Lipozomlar .il. İlaç Taşıyıcısı Olarak Kullanılmaları

FABAD Farın. Bil. Der.

ıı. 197 - 212, 1983

F ABAD J. Phann. Sci.

8, 197 - 212, 1983

Lipozomlar .il. İlaç Taşıyıcısı Olarak Kullanılmaları

Hayat ALKAN(*)

Özet : Derlemenin birinci bölümünde lipozomların yapısal özel- likleri ve teknolojisi anlatılmıştı. Bu ikinci bölümde lipozonıların ilaç

taşıyıcısı olarak uygulanması ile ilgili çalışmalardan bahsedilmiştir.

Lipozomların vücuda veriliş yolları vücutta hedef hücrelere ulaştırıl­

ma mekanizmaları ve hedef hücrelere etken maddenin geçiş mekaniz-

maları anlatılmıştır.

Lipozomlar üzerinde son yıllarda ilaç taşıyıcısı olarak çok yaygın çalışmalar yapılmaktadır. Kanser tedavisinde, enzim yetersizliklerinde,

leşmanya tedavisinde, zehirlenmelerde, immunolojide aşıların gelişti­

rilmesinde, bazı teşhis yöntemlerinde kullanılı~ları denenmiştir, ve in - vitro deneylerde çok başarılı sonuçlar alınmıştır. İn - vivo ve klinik uygulamalarda ise lipozomların serum lipoproteinleri ile etkileşmeleri ve hedefleme sırasında retikuloendotelyal sistemdeki fagositik hücre- ler tarafından tutulmaları sonucu oluşan bazı zorluklarla karşılaşıl­

mıştır. Ancak lipozomlarla, özellikle karaciğer ve dalak bölgesine ilaç-

ların taşınmasında başarılı sonuçlar alınmıştır ve kontrollü ilaç sala- bilecek şekilde hazırlanabildiklerinden lipozomlara ilerisi için ümit vadeden bir ilaç taşıyıcı sisfem olarak bakılmaktadır.

LIPOSOMES .11.

APPLICATIONS iN MEDICINE

Summary : In the first part of the review the physico - chemical properties of liposomes and preparation techniques were given. In this second part the use of liposomes as drug carriers is reviewed. The routes of administration and the machanisms of targetting and the release of active ingredients from the carrier are mentioned.

( *") A.Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı,

Tandoğan -Ankara.

During the last decade there have been extensive investigations on the use of liposomes as carriers of drugs. They have been tested jn cancer and enzyme therapy, leishmaniasis, poisoning, as immunologi- cal adjuvants in vaccines and diagnostic agents. The in -vitro experi- mental findings with liposomes were very promising. There have been some proble.ıns with in -vivo results and in dinical trials, due to the interaction of liposomes with plasma lipoproteins and phogocytic cells of tbe reticuloendothelial system. However use of liposomes to deliver drugs to the liver has been very successful and liposomes may alsa be used as a tool to provide controlled release of drugs in the circulation.

Therefore it is clear that in some areas liposomes may prove to be use- ful clinically.

GİRİŞ

Lipozomların yapısal özellikle- ri ve hazırlanış yöntemleri ile il- gili ayrıntılı bilgi derlemenin bi·

rinci bölümünde verilmiştir (1). Bu bölümde ise lipozomların ilaç ta-

şıyıcısı olarak uygulanmaları ile il- gili yapılmış olan in vitro, in vivo ve klinik çalışmaların derlenmesi

amaçlanmıştır.

Lipozomlann ilaç taşıyıcısı ola- rak kullanılabileceği fikri yetmişli yılların başında ortaya atılmıştır.

Bu amaçla yapılan ilk çalışmalar başarılı olmuş (2) ve zamanımız::ı.

kadar çok aşama kazanmıştır (3, 4).

İdeal bir ilaç taşıyıcısında birtakım

özellilder aranır. örneğin, vücut ile geçimli ve vücutta parçalanabilir

olmaları, toksik olmamaları, etken madde ile etli:ileşmemeleri yani inert

olmaları, ilacı açığa çıkartmadan

veya kontrollü bir şekilde bırakarak

hedef hücrelere ulaştırabilmeleri,

hedef hücreler tarafından ilacııı

alınmasını sağlamaları; fizyolojik

koşullarda dayanıklı olmaları, hem

yağda hemde suda çözünen ilaç-

ları çok miktarlarda taşıyabilmel~­

ri ve çok ufak boyutlarda hazırla­

nabilir olmaları istenir.

