilir.

(Ar)2-CH-C-CH3 N-OH

il

PCls

- - ? (Ar)ı-CH-CI + CH3CN

1.7.3. Neber çevrilmesi

Oksim tosilatları sodyum etoksit veya piridin gibi bir baz varlığında reaksiyona sokulduklarında a- aminoketonlar elde edilir; reaksiyon "Neber çev- rilmesi" olarak bilinir ve azirin a<a ürünü üzerinden yürür6.4°. Beckmann çevrilmesinin tersine sin ve anti ketoksim aynı ürünü verir. Çünkü azot üzerine göç edebilen iki C-H grubu olsa bile, her iki izo- merde de daha asidik olan proton kopar ve amin grubu bu tarafa göç eder.

RCH2-C-R' Baz RCH-C-R'

il ---ıı,..-- N-QTos \...:.rN-'-OTos

~ 7 ^~

R-c-C-R' hidroliz R-c-C-R'

\ # _ _ __,.,

N NH2

azinn ara ürünü

1.8. Halka Kapanması Reaksiyonları

Çeşitli oksim türevleri, değişik heterosiklik halka sentezlerinde başlangıç maddesi olarak sıklıkla kul-

lanılır ve reaksiyonların büyük bir kısmı çifte bağa katım reaksiyonudur.

1.8.1. Pirazol ve kondanse pirazol türevleri

a, ~-Doymamış oksimler nitröz asitle (HN02) nit- rozolama reaksiyonu sonucu, aksimin yapısına bağlı olarak çeşitli pirazol N-oksit türevleri oluş­

tururlar33.

:,~R~

~N,.,.N"'o

H l

o

R1:: H ^olduğunda

H N=O

"yy"'

.. ~N....

o o

1,3-Dioksimler tiyonil klorür ile pirazolo N-oksit ya-

pısını oluştururlar. 4 numaralı pozisyonun re- aktivitesi 3,4-diazosiklopentadienon türevlerinin

oluşumunu açıklayabilir. R3=H ^olduğu zaman ileri bir nitrozolama ile oksim grubu veya oksidasyon ile 4 numaralı pozisyonda keton grubu oluşur33.

HO-N R N-OH

il

il

1

R

Kinolil ve izokinolilmetilketoksimlerin p-toluensül- fonil klorür ( 4-MeC6H4S02Cl) veya 0-mezitilsülfo- nilhidroksilamin (2,4,6-Me₃C₆H₂S0₂0NH₂₎ ile intramoleküler halka kapanması reaksiyonu sonucu pirazolokinolin ve pirazoloizokinolinler oluşur41.

R2 N-OH

1

il

ro

N-OH

il

J~-C-R

~

1.8.2. lmidazol ve kondanse imidazol türevleri İzonitrozo ketonların etanol içinde derişik hid-

roklorik asit varlığında aldoksimle kon- denzasyonuyla N-hidroksi N'-oksit yapısında imi- dazol türevlerine ulaşılır42. Bu şekilde elde edilen

iınidazol N-oksidin metanol içinde Raney-nikeli ile oda ısısında redüksiyonu veya fosfortriklorürle so-

ğukta reaksiyonuyla imidazol türevleri elde edi- lebilir42.

R1--C-C-R2 il il

o NOfl

il""

Rl-t-H

cı.-Keto oksimlerin aldoksimlerle kondenzasyon re-

aksiyonları, N-hidroksiimidazol N'-oksitleri ve- rirken; cı.-amino ketoksimlerin fosgenle, 2-okso-t.3- imidazolin-3-oksitleri verdiği bildirilrrıişfu33.

r I""

CH:r-c--o--cH3 + CH:rCH~H

N-OH (R)2c--C-R 1

1

NH2 ^{+ COCl2}

-

p-Bromofenaçil bromür 0-metiloksiminin, aseton içinde piridinlerle reaksiyonuyla piridinyum tuzları oluşur. Bunların anti izomerlerinin, trietilamin var-

lığında metanol içinde ısıhlmasıyla siklizasyon

gerçekleşir ve imidazo[l,2-a] piridinler elde edi- Jir43.

"

1.8.3. Kinazolin türevleri

o-Açilaminoasetofenon oksimlerin asit ortamda

halka kapanması reaksiyonu sonucu, · 4- · metilkinazolin-3-oksit yapısında bileşikler elde edil-

mektedir44. .

CH3

1

~=NOH RV'-NHCOR'

%10 HCI

~N,..O

Rv~R'

Stembach ve arkadaşları:45 da, benzer şekilde sübS- titüe benzofenon oksimlerin halka kapanması re- aksiyonu sonucunda çeşitli kinazolin türevlerini elde etmişlerdir.

NHCOCll,CI HCI m y H , C I - - + 1 ,

C NOH C O

c,H,

CıHo

t

CCOCl-\.zClı C'"'3COOH

~C~H,CI

c,H,

('Y""2

~YH,

~"YCH,

c,AA,,..

1

NOH 1 ..-: _____.., 1 /.

CH,COOH O C

CsHs CeHs CsHs

1.8.4. Pirrol türevleri

cı.-Keto

viniltrifenill'~onyum

kondenzasyonu ile N-hidroksipirrÔller oluşur33.

Br

--

1.8.5. lzoksazol türevleri

)o

R N

1 OH

cı.-Haloketoksimlerin potasyum siyanür ile re- aksiyonu sonucu oluşan cı.-siyanoketoksimler üze- rinden halka kapanması reaksiyonu ile izoksazol tü- revleri yüksek verimle elde ediJir46.

p~ ^· P h u

Ph-r-cH:rBr

~ r"ı - ~.

!ı-<JH ^{-KBr N,,} ,.--...\ı..N 'o ^NH

'oH 2

1.8.6. Oksazol türevleri

cı.-Keto oksimler benzoik asitle, asetik asit-hidroklo- rik asitli ortamda oksazol N-oksit türevlerini ve- rirler42.

FABADJ. Pharm. Sci., 24, 157-169, 1999

CH₃-C=N-OH

c

Ph/

"-o '

o

HO-C-Ph - - - +

1.8.7. Triazoltürevleri

a-Bromoasetofenon aksimin, hidrazin hidrat veya fenil hidrazinle reaksiyonu sonucu substitüe triazol türevleri elde edilir46.

1.8.8. Tiyadiazin türevleri

a-Bromo ketoksimlerin tiyoüre ile reaksiyonuyla ti- yadiyazinler elde edilir46.

pL;sr

i

" "' -KBr

1.9. Diğer Reaksiyonlar 1.9.1. Ketimin oluşumu

Aromatik ketoksimlerden fotokimyasal yolla ke- timin oluşur; oksimlerin açil türevleri de bu re- aksiyonu verirken oksim elerler vermezler47.

f f

l"""'ır""

c=

fotoliz l"""'ır""C = N H

ı...,JL....OH

1.9.2. Diklorometaııla kandeıızasyan reaksiyonlan

Ketoksimler, diklorometanla, kondenzasyon reaksiyonlan sonucu metilendioksimleri verirler. Reaksiyonda, pal- ladyum II kompleksleri ve potasyum süperoksit (KOz) veya potasyum karbonat (K2^CO:ı) katalizör olarak kul-

larulır. Alifatik ketoksimlerde potasyum süperoksit, aro- matik ketoksimlerde ise potasyum karbonat ile yüksek verim elde edildiği bilclirilmektedir48.

"""'

2 C=NOH

R""

^{-->- (} """' R""

1.9.3. Deoksimasyan reaksiyonlan

Oksimlerin, nitröz asit varlığında, deoksimasyon re-

aksiyonları sonucunda ketonlar oluşur3³. HN02

-

2. Okslınlerin ve Oksim Eterlerin Spektral Özel- likleri

2.1. UV Spektra! özellikleri

Oksimler ve oksim eterleri, başka kromoforik grup

taşımadıkları takdirde, yapılarında varolan karbon- azot çifte bağı ve heteroatomlardan dolayı 190 nm

civarında ıt->ıt* ve n->ıt* geçişlerine ait zayıf ab- sorpsiyon bantları verirler. Oksimino grubuna bir çifte bağ konjuge olduğu durumlarda ıt->ıt* ge-

çişlerine ait bandın 240 nm ye kadar kaydığı bil- dirilmektedir49·50. Benzaldoksim türevlerinde bu bant 240-260 nm de gözlenirken, fenilketoksimlerde 280 nm ye, oksim eter türevlerinde ise daha uzun dalga boylarına kaymaktadır51,52.

Literatürde, E-Z izomerlerinin UV spektrumlarının bazı durumlarda farklı olabildiği, E izomerlerinin genellikle Z izomerlerine göre daha yüksek dalga

boylarında absorpsiyon gösterdiği ve molar ab- sorptivite değerlerinin daha yüksek olduğu bil- dirilmektedir53.

2.2. IR Spektral Özellikleri

Oksimlerin IR spektrumlarında 0-H, C=N, N-0 ge- rilme ve 0-H deformasyon titreşimlerine ait bantlar

yapı aydınlahlmasında kullanılan önemli bant-

lardır54.55. Oksimlerin 0-H gerilme titreşimlerine ait kuvvetli ve yayvan bantlar 3600-2700 cm·l böl- gesinde gözlenirken; C=N gerilim titreşimleri 1690- 1500 cm·l de pik verirler. Bu pik alifatik türevlerde çoğunlukla 1685-1650 cm·l de; aromatik türevlerde ise 1650-1645 cm·l de gözlenir54. C=N gerilme tit-

reşimlerine ·ait bandın şiddetinin, C=C bandından

genellikle daha fazla olduğu bildirilınektedir49. 0-H deformasyon titreşim bantlarının 1475-1315 cm-1

arasında görülmesi beklenir; ancak bu bantlar pra- tikte görülmeyebi!ir54. N-0 gerilme titreşimlerine

ait bantlar ise 1005-920 cm·1 arasında gözlenir.