Lipozomlar bu sayılan özellik- lerin çoğuna sahiptir. Yapılarını

fosfolipidler oluşturduğu için vü · cut ile geçimlldfr. Vücutta parç>.ı.­

lanabilirler. İnerttirler ve toksik de-

ğildirler (1). Yağda çözünen mad- deler lipozomların fosfolipid taba-

kalarında, suda çözünen maddeler ise lipozomları sulu kompartman-

larında taşınırlar. (Bak ı. Bölüm

Şekil 3). Ancak lipozomların hedef hücrelere tam bir başarı ile ula,5-

tırılabilmesi için hala çeşitli tek·.

nikler denenmektedir ( 4, 5). Lipo-

zomların in -vivo koşullardaki dav-

ranışlarının in vitro koşullardan farklı olduğu görüldükten sonra (6) fizyolojik koşullarda daha dayanık­

lı olacak şekilde geliştirilmeleri için

araştırmalar yapılmaktadır (7, 8). Bu derlemede lfpozomlann vü·

cuda veriliş yolları, hedeflendirilme

mekanizmaları ve hedef dokuya li-

pozom ulaştıktan sonra etken mad- denin hücreye geçiş mekanizmala-

rı anlatılmıştır. Lipozomıarla ta-

şınabilen farmakolojik etkili bazı

maddeler belirtilip, tıpta bu saha- da nasıl yararlanıldığı açıklanmış­

tır.

LİPOZOMLARIN VÜCUDA VERİLİŞ YOLLARI

Diğer farmasötik şekillerde ol-

·duğu gibi lipozomlann da in vivo

davranışları, vücutta temasta buJ

lunduğu ortama göre değişir. Bu nedenden lipozomların veriliş yol-

larına göre ulaştıkları dokular ve

taşıdıkları ilaçlardan beklenen et- kiler farklı olacaktır.

Lipozomlar gerçekte ilaçlarda!'!

yerel bir etki elde etmek amacı ile

geliştirilmiştir. İlaçların yerel etki

oluşturma amacı ile uygulanması

farmasötik teknoloji de yeni bir kavram değildir. Sistemik olmayan

ilaçların vücudun belli bölgelerine gönderilmesi senelerdir uygulana- gelmektedir. örneğin, diyareyi ön- leyici bir süspansiyonun özellikle mide barsak kanalında etkili, ol-

ması, aerosoller ile akciğere bronş­

ları genişletici ilaçların uygulanm-.t-

sı veya oftalmik preparatıarda gö- zün belli bölgelerine ilaçların uy-

gulanması gibi. Ancak sistemik do-

laşıma karışan bir ilacın vücuttaki belli bir bölgeye hedeflendirilip o bölgede etkili olmasını sağlam;:ı.k

çok yeni bir kavramdır ve ilaç ta-

şıyıcıları sayesinde sağlanabilir (9).

Lipozomların hedef hücrelere

taşınabilmeleri için sistemik dolaşı-

ma geçmeleri istendiğine göre en uygun veriliş şekli parenteral yol- dur. Parenteral yollar arasında ise en yaygın olarak intravenöz uy~u­

lamaya ııastıanmaktadır (2, 10, 11). Ayrıca romotoit artirit tedavi~

sinde steroidlerin verilmeleri için intra. artiküler_ (12), akciğer kan- seri tedavisinde intratrakeal (13), lenf modülündeki tümör tedavisin- de subkutan (14) enjeksiyon yolla-

rı ile de lipozom preparatları uygu-

lanmıştır. Lipozomların adele içi enjeksiyonu olarak da uygulama-

larına rastlamaktayız (15, 16).

Lipozomların vüöcuda oral yol- la da verilmesi denenmiştir. Bunda güdülen amaç pankreatik salgılar­

dan etkilenen bazı maddelerin ör.

tnsülin, daha etkili bir şekilde

emilmelerinin sağlanmasıdır 0 7, 18). Ancak daha sonraki bir çalış­

mada asitlik ortamda hazırlanmış

insülin lipozomlarının diyabetli fa- relerin kan şekerinde düşüş göster-

mediği izlenmiştir (19). Gentamisin ve faktör VIII in lipozom Pl"'&-

paratlarını oral olarak verilmesin- den sonra ilacın kan konsantrasyo- nunun ve yarı ömrünün arttığı iz-

lenmiştir (20, 21). Ancak oral yol- la verilen lipozomlardan alınan

sonuçlar henüz tam tatmin edici

değildir. Lipid yapılarından dolayı

lipozomlar mide barsak kanalında­

ki safra tuzlarının deterjan etkileri sonucu parçalanırlar (22, 23).

Lipozomların losyon şeklinin

haricen deriye uygulanış yolu da

denenmiştir (24). Tavşanlar üzerin- de yapılan bu çalışmada lipozoın

şeklinde verilen ilacın, merhem pre-

paratın<ı. kıyasla perk~tan absorpsi- yonunun düştüğü ve etki istenen bölgedeki konsantrasyonun dört misli artığı gösterilmiştir.

· Aerosol şeklindeki lipozom pre-

paratları ile akciğere ilaçların ulaş­

tırılmasıyla ilgili çalışmalarda mev- cuttur (25).

LİPOZOMLARIN HEDEFLENDİRİLME MEKANİZMALARI

Vücuda ve sistemik dolaşım:ı

herhangi bir yolla verilmiş olan li- pozomlann, etki istenen dokulara içindeki ilacı taşımaları gerekir. Bu durum çeşitli yollarla sağlanmak­

tadır (4).

Lipozomlar, dış yüzeylerine he- def hücrel.erini seçebilen bazı mad- deleri bağlayarak yönlendirebilir- ler. Bu amaçla spesifik gliko li"

pidler (26), dinitrofenillenmiş fosfo- lipidler ve immunoglobulinler (27, 28) glikoproteinler ve lektinler (29) monoklonal antikorlar (30, 31), ko·

lesterolün 6 - aminomannoz türevi (32) kullanılarak lipozomların belli hücreler tarafından tutulmaları sağlanmıştır.

Lenfositler ile yapılan çalışma­

lar göstermiştirki hücrelerin yüze- yindeki antijen ve lipozom üzerin- deki antikor konsantrasyonunun he- deflenmedeki önemi büyüktür (33).

Son zamanda lipozomların hedef- lendirilmesi ile ilgili gelişmeler hüc- releri önceden antijen ile kaplayıp

sonra antikorlu lipozomlar ile et-

kileşmelerinin sağlanması şeklinde-

dir (34). Böylece lipozomların çolç daha etkili ve kontrollu yönlendi- rilmesi sağlanabilir. Lipozomlarm üzerinde taşıdıkları yüklere göre de vücuttaki dağılımlarını yönlendir- mek mümkündür. Sadece fosfotidil · kolin ve kolesterolden hazırlanan

lipozomlar yük taşımazlar. Fosfo·

tidilserin veya disetil fosfat ilavesi ile negatif yüklü lipozomların, ste- arilamin ilavesi ile ise pozitif yüklü

lipozomların elde edildiği bilinmek- tedir (35, 36). Pozitif yüklü veya nötr lipozomlara kıyasla, negatif yüklü lipozomların intrMenöz uygu-

landıktan sonra kalpte ve akciğer­

de daha çok toplandığı gösterilmiş­

tir (37).

Ayrıca negatif yüklü lipozom-

ların, pozitif veya nötr lipozomlan

kıyasla kanda daha kısa süre da-.

yandıkları saptanmıştır, (35).

Lipozomlar büyüklüklerine gö- re de vücuttaki dağılımlarında fark-

lılık gösterirler. Intravenöz veril-

miş bir lipozom preparatı ile elde edilen sonuçlar, büyük lipozomla-

rın ( ,...,_, '2 µm} küçüklere kıyasla da- ha çok akciğerde toplandığını, kü- çük Iipozomların ise

( _ <

raciğer ve dalakta daha· çok tutul-

duklarını göstermiştir (11). Bu du- rumu araştırıcılar dam.ar içi veri- len lipozomlarının büyük partikül- lerinin akciğer pulmonerlerinde mikroemboli oluşturması ile açık­

lamışlardır. Küçük lipozomların

(200 A⁰} kanda kalış süreleri büyük- lere göre daha uzundur (35) ve ay-

rıca vücuttaki ekstravasküler boş­

luklara veya lenfatik dolaşıma ka-

rışmaları mümkün olduğu için vü- cutta daha büyük bir dağılım gös- terebilirler.

Lipozomlar vücuda veriliş yol-

larına göre de vücudun değişik böl- gelerinde tutulurlar. örneğin dam::ır

içi verildiklerinde en fazla karaci-

ğer ve dalakta birikirler, arter içi verildiklerinde ise adı geçen organ- larda tutulmaları daha az olur. Ada- le içi su.bkutan vaya intraperitonal enjeksiyonla verilen lipozom prep:ı­

ratlarındaki ilaç lenfatik kanallara girer ve lenf nodüllerinde lokalize olur ve oradan çevresine yavaş ya-

vaş sızarak etkisini gösterir (3).

Lipozomların, uygulanan doza göre de vücutta kontrollü ^dağılımı

sağlanabilir. Lipozomlar kolloidal partiküllerdir ve damara verildiğin­

de retikuloendotelyal sistem hücre- leri tarafından vücudun yabancı

cisimlere müdafa mekanizması ola- rak fagositoz ile tutulur (Bu tutul- ma mekanizması daha sonra açık­

lanacaktır). Önce karaciğer sonra dalak, daha sonra da akciğer ve kemik iliği hücreleri doza ~ağımlı

olarak fagositozda rol alırlar. Dü-

şük dozlarda lipozomlar sadece ka-

raciğerde birikir, akciğer ve kemik

iliği tarafından tutulabilmeleri için çok yüksek doz uygulanması gere- kir. Son yıllarda yapılan bir çalış­

mada lipozomlann karaciğer ve da- lak haricindeki bölgelere de gönde- rilebilmeleri için önceden boş lipo- zomlar ile karaciğer ve dalaktaki fagositik hücrelerin doyurulması He

lipozomların karaciğer tarafından tutulması azaltılmiş ve diğer doku-

!arada yayılmaları sağlanmıştu·.

(38). Benzer şekilde bir düşünce lıe

uygulanan daha sonraki bir çalış­

mada lipozom dozunun in vivo da-

ğılımına çok etkiyen bir faktör ol-

duğu gösterilmiştir (39). Şöyleki int- ravenöz olarak düşük dozlar uygu-

landığında bir saat sonra lipozom-

ların %50 si karaciğer tarafından tutulmuştur. Yüksek dozlarda ise uygulanan dozun ençok %10 u ka-

raciğer tarafından tutulmuştur.