Oksim eter türevlerinde, oksimlerden farklı olarak 0-H titreşimlerine ait bantlar gözlenmezken, C-0 gerilim titreşimleri 1100-1000 cm·l de şiddetli bant- lar olarak gözlenir. Nitronların IR spektrumlarında

aksim eterlerden farklı olarak 1280-1170 cm·l de N-->0 ve 1200-1030 cm·1 civarında ise C=N gerilim

titreşimlerine ait pikler gözlenmektedir. Oksim eter türevlerinde ise 1005-920 cm·l de gözlenen pik (bu pik izomerik nitronlarda görülmemektedir) N-0 ge- rilimine, 1060-1010 cm·1 de görülen pik ise C-0 ge- rilim titreşimlerine ait pikler olarak yorumlanır.

Oksim ve nitron türevlerinin C=N gerilim ab-

sorbsiyonlarında farklılık bulunmamaktadır56,57.

2.3. NMR Spektral Özellikleri

Literatürde oksimlerin NMR spektrumlarında hid- roksil protonuna ait pikin çözücü, konsantrasyon ve

sıcaklığa bağlı olarak genellikle 7-10 ppm ara-

sında çıktığı veya çıkmadığı bildirilmekle beraber, 11-13 ppm arasında görüldüğü örnekler de var-

dır7,54. Oksim eter türevlerinde hidroksil protonuna ait pikin kaybolması eter türevine geçildiğini gös- teren en önemli spektral verilerden birisidir. Eğer

aksim aldoksim yapısında ise, (c) protonuna ait pikin 6.5-7.5 ppm de; (b) protonlarına ait pikin ise 1.9-2.0 ppm civarında olduğu bildirilmektedir. CH3 grubu yerine aril grubunun geldiği bileşiklerde (c) protonuna ait pik 7.5-8.5 ppm e kadar kay-

maktadır54.

r

(b) CH3--C~NOH (a)

NMR spektroskopi verileri izomerlerin kon-

figürasyonlarının belirlenmesinde, karbon-karbon çifte bağı taşıyan diğer geometrik izomerlerde ol-

duğu gibi, en sık başvurulan yöntemdir. Oksim ve aksim eterlerinde, E ve Z izomerlerinin ta-

nımlanmasında (a), (b) ve (d) protonlarırun kim- yasal kaymalarındaki farklılıklar kullanılır.

1 1 1 .

(b)--cfK=N--0-CH (d)

1

Oksim izomerlerindeki b protonlarına ait kimyasal kayma farkının H-C-C=N-0-H ya-

pısındaki C-H bağının C=N-OH düzlemiyle yaptığı

dihedral (0) açıya bağlı olduğu bildirilmektedir54,58.

Buna göre ılö = öZ-öE değeri + veya -değerler ala- bilir. Örneğin, 0 =115 ° olduğunda ılÖ= -0.3, 0=60°

olduğıında ılô = O ve 0 =0° olduğunda ise ılö = 1 ol-

duğu bildirilmektedir.

Oksimlerin E ve Z izomerlerinde hidroksil pro-

tonları, molekülün taşıdığı diğer gruplara bağlı ola- rak farklı kimyasal kayma değerlerinde göz-

lenebileceği gibi, kimyasal kayma değerlerinin aynı olduğu bileşikler de vardır. Örneğin; asetaldoksimin E-Z izomerlerinin hidroksil protonları aynı ppm de (9 ppm) çıkarken; aşağıda formülü verilen 1-(2,4- diklorofenil)-2-(imidazol-1-il)etanon aksimin hid- roksil protonu Z izomerde 12.53 ppm de, E izo- merde 12.46 ppm de çıkmaktadır7,54. Hidroksil pro-

tonlarının her zaman gözlenememesi çözücü,

sıcaklık ve konsantrasyona bağlı olarak kimyasal kayma değerinin değişmesi, izomerlerin ta-

nımlanmasında bu protonun önemini azalt-

maktadır59.

E: izomer

cı'(Xcı fI'J

c/f·H

il

'°H

Z izoıner

İzomerlerin b (CH-C=N) ve/veya d (N-0-CH) pro-

tonlarına ait kimyasal kayma değerlerinde ge- nellikle farklılık gözlenmesi nedeniyle bu protonlar konfigürasyon tayininde sıklıkla kullanılırlar. Ör-

neğin, yukarıda incelenen ve formülleri verilen bi-

leşiklerin, 1H-NMR spektrumlarında E izomere ait CH2 protonları 5.38 ppm de gözlenirken, Z izo- merde 5.50 ppm e kaymaktadır?. Bizim de E ve Z izomerlerini elde ettiğimiz nafimidon aksimin O-etil

FABADJ. Pharm. Sci., 24, 157-169, 1999

türevinin aynı protona (CH2-C=N) ait kimyasal kayma değerleri sırasıyla 5.5 ve 5.8 ppm dir;

N-0-CH protönunda ise izomer farklılığı göz-

lenmerrüştir60.

Aşağıda formülü yazılı bileşikte de olduğu gibi, uzaysal olarak oksim eter oksijenine yakın olan H1 veya

H2

şünülmektedir. Bu etki nedeniyle E kon- figürasyondaki H1 protonu, karşı geldiği Z izomere göre daha düşük alanda gözlenirken (sırasıyla 7.79, 6.42), H2 protonu aksim eter oksijeniyle aynı tarafta

olduğu Z izomerinde E izomerinden daha fazla k-ay-

maktadır (sırasıyla 7.07, 7.00)61.