Derlemenin biiinci bölümünde lipozom oluşturan fosfolipid mole- küllerinin belli bir sıcaklıkta jel

yapısından sıvı kristal özelliği gös- teren bir yapıya dönüştüğü anlatıl­

mıştı. Sıvı kristal şekline geçiş ;;ı­

caklığında lipozomlardan ilaçların salınması diğer sıcaklıklardakine kıyasla çok daha fazladır (40). Vü- cut sıcaklığının biraz üstündeki bir

sıcaklıkta sıvı kristal şekline dönü~

şen fosfalipidler ile hazırlanmış bir lipozom preparatı vücuda verildik- ten sonra, ilacın etkili olması iste- nen bölge dıştan lokal olarak ısı­

tılırsa etken maddenin sadece o böl- gede salınması sağ'lanır (40). Yakın

zamanda yapılan bir· çalışma faz

değişim sıcaklığında lipozomların

geçirgen olabilmesi için yüksek dansiteli lipoproteinlere gereksinim

olduğunu göstermiştir (41).

Lipozomlann, belli bölgede ge- çirgen şekle sokulması için yarar-

lanılan diğer bir fiziksel ·faktör ise

ortamın pH'sı dır. Lipozomlar ya-

pılarına N - palmitoil homosistein gibi pH'ya hassas maddeler ilavesi ile vüc.ut pH ^sının biraz aşağısında

dayanıksız hale sokulabilir ve bu

şekilde içindeki ilacın açığa çıkın-ı­

sı sağlanabilir (42). Bu durumdan

öıellikle kanserli dokulara, antine- oplastik maddelerin iletilmesinde

yararlanılabilir, çünkü kanserli do-

kuların pH sı normal dokulardan daha düşüktür.

LİPOZOMLARDAKİ ETKEN

MADDENİN HÜCRE İÇİNE GEÇİŞ MEKANİZMALARI

Lipozomlar içerdikleri etken maddeyi, etkisi istenen bölgeye yu-

karıda bahsedilen herhangi bir me- kanizma ile taşıdıktan sonra, hedef hücreye iletmesi gerekir. Bu işlemin çeşitli mekanizmalarla yapıldığı

ilw-i sürülmektedir (Bak. Şekil 1).

Bunların başında endositoz gelir (43, 44). Lipozomların dolaşıma ka-

rıştıktan sonra retikuloendotelyol sistemin fagositik hücreleri tarafın­

dan, içindeki ilaç ile birlikte hücre içine alınmasıdır. Bu olaya fagosi- toz adı da verilir. Hücre içindeki lipozom, lizozomlar tarafından par-

çalanır ve etken madde ya lizozom içinde veya lizozomal mebrandan geçerek hücrenin diğer bölgelerin- de etkisini gösterir.

İkinci mekanizma olarak ekzo- sitoz öne sürülmektedir (45, 46~.

Bu durumda lipozom hücre memb-

ranına eriyerek katılır, bu neden- den bu mekanizmanın bir diğer adı da füzyondur. Hücre membra-

nına ca2+ iyonu bağlıyan protein- ler ilave edilince füzyon hızımn

ca2+ iyonu etkisi ile arttığı göste-

rilmiştir (47). Benzer şekilde lipo-

zomların füzyonlarının gliserol mo- noolea t lipid tabakaları ile de hız­ landırılabileceği gösterilmiştir (48).

Ekzositoz daha çok dış tabakal;ı.­

rında yük taşıyan lipozomlar ile izi en;ıniştir.

Lipozomlardan etken madde- nin hücre içine geçmesi için ile;i sürülen diğer bir mekanizma ise lipozomun hücre membranı yüze- yine adsorbe olarak ilacın geçişini sağlamasıdır (49).

Daha önceden bahsedildiği gi- bi hedef hücrenin civarında lipo- zomlardan etken maddenin sıcaklık

veya pH değişikliği nedeni ile açığa çıkartılması sağlanırsa etken mzd- denin hücre içi ve dışındaki kon- santrasyon farklılığı sonucu difü·t- yon ile hücreye geçmesi sağlanır

(50). Anlatılan mekanizmalar şe­

matik olarak Şekil ı de gösteril· mektedir.

LİPOZOMLARIN TIPTA UYGULANMASI

Lipozomlar ilk önceleri memb- ran modeli olarak geliştirilmişler­

dir. Daha sonraları ilaç taşıyıcısı

olarak da lipozomlardan yararlanıl­

ma yoluna gidilmiştir. Bu derleme- de lipozomların sadece ilaç taşıyı­

cısı olarak kullanım yerlerinden bahsedilecektir. Lipozomlar, in vit- ro deneylerde ilaç taşıyıcısı olar.ık

çok başarılı sonuçlar vermiştir (3, 4) . Bu nedenle lipozomlara belkide bugün için gerçekleştirilmesi münı · kün olamıyacak ümitlerle bakılmı.t­

tır. Hayvanlar üzerinde yapılan çok

sayıda in vivo deneyler ve klinikte

HÜCRE

ETKEN MADDE

Q ^TASIYAN LİPOZOM

(]

/ 1 \ ~ .

O _. O _{. .} O

^.. ..

t .~ • • • •

...

.

' .

! ! _l l

f ·

o · · o ^{@· ·.=.·~ . ..}

/. •,· .~~

1/ • • • • .'.\:..:J ••

(! . . . ..

. .

/,;

.

. . ^. .

' l_J

EN!;>OSIT OZ

·Şekil ı. Lipozomlardan Etken Maddenin Hücreye Geçiş Mekanizmalan.

sınırlı uygulamaların sonuçlan in vitro deneyler kadar çok başanlı bulunmadı. Ancak Lipozomlar bek- lenenden belki az ama yine ııe tıp­

ta oldukça başarılı kullanım yolla-

rı bulmuş ve daha da buhıcaktır.

Lipozomların kanser tedavisin- de ilaç taşıyıcısı olarak çok yararlı olabileceği fikri bundan yirmi yıl

kadar önce ortaya atılmıştır (3).

Gerçekte bu çok mantıklı bir gö-

rüştü çünkü kanser tedavisinde kul-

lanılan maddelerin hemen hepsi normal hücreler için toksiktir ve

kullanım sırasıhnda oluşturdukları

yan etkileri çok fazladır. Şayet bu maddeler kanda lipozom içinde sak-

!anarak hedef dokusuna iletilebilir- se yan etkiler azalacak ve terapötik indeks çok genişliyecektir. Ayrıca

kanserli hücrelerin fagositik özel- likvleri vardır, Lipozomların bu ne-

ı'.lenden kanserli dokularda tutul-

ması beklenebilir. Gerçekte hayvan- larda yapılan bazı deneyler Lipo- zom preparatlarının serbest ilaca

kıyasla tümür büyümesini daha et- kili bir şekilde önlediğini göste-r-

miştir (2, 51, 52). Ancak bu bekle- nenden çok azdır. Son çalışmalar

lipozomlard·an kanser tedavisinde

başka bir şekilde de yararlanıla­

bileceğini göstermiştir (53, 54). Len- fokinaz veya murimil dipeptid gi-

bi makrofaj aktive eden maddeler lipozom şeklinde intravenöz uygu-

landıktan sonra makrofajların ~ü­

mör öldürücü özelliklerinin ^arttığı ve hayvanlardaki tümör ınetastası­

nın önlendiği görülmüştür (55). Ak- tive edilmiş mekrofajlar tümör hü::- relerini immunolojtk olarak spesi- fik olmayan bir mekanizma ile öl- dürmektedir. Ancak lipozomların

kanser tedavisinde kullanılması ile ilgili bu kadar çok çalışma olma-

sına rağmen henüz son söz söyle-

nememiştir ve lipozomların bu a- landa kullanılıp kullanılamayaca~ı tartışma konusudur.

Lipozomlann retikuloendotelyal sistem hücrelerinde ^tutulması sonu- cu, o bölge ile ilgili hastalıklarda

ilaç taşıyıcısı olarak daha başarılı

bir şekilde kullanılabileceği düşü­

nülmüştür. Örneğin enzim yetersiz- liklerinde lizozomlara enzim ^ulaştı·

rabilmek ^amacıyla denenmişlerdir

(56). İki ve beş sene gibi uzun biı·

süre lipozom şeklinde glukoserebro- sidaz : f3 glukosidaz enziminin int- ravenöz yolla iki Gaucher ^hastası­

na verilmesi sonucu belirgin bir yan etki izlenmemiştir. Benzer ^şe­

kilde lizozomlardaki ^{el -}glukosidaz enzimi eksikliğinden dolayı Pomı;a hastalığı olan bir hastaya uygula- nan enzim içeren lipozom prepa-

rathları karaciğerôeki birikmiş gli · kojenin azalmasını sağlamış, ancak adalelerde biriken glikojen mikta-

rında düşüş izlenmemiştir (57). Retikuloendotelyal sistemi ilgi- lendiren bir ^başka rahatsızlıkta

hücre içi metal birikmesi ^sonuc..ı

oluşan zehirlenmelerdir. Şelat içe- ren lipozomların, civa, kolloid ^altın veya demir gibi metal birikimi olan hayvanlarda olumlu sonuçlar verdi-

ği izlenmiştir (58).

Şimdiye kadar retiküloendotel- yal sistem hastalıkları arasında li- pozomlann en başarılı olduğu du- rum paraziter hastalıklar olmuştur.

Hayvanlarda ^yapılan denemeler an- timonlu maddeler içeren lipozomla-

rın leşmanya hastalığında norm::ıl kullanılan dozların çok altında et·

kili olduğunu göstermiştir (59, 60ı, (Şekil 2).

Leşmanya hastalığı görülen memleketlerde antimonlu ^bileşikle­

ri içeren lipozom preparatlarınrn kısa zamanda pazarlanması bekieı1-

mektedir (9). Lipozomların diğer

mikrobik hastalıklarda da {Örneğin

malarya, tripanosomiasis, brucello· sis gibi) uygulanıp uygulanamıya­

cağı araştırma konusudur (61, 62).

Aşılarda kullanılan bazı vir\ll veya bakteriel antijenlerin daha güvenilir ve etkili bir ^şekilde uy-

gulanması için de lipozomlardan ya-

rarlanılması denenmektedir. Bu a- maçla denenen antijenler arasınd'l sarılık virüsü, plasmodium falcipo- rum, rubella, kolera ve influenıa

virüsü sayılabilir (63). Mevcut ^aşı­

larda rastlanan yan etkilerin bu ^şe­

kilde azaltılabileceği ve daha uzun süre bağışıklığın devam ettirilebile-

ceği düşünülmektedir.