E

z

Aromatik oksim eter türevlerinde de oksijene bağlı

d protonlarında benzer bir durum sözkonusudur;

aromatik grupla aynı tarafta olan protonun, aro- matik grubun anisotropik etkisi nedeniyle daha az

gölgelendiği ve daha düşük alana kaydığı durumlar bildirilmektedif53,62,63. Aşağıda formülü verilen bi-

leşiğin O-CH2 protonunun kimyasal kayma de-

ğerinin, aromatik grupla farklı tarafta olduğu Z- izomerde 4.2 ppm iken, aromatik grupla aynı tarafta olan E-izomerde 4.4 ppm olduğu bildirilmiştir63.

~N-CH2CH2CH2'-

0H ©,_.-C=N-OCH2CH2NR1R2

Yukarıdaki bilgilerin ışığında E ya da Z izomerin daha fazla kayması gibi bir genelleme ya-

pılamayacağı görülınektedir; ancak molekülün kon- figürasyonu esas alınarak izomerlerden birinin (E veya Z) kimyasal kayma değeri, diğerine göre faz-

ladır denebilir58,64. Ancak aldoksimlerde a pro-

tonları ile aldoksimin x protonu arasındaki pro-

tonların

J

izomerlerinden daha büyük olduğu vebunun sol- van ve konsantrasyona bağlı olduğu bil-

dirilınektedirss. .

Hx, C=N

CHcf

'z

cis

Hx,

,Z

C=N

CHJ trans

lH-NMR spektrumlarının yanısıta 13C-NMR spekt-

rumlarının da konfigürasyon tayininde kull;ınıldığı çalışmalar vardır⁶³·⁶⁵•⁶⁶. Aşağıda verilen örnek Eve Z izomerlere ait farklı kimyasal kayma değerlerini

göstermektedir 65:

"lı 1 (OH

~ ~ /J-f<

1

Ar CH2 Z2 H2 Ar

/°'

Z1 23 E1 E3

z

Zl= 61.47 El= 67.49

Zl= 148.50 El= 147.32

ZJ = 42.58 El= 37.27

2.4. Kütle Spektral Özellikleri

Oksimlerin moleküler iyon pikinin şiddeti, taşıdığı

gruplara ve bu gruplarİn büyüklüğüne bağlıdır ve bir molekülden diğerine çok büyük değişiklik gös- terir. Genellikle düşük şiddette olınasına rağmen gözlenmediği durumların da bulunduğu gö-

rülınektedir67·68. Oksim eterlerde ise türedikleri ok- simlerle kıyaslandığında, moleküler iyon pikinin

şiddeti genel olarak daha yüksektir69.

Bazı oksimler gaz fazda Beckmann çevrilmesine uğ­

rayarak dayanıksız sübstitüe amid türevine ve amin

kopmasıyla da aroil katyonuna (Ar-CO+) dönüşür67.

Bu pik gözlendiği takdirde, ketoksimlerin sin ve anti tayinleri için yararlanılabilir (Bkz. 1.7.1)

Ar..._ ,,-OH Ar...__r;P:,o '.

C ^{il •} - - - ):_}H

_...N. He

He!

Leyshon ve Wilson70, benzofenon oksim eterleri üzerinde yaphkları çalışmalarda spektrumlarda M- PhCN, M-CH3, M-CH30 piklerini ^görmüşler ve M ve M-1 pikleri için aşağıdaki iyonları önermişlerdir.

[M1 [M-tf

Bir grup araşhrıcı, arilheteroaril ketoksimler üze- rinde yaptıkları kütle spektroskopisi çalışmasında

oksijen kaybı, hidroksil radikal kaybı ve oksim hid- rojeninin heterosiklik halka üzerine göçüne ait pik- lerin önemini vurgulamışlardır67. M-0 pikleri sa- dece heterosiklik halka taşıyan oksimlerde değil, diğer oksim türevlerinde de gözlenmiştir71.

Ar..._ .+ -Het' +

>ıet(J'NH - - 4 Ar-C=t-fi (M·O]'

Ar--C:::::N- Het - - - " '

-Ar--CsN [Het]' [M·OHf

Ar'-ç'\j )Het; - ArCNO

ih,J _ _ .,. [Het-tf

N...._ H

Vijfhunizen ve arkadaşları⁷², benzaldoksim ve ase- tofenon oksim türevlerinden CO kaybıyla ilgili yap-

tıkları mekanistik çalışmada, ara ürüne dayanan bir mekanizma önermektedirler:

H

l'

-i ^{~H :-.. r}

---> od· :.. -...o/

^H:

' 1

H H

ı

Bazı alifatik oksim ve oksim eterler üzerinde ya-

pılan çalışmalarda, karbona bağlı gruplardan bi- rinin uzun alkil zinciri olması durumunda Mc Lafferty çevrilmesine ait olan pikler görülmekte ve

aşağıdaki mekanizmalar önerilmektedir68,69.