Radyoaktivite ^{taşıyan lipozonı­}

lardan tıpta hastalık teşhislerinde

de yararlanılabileceği düşünülmüş-

t1

60

E

~ 40

<!

~

20

o

10

ı ı ı ı r 11

10 100 1000

. Antimon

Şekil 2. Hayvanlarda Antimonlu Bileşiklerin Lipozom İçinde İntrave­

nöz Enjeksiyonla Verilmesinin Leşmania Azalmaı;ma Etkisi (daireler lipozom içinde uygulanan antim0ınlu iki ilacın, üç- genler ise serbest halde uygulanan aynı ilaçların sonuçları­

dır). (59)

tür. Radyo opak fosfolipıdlerle ha-

zırlanan lipozomlar kullanılarak karaciğer ve dalak filimleri çekil-

miştir (64).

Lipozomların ilaç taşıyıcısı ola- rak kullanılmasında ortaya çıkan

iki önemli problem vardır. Bun- lardan biri lipozomların in vivo uy-

gulandığında bütünlüklerini koruya-

mayıp taşıdığı ilacın hedef hücre- ye ^ulaşmadan kanda salınmasıdır.

Buna sebep lipozomların, yapıları­

nın fosfolipidler oluşturduğu için (Bak 1. kısım) kandaki yüks<!k dansiteli lipoproteinler (HDL) ta-

rafından hücuma uğramasıdır (65).

Lipozomların kandaki stabiliteler!ni

sağlamak için çok araştırmalar ya-

pılıuaktadır (7, 8, 66, 67). Ufak tek tabakalı lipozomların plazmada ge-

çirgen hale dönüşme mekanizması,

çift moleküllü tabakalarda göze- neklerin oluşması ile açıklanmıştır

( 68). Fosfolipid moleküllerinin kan- daki HDL ile lipozomlardan alınma­

sı, fosfolipid tabakalarına kolesterol ilavesi ile büyük bir ölçüde önle~­

miştir (7).

Yüksek moleküllü lipoprotein- lerin lipozomlar üzerine etkisinden son zamanlarda olumlu bir şekilde değerlendirilme yoluna gidilmişti;

( 69). Fosfolipidlerin yapılarına ve

içerdiği kolesterol miktarına göre

lipozomların içindeki ilaçların kont- rollü olarak kana salınması sağla­

nabilir. Şekil 3 de bu durumu gös- teren bir çalışma sonuçları göste- rilmektedir (70).

100

80 60

2'0

10

2

1

o ⁵

I

10 20 25 30

~·

1 njeks iyondan sonral-< i

l

Şekil 3. Farelere İntravenöz Uygulanan Lipozomların Dolaşımdan

Temizlenmelerine Fost'olipid Terkibinin Etkisi

Sifiııgomiyolin (SM) (0), Yumurta lesitini (EL) (8), %77 SM,

%23 EL (~), %15 SM, %53 EL (O) ve %23 SM, %77 EL ( ~ ) ve toplam fosfolipid miktarı kadar kolesterol içeren tek tabakalı küçük lipozomlar (70).

\

Lipozomlar-ın kandaki yarı ö- mürleri ise yukarıda anlatıldığı

gibi büyüklük, taşıdıkları yük ve retiküloendotelyal sistemin ön doz- larla doyurulması ile uzatılabilece­

ğinden, lipozomlar ile kontrollü bir ilaç salınımı elde edilmesi mümkün- dür.

Lipozomların ilaç taşıyıcısı ola- rak kullanılmaya başladıktan son•

ra ortaya çıkan bir diğer istenmi- yen durum, lipozomlann retikulo- endotelyal sistem hücrelerinde tu- tularak hedef hücrelerine örneğin

kanserli dokuya ulaşamamasıdır.

Ancak bu durumdan da ^tıpta yine olumlu yararlanılmaya çalışılmak­

tadır: Yukarıda anlatıldığı gibi ka-

raciğer· ve dalak ile ilgili hastalık­

larda, o bölgelere başarıyla ilaçlar

taşınabilmiştir.

SONUÇ

Lipozomların ilaç taşıyıcısı ola- rak kullanılmaya başlandığında!!

bu yana bir çok önemli aşamala!'

elde edilmiştir. Bunlar: (1) hüc- reye serbest halde girmesi mümkün olmayan bazı moleküllerin· lipozom- lar içinde sokulabilmesi, (2) yarı

ömrü kısa olan ilaçların plazma

kleranslarınan azalblması, (3) ilaç·

ların lipozomun özelliklerine ve ve-

riliş yollarına göre dokulardaki da-

ğılımlarının kontrol edilmesi, (4)

ilaçların metabolitlerinin oluşması­

nın önlenmesi, (5) yan etkilerin a-

zaltılarak terapötik indeksin artı­

rılması şeklinde sayılabilir. Ancak lipozomlar için henüz son söz söy-

lenmemiştir ve araştırmalar devam etmektedir.

Lipozomlar özellikle daha etki- li hedeflendirilebilecek ve kanda daha dayanıklı olabilecek şekilde geliştirilmelidir. Ayrıca şu andaki

hazırlama yöntemleride pratikteki uygulamalar için yeterli ^değildir.

(Geliş Tarihi : 5.4,1983)

KAYNAKLAR.

1. Alkan M.H., «Lipozomlar I. Özellikleri ve Hazırlama Yön- temleri.», FABAD Farmasötik Bilimler Dergisi, 8, 181 -196, 1983.

2. Gregoriadis G., «The Carrier Potential of Liposomes in Bio- logy and Medicine.» N .. Engl.

J. Med., 295, 704 -710 ve 765 - 770, 1976.

3. Gregoriadis G., Allison A.C.

eds. Liposomes in Biological Systems. Chichester, John Wi- ley, New York 1980.

4. Gregoriadis G,, Senior J. ve Trouot A. Eds. Targeting of Drugs; Plenum Press, New York 1982

5. Gregoriadis G.1 «Targeting of Drugs : Implications in Medi-

cine.» Lancet, ii, 241 - 247, 1981.

6. Gregoriadis G., «Drug Entrap- ment in· Liposomes. VEB Lett, 36, 292 - 296 '1973.

7 Gregoriadis G., Davis C., «Sta- bility of Liposomes in vivo and in vitro is produced by their Cholesterol Content and

the Presence of Blood Cells.».

Biochim. Biophys. Res. Com., 89, 1'287 - 1293, 1979.

8. Gregoriadis G., Senior J., «The Phospholipid Component of Small Unilamellar Liposom;;s Controls the Rate of Clearan- ce of Entrapped Solutes from the Circulation.» FEBS Lett.

119, 43 - 46, 1980.

9. Banker G,S., Anderson N.R., Kildsig D.O., «The Füture of Pharmacotherapeutics : Trends in Druge Forms and Drug De- li very _ », Pano. Int. 4, 9 -12, 1983,

10. Ryman B.E., Jewkes R.F., Je- yasingh M., Osborne M.P .. Pa- tel M.M., Richard V.J., Tat- tershall H.N. ve Tyrrell D.A.

«Potential Applications of Li- posomes in Theorapy», Am.

N.Y. Acad. Sci. 308, '281 -307, 1978.

11. Hunt C.A., Rustum M., May- hew E., Papahadjopoulos D.,

«Retention of Cytosine Arabi- noside in Mouse Lung Follo- wing Intravenous Administra- tion in Liposomes of Different Size.», Drug Met. Disp. 7, 124 - 128, 1979.

12. Shaw I.G., Knight C.G., ve Bingle I.T., «Liposomal Reten- tion of a Modified Anti - inf- lammatory Steroid., Biochem.

J,, 158, 473 -476, 1976.

13. McCullough H.N.; Juliano R.L.

«Organ Selective Action of an Antitumour Drug Pharma-

colologic Studies of Liposome encapsulated f:3 -cytosine Ara- binoside Administered via the Respiratory System of the Rat.»

J. Nat. Cancer Inst., 63, 727 - 731, 1979.

14. Osborne M.P., Richardson V,I., Jehasingh K., Ryman B,R., «Ra- dionuclude Labelled Liposomes:

A New Lymph Nodc Imaging Agent.» J. Nucı. Med. Bio .• 6, 75 -81, 1979.

15. Arakawa R., !mai Y,, Koba- yashi R, Okumura K., «Appli- cation of Drug - Containing Li- posomes to the Duration uf the Intıamuscular Absorption of Water -Soluble Drugs in Rats. «Chem. Pharm. Bull. 23, 2218 - '2222, 1975.

16. Fountain M,V., Pedersoli W.M, Ganjam V.K., ve Ravis W-R.

«Phosphatidylcholine - Digoxin Liposome Dr ug Delivery Vehic- le : An Evaluation of the Int- ramuscular noute of Administ- ration in Dogs.», Curr Ther.

Res. 28, 558 - 561, 1980.

17. Dapergolas G., Gregoriadis G.,

«The Effect of Liposomal Ji- pid Composition the fate an·i Effect of Liposome EntrappP.d insulin and Tubocurarine Bi·

ochcm. Soc. Trans. 5, 1383 1386, 1977.

18. Hashlrnoto A., Kawada J., «E~­

fects of Oral Admlnistration of Positively Charged Iıısulinc

Liposomes on Alloxan Diabetic Rats : Preliıninary Siudy En-

docrinol. Japon, 26, 337 -344, 1979.

19. Kawada J., Tanaka N., Noza- ki Y., «No Reduction of B!ood Glucose in Diabetic Rats after Oral Administration of ^Insıı­

line Liposomes Prepa: ed under Acidic Conditions.», Endocri- nol. Japon. 28, 235 - 238, 1981.

20. Morgan J.R., William K.E ..

«Preparation and Properties of Liposome - Associated Gent:ı­

misin.» Antimicrob. Ag. Ch•~­

mother. 17, 544 -547, '1980, 21 Heniker H.C. Mull~r A.D,

Hermans W., Zwaal R.F., «Oral Treatment of Haemophilis :\ by gastrointestinal Absorption of Factor VIII entrapper in Liposomes.», Lancct, i, 70 - 7l, 1980.