R

TLR'

&;H,

Çeşitli alifatik ve aromatik oksimlerin kimyasal iyo- nizasyon tekniği ile yapılan kütle spektral ça-

lışmalarında, öksimin protonlanması sonucunda

oluşan M+ 1 pikinden su kaybına ait pikler gö-

rülmüştür73.

-HzO

-

[M+l]

A-c=N-s) + veya

A---N=O-B) +

[M+l-OH]

Aldoksimlerde, ketoksimlerden farklı olarak, hid- rosiyanik asit çıkışı karakteristiktir74. ·

H •

0--~N-OH l"

Oksirnlerin N-alkil türevleri olan nitronların kütle

spektrumlarında, çalışma şartlarına bağlı olarak, nit-

ronların oksim eterlere dönüşmesi nedeniyle ça-

kışan pikler bulunmakla beraber, yapısal farklılıktan

kaynaklanan farklı yarılma modelleri ve pikler de sözkonusudur. N-alkil nitronlarda, oksirn eterlerden

farklı olarak M-0, M-NCH3, M-RNCH3 ve RCO+

pikleri görülmektedir7o.

Oksirn ve oksim eter bileşikleri için, tarafımızdan

sentezi yapılan bileşiklerin kütle spektrumları, genel pa_rçalanma kuralları ve literatür bilgilerinin ışı­

ğında aşağıda verilen genel parçalanma şeması öne- rilebilir (Şema-1).

FABAD J. Pharm. Sci., 24, 157-169, 1999

-ACN

+ (\eya -BCN) +

(B] ..,._ _ _ _ A-C=N-B

-A (...,ya-s·) ^{+ -HCN ._}

B-C N - H - - • [B]

~OH.

.+

o A\.

C=N-OR(H)

'

-e

il

A-C-f'.H--8

A-c=o +·

A

\ +

-C=N-0

B/

Beckmann

-AC~

(\eya :_

BC~

-BNH

.+

BOR

(\eya -BCN)

1

[B]

Şema-1: Oksim ve aksim eter bileşikleri için önerilen genel parçalanma şeması (1 * Oksim türevlerinde eksim eterlerden ayırıcı olması için parantez, italik ve koyu yazım kullanılmıştır. Ayrıca oksimler için okun altı veya sağı; oksim eterler için ise okun üstü veya solu

kullanılmıştır.)

SONUÇ

Yapılarında taşıdıkları karbon-azot çifte bağı ne- deniyle E/Z izomeri gösteren oksim ve oksim eter

grupları geniş bir farmakolojik etki spektrumuna sa- hiptirler ve yeni ilaç moleküllerinin tasarımında

moleküler modifikasyon amacıyla sıklıkla kul-

lanılırlar. Taşıdıkları aktif C;N veya N-OH grupları

üzerinden yürüyen çok sayıda kimyasal reaksiyon verirler ve pekçok önemli fonksiyonel grubun elde edilmesinde de hareket maddesi olarak kullanılırlar.

LİTERATÜR

1. Miglichian V. Open-Chain Saturated Compounds, Organic Synthesis, New York, Reinhold Pub. Corp., pp 703-707, 1957.

2. Singh RB, Garg BS, Singh RP. Oximes as Spectro- photometric Reagents- A Reviewr Tetrahedron, 261

425-444, 1979.

3. Kotali A, Papageorgiou VP. The Chemistry öf 1,3- Dioximes. A Brief Review., Org. Prep. Proceed. Int., 23(5), 593-610, 1991.

4. Dalkara S, Karakurt A. Oksim ve Oksim Elerler: 1.

Sentezleri ve Farmakolojik Özellikleri, Fabad

J.

Pharm. Scı; 24, 143-156, 1999.

5. Mixich G, Thiele K, Fischer ). Verfahren zur Her- stellung von Imidazolylmethylcarbonyl-oximathem, Swiss. Pat. 75/16,768, 1975.

6. March ). Advanced Organic Chemistry, New York, Mc Graw-Hill Book Company, 1977.

7. Baji H, Flammang M, Kimny T, Gasquez F, Compagnon PL, Delcourt A. Synthesis and Antifungal Activity of Novel (1-aryl-2-heterocyclyl) ethylideneaminoxymethyl - Substituted Dioxalones, Bur.]. Med Chem., 30, 617-626, 1995.

8. Van Dijk L Davies JE. Treatment of Depression.

3,937,841 US Pat., 1974.

9. Gheorghiu CV, Rucinschi E. Condensation of Iso- thiocyanates with Oximes: Action of p- Phenylazoisothiocyanate on Oximes, .Rev. Chim., Acad. Rep. Populaire Roumaine, 2 (1),1-19, 1957. Ref:

C.A.52, 14635h, 1958.

10. Richey HG)r, McLane RC, Phillips Cj. Reactions of Oximes with Organolithium Compounds, Synthesis of

Hydroxylaınines, Tetrahedron Letters, 4, 233-234, 1976.

11. Oxenrider BC, Rogic MM. Reactions of 2,2-Dialkoxy Ketone Oximes with Chlorine and Bromine. Ha- logenation vs. Beckmann Fragmentation, f. Org.