22. Richards M.H., Gardner C.R,

«Effect of Bile Salts on the Structural Integrity of Lipo- somes», Biochim. Biophys, Ac- ta, 543, 508 - 522, 1973.

23. Alkan H, «Safra Tuzlarının

Lipozomlar üzerine Etkisi.

«Ulusal Eczacıbk Ko!lgresi Teb-

liğ özetleri, Sayfa 18, İstarı­

bul, 1981.

24 Mezei M., Gulasekharam

v.,

«Liposomes - A Selective Dru:~

Delivery System for the Topi- cal Route of Administ.ration.».

Life Sci., 26, 1473 -1477, 1980.

25. Juliano R.L., Stamp D., Mc Cullough N., «Pharmacokinetics of Liposome - Encapsulated An- 1itumor Drugs and Implicati-

ons for Therapy.ı>. Ann. N.\. Acad Sci., 308, 411 - 425, 1978 26 Bussian R.W., ve Wriston J.C,

«Influence of Incorporated ^C~­

rebrosides on the Interactions of Liposomes with HeLa Cells.~

Biochim. Biophy. Acta, 471, 336 -340, 1977.

27. Weinstcin J.N., Blumenthal R., Sharrow S.0., Henkart P.A,

«Antibodymediated targeting of liposomes. Binding to lymphocytes does not. insure incorporation of vesicle con- tents into cells.», Biochim. Bi- ophy. Acta, 509, 272 -288, 1978.

28. Heath T.D., Machcr B.A .. Pa- pahadjopoulos D., «Covalent Attachment of Immunoglobu- lins to Liposomes Via Glycos- phingolipids.>>, Biochim Bioph:v.

Acta, 640, 66 -81, 1981.

29. Juliano R.L., Stamp D., «Lec- tin - mediated attachment of

glycoı;ırotein bearing liposomes to cells.», Naturc, 261, 235 -233, 1976.

30 Gregoriadis G., •Homing of ¹i· posomes to target cells.». Bioc- hem. Soc. Trans., 3, 613 • 618, 1975.

31. Huang A., Huang L., Kennel S . .J., «Monoklonal antibody co- valently coupled with fat(v acid.», J. Biol. Chem., 8015. 801~. 1980.

25'5,

32 Mauk M.R., Gamble R.C., Ba!- deschwieler J.D., «Targettin~

of lipid vesicles Specificity of carbohydrate receptor ana-

logues for leu cocytes in mice.», Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, 4430 -4434, 1980.

33. Gregoriadis G. Kirkby C., Mec- han A., Senior J ,, «Targettin5 of Liposomes Some prerequisi- tes for Success.», Liposomes in the Study of Drug Activity and immunocompetent Cell Function.. Academic Press, London, 1981.

34. Gregoriadis G., Mechan A.

Mah. M.M., «Interaction of Antibody - Bearing Small Uni- lamellar Liposomes with Tar- get Free Antigen in vivo and in vitro. Some Influencing Fac- tors.», Biochem, J., 200, 203 - 230, 1981.

35. Juliano R.L., Stamp D., «The Effect of Particle Size And Charge on the Clearance Ra- te of Liposomes and Liposome Encapsulated Drugs.», Biochem Biophys. Res, Com., 63, 651 - 658, 1975.

36. Alpar O., Bamford J,, Walters V., «The in - vitro Incorporati- on and Release of Hydroxoco · bolamine by Liposomes.» Int_

J. Pharm., 7, 349 - 351, 1981.

37. Caride V.J., Zarat B.L. cıLipo­

some Accumulation in Regions of Experimental Myocardial Infarction.» Science, 181, 735 - 738 1977.

38 Abra R.M., Bosworth M.E., Hunt C.A., «Liposome Dispo5i- tion in -vivo I. Effects of Pre - Dosing with Liposoınes.» Res.

Com. Chem. Pathol. ^Plıarmac 29, 349 -360, 1980.

39. Bosworth M.E., Hunt C.A., «Li- posome Disposition In Vivo II · Dose Dependency.», J. Pharın.

Sci, 77, 100 -104, 1982.

40. Weintein J.N., Magin R.L., Yatvin M.B., Saharka D.S., ccLiposomes and Local Hypert- herrnia : Selective Delivering of Methatraxate to Heated Tu- mors.», Science, 294, 188 -19J, 1979.

41 Weinstein J.N., Klauusner R.D., Innerarity T., Raiston E., Blu- menthal R., «Phase Transition Release : A New Approach to the Interaction of Protein with Lipid Vesicles. Application to Lipoproteins.» Biochem. Bi- ophys. Acta 647, 270 -284, 1981.

42. Yatvin M.B., Kreutz W., Hor- witz B.A., Shinitzky M, «p1':I Sensitive Liposome : A Possib- le Clinicle Implication.», Sci- ence 210, 1253 -1255, 1980.

43. Cohen C.M., Weissmann G., Hoffstein S., Awasthi C., Sri- vastava S.K., «Introduction of Purified Hexosaminidase A in- to Tay -Sacks Leukocytes