Chem., 47,2629-2633, 1982.

12. DePuy CH, Ponder BW. Levulinic Acid as a Reagent lor the Hydrolysis of Oxiınes and 2,4- Dinitrophenylhydrazones,

J.

13. Van De Mark MR, Scornavacca AM. The Electro- chemical Oxidative Hydrolysis of Ketone Oximes, Org. Prep. Proceed., 13(6), 395-399, 1981.

14. Zhu QC, Hutchins RO. Asymmetric Reductions of Carbon-Nitrogen Double Bonds. A Review, Org.

Prep. Proceed., 26(2), 193-236, 1994.

15. Paquette LA. New Methylamine Compounds and Procedures for their Preparation, Belg. 643, 706, Aug.

12, 1964, US Appl. Feb. 12, 1963. Ref: C.A.63, 1714d,1965.

16. Rerick MN, Trottier CH, Daignault RA, DeFoe ^)D.

Lithium Aluminum Hydride- Aluminum Chloride Reduction of Oximes, Tetrahedron Letters, 629-634, 1963. Ref: C.A.59, 6234b, 1963.

17. Bardyshev il, Kozlov NG, Gellert AA. Catalytic Re- duction of Oximes, Vestsi Akad. Navuk BSSR, Ser.

Khım. Navuk, (3), 116-117, 1979. Ref: C.A.91, 123880y, 1979.

18. You Q, Zhou H, Wang Q, Lei X. Reduction of Oximes to Amines by Catalytic Hydrogen Transfer Reaction, Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi, 22(7), 316-318. Ref:

C.A. 116, 1057311, 1992.

19. Iffland DC, Yen TF. Preparation of Amines by Low Pressure Hydrogenation of Oximes, ]. Am. Chem.

Soc., 76, 4180-4181, 1954.

20. Chiba T, Okimoto M, Nagai H, Takala Y. Electro- catalytic Reduction Using Raney Nickel, Bull. Chem.

Sac. Jpn, 56, 719-723, 1983.

21. Sugden JK. Reduction of Oximes, Chem. Ind., 9, 260, 1969. Ref: C.A. 71, 12164v, 1969.

22. Singh S, Dev S. Organic Reactions in a Solid Matrix- VII Sodium on Alumina: A Convenient Reagent far Reduction of Ketones, Esters and Oximes; Tetrahedron 49(47), 10959-10964, 1993.

23. Gibbs DE, Barnes D. Asymmetric Synthesis of Amines by Action of Baker's Yeast on Oximes,

Tetrahedron Letters, 31(39),5555-5558, 1990.

24. Itsuno S, Nakano M, Miyazaki K, Masuda H, Ito K, Hirao A, Nakahama S. Asymmetric Synthesis Using Chirally Modified Borohydrides. Enantioselective Re- duction of Ketones and Oxime Ethers with Reagents Prepared from Borane and Chiral Amine Alcohols, f.

Chem. Perkin Trans.!, 2039-2044, 1985.

25. Itsuno S, Sakurai Y, Shimizu K, Ito ^K. Asymmetric Re- duction of Ketoxime 0-Alkyl Ethers with Chirally Modified NaBH₄-ZrCl_4, f. Chem. Perkin Trans. ^!, (7), 1859-1863, 1990.

26. Kawase M, Kikugawa Y. Chemistry of Amine- Boranes. Reduction of Oximes, 0-Acyl oximes and 0-Alkyl oximes with Pyridine-Borane in Acid, J.

Chem. Perkin Trans. l (7), 643-645, 1979.

27. Feuer H, Vincent BF, Bartlent RS. The Reduction of Oximes with Diborane. A New Synthesis of N- Monosubstituted Hydroxylamines, f. Org. Chem. 30 (9), 2877-2882, 1965.

28. Feuer H, Braunstein DM. The Reduction of Oximes, Oxime Ethers and Oxime Esters with Diborane. A Novel Synthesis of Amines, f. Org. Chem. 34(6), 1817- 1821, 1969.

29. Gribble GW, Leiby RW, Sheehan MN. Reduction and Alkylation of Oximes with Carboxylic Acids; A New Synthesis of N,N-Dialkylhydroxylamines; Synthesis 12, 856-859, 1977.

30. Borch RF, Bernstein MD, Durst HD. The Cyan- ohydridoborate Anion as a Selective Reducing Agent,

f. Anı. Chem. Soc. 93(12), 2897-2904, 1971.

31. Kikugawa Y, Kawase M. Selective- Reduction of Ox- imes with Pyridine-borane, Chem. Lett ^(11), 1279- 1280, 1977. Ref: C.A. 88, 3737lq, 1978.

32. Fujita M, Oishi H, Hiyama T. Reduction of Oximes with Hydrosilane/H+ Reagent; Chem. Leli. 5, 837- 838, 1986.

33. Freeman JP. Less Familiar Reactions of Oximes, Chem. Rev. 73 (4), 283-292, 1973.

34. Wang SS, Sukenik CN. The Reduction of Oximes by Lithium Aluminum Hydride in Hexa- methlyphosphoramide Solvent, f. Org. Chem. 50, 5448-5450, 1985.

35. Champbell KN, Champbell BK, McKenna JF, Chaput EP. The Action of Grignard Reagents on Oximes.-The Mechanism of the Action of Arylmagnesium Halides on Mixed Ketoximes. A New Synthesis of Ethy- leneimines, f. Org. Chem. 8, 103-109, 1943.

36. Kolera K, Okada T, Miyazaki S. Stereochemistry of Aziridine Formation by Reduction of Oximes with Lithium Aluminum Hydride on Aralkyl Alkyl Ke- toximes and their Tosylates, Tetrahedron 24, 5677- 5690, 1968.

37. Cozzi P, Giordani A, Menichincheri M, Pillan A, Pin- ciroli V. Rossi A, Tonani R, Volpi D, Tamburin M, Fer- rario R, Pusar D, Salvati P. Agents Combining Throm- boxane Receptor Antagonism with Thromboxane Synthase lnhibition: [[[2-(lH-lmidazol-1- yl)ethylidene ]amino ]oxy]alkanoic Acids, f. Med.

Chem., 37, 3588-3604, 1994.

38. lmamoto T, Yokoyama H, Yokoyama M. Trimethyl- silyl Polyphosphate (PPSE). A Useful Reagent for Beckmann Rearrangement, Tetrahedron Letters 22 (19), 1803-1804, 1981.

39. Benz G. Synthesis of Amides and Related Compounds, Winterfeldt E. Compprehensive Organic Synthesis, Oxford, Pergamon Pıess, 6, 404, 1979.

40. O'Brien C. The Rearrangern'ent of Ketoxime 0- Sulfonates to Amino Ketones (The Neber Re- arrangement); Chem. Rev. 64(2), 81-89, 1964.

41. Gnichtel H, Möller B. RingschluBreaktionen von syn- (Z)- und anti- (E) - (2-Chinolyl-methyl) - und-(1- lsochinolylmethyl)ketoximen zu Pyrazolo-[1,5-a]

chinolinen und Pyrazolo-[5,1-a]isochinolinen, Liebigs.

Ann. Chem., 10, 1751-1759, 1981.

42. Bodendorf ^K, Towliati H. Synthesis of lmidazole and Oxazole Derivatives by Oxime Condensations; Arch.

Pharm. 298(5), 293-297, 1965. Ref: C.A. 63, 5629c, 1965.

43. Artyomov VA, Shestopalov AM, Litvinov VP.

Synthesis of lmidazo [1,2-a]pyridines from Pyridines and p-Bromophenacyl Bromide 0-Methyloxime, Synthesis 8, 927-929, 1996.

FABADJ. Pharm. Sci., 24, 157-169, 1999

44. Kövendi A, Kircz M. Eine neue Synthese für Chi- nazolin-N3-oxyde und 1.2-Dihydro-chinazolin-N3-

oxyde, Chem. Ber. 98, 1049, 1965.

45. Sternbach LH, Kaiser S, Reeder E. Quinazoline 3- 0xide Structure of Cornpounds Previously Described in the Literature as 3.1.4-Benzoxadiazepines, J Am.

Chem. Sac. 82, 475-480, 1960.

46. Mohareb RM, Habashi A, Hafez EAA, Sherif SM. a- Halo Ketoxirnes in Hetero~clic Synthesis: Poly- functional Azoles and Azines from a:-Bromo Ke- toximes, Arch. Pharm. (Weinheim) 320, 776-780, 1987.

47. Grellmann KH, Tauer E. The Photochemical Formation of Ketimines from Aromatic Ketoximes;

Tetrahedron Letters 42, 3707-3710, 1974.

48. Hosokawa T, Ohta T, Okamoto Y, Murahashi Si. Pd (11)-Catalyzed Condensation Reaction of Ketoximes and Dichloromethane Using Potassium Superoxide;

Tetrahedron Letters2l, 1259-1260, 1980.

49. Ergenç N, Gürsoy A, Ateş Ö. İlaçların Tamnması ve Kantitatif Tayini, İstanbul, Gençlik Basımevi, sy 221, 257, 1989.

50. Orenski ), Oosson WD. The Ultraviolet Absorption Spectra of Oxirnes, Tetrahedron Letters 37, 3629-3632, 1967.

51. Borello E. Ultraviolet Absorption of Molecules Containing the Hydroxyirnino Group, Proc. Intern.

Meeting Mal. Spectry. l, 365-372, 1959. Ref: C.A.: 59, 4689c, 1963.

52. Borello E, Catino A. Ultraviolet Spectra and Structure of Glyoximes, Ann. Chim. 46, 571-581, 1956. Ref: C.A.

51, 118531, 1957.

53. Haney WG, Brown RG, Isaacson El, Delgado )N.

Synthesis and Structure-Activity Relationships of Selected Isorneric Oxime 0-Ethers as Anticholinergic Agents, f Pharm. Sci., 66 (11), 1602-1606, 1977.

54. Pretsch E, Clerk T, Seibl ), Simon W. Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds, Berlin, Springer- Verlag, pp H175, 1195, 1983.

55. Hadzi D. Infrared Spectra and Structure of Some Qui- none Monoximes, JChem. Soc. 2725-2731, 1956.

56. Gootjes ), Funcke ABH, Timmerman H, Nauta W Th.

Experiments in the 5H-Dibenzo[a,d]cycloheptene Se- ries, Arzneim-Forsch./Drug Res. 22(12), 2070-2073, 1972.

57. Smith PAS, Robertson JE. Some Factors Affecting the Site of Alkylation of Oxime Salts, f Am. Chem. Sac.

84, 1197-1204, 1962.

58. Karabatsos G), Taller RA, Vane FM. Structural Studies by Nuclear Magnetic Resonance.

Conformations of Syn-Anti Isomers from Chemical Shifts and Spin-Spin Coupling Constants, f Am.

Chem. Soc., 85(15), 2327-2328, 1963.

59. Silverstein RM, Bassler CG, Morrill TC. Spectrometric Identification of Organic Compound, New York, John Wiley and Sons Inc.,194-195,1981.

60. Karakurt A. (Arilalkil)imidazol Yapısında Oksim ve Oksim Eter Türevleri Üzerinde Çalışmalar, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Yüksek Lisans Tezi, Ankara, 1997.

61. Balsamo A, Breschi MC, Chiellini G, Favero F, Mac- chia M, Martinelli A, Martini C, Rossello A, Scatizzi R. Synthesis and P-Adrenergic Properties of (E)-N- [3-(alkylamino)- 2 -hydroxypropylidene](methyloxy)

aınines Substituted with a;n Aromatic Group on Their [(methyloxy)imino]methyl Moiety (MOIMM): an In- vestigation into the Biopharmacological Effects of an Aryl Subslitution in the Class of MO!M P- Blocking Drugs, Eur. f Med Chem., 30, 743-755, 1995.

62. Mixich GV, Thiele K. Ein Beitrag zur Stereo- spezifischen Synthese von Antimykotisch Wirksamen Imidazolyloximiithern, Arzneim.-Forsch./Drug Res, 29 (10), 1510-1513, 1979.

63. Bozdağ O, Gümüşe! B, Demirdamar R. Büyükbingöl E, Rolland Y, Ertan R. Synthesis of Some Novel Oxime Ether Derivatives and Their Activity in the 'Behavioral Despair Test', Eur. f Med. Chem., 33,133-141, 1998.

64. Karabatsos Gj, Taller RA, Vane FM. Structural Studies by Nuclear Magnetic Resonance. Syn-Anti Assignments from Solvent Effects, J Am. Chem. Sac?

85(15), 2326-2327, 1963.

65. Simay A. Prokai L, Bodor N. Oxidation of Aryloaminoalcohols with Activated Dimethylsulfoxide;

a Novel C-N Oxidation Facilitated by Neighboring Group Effect, Tetrahedron, 45(13), 4091-4102, 1989.

66. Ranise A, Bondavalli F, Bruno O, Schenone P, Faillace G, Coluccino A, Filippelli W, Sarno A, Marmo E. co- Dialkylaminoalkyl Ethers of 3-Exo- dialkylamino-(Z)- Camphoroxirnes with Antiarrhytmic and Local Anesthetic Activities, Il Farmaco, 45 (2), 187-202, 1990.

67. Kallury RKMR, Rao MPI.K. Electron Impact Studies on Some Aryl Heteryl Ketoximes, Org. Mass Spectrom. 12(6), 411-415, 1977.

68. Kraft M, Spiteller G. Die p,y-Spaltung von Carbonylverbindungen und Derivaten als Allgemeingültige Hauptabbaureaktion im Masseııspektrometer, Oıg. Mass Spectrom. 2, 541-546, 1969.

69. Middleditch BS, Knights BA. The Mass Spectra of Some 0-Methyloximes of Aliphatic Aldehydes and Ketones, Org. Mass Spectrom. 6,179-188, 1972.

70. Leyshon WM, Wilson DA. Mass Spectra of N and O Methyl and Methylthiomethyl Derivatives of Ben- zophenone Oxime, Org. Mass Spectrom. 7, 251-257, 1973.

71. Lozynski M, Krzyzanowska E. Mass Spectra of l-(2'- Hydroxy-5'-alkylphenyl)-1-alkanone _{(E) -} Oximes, Org. Mass Speetrom. 21, 33-39, 1986.

72. Vijfhuizen PC, Van Der Schee H, Terlouw JK. On the Mechanism far Loss of CO from Aromatic Oximes.

Evidence far a Nucleophilic Attack from Fluorine Labelling, Org. Mass Spectrom. 11, 1198-1205, 1976.

73. Maquestiau A, Haverbeke YV, Flammang R, Meyrant P. Chemical Ionization Mass Spectrometry of Some Aromatic and Aliphatic Oximes Org. Mass Spectrom, 15(2) 80-83, 1980.

74. Brown EV, Hough LB, Plasz AC. Mass Spectra of Sorne Syn-and Anti-Aromatic Aldoximes, Org. Mass Spectrom. 7, 1337-1343, 1973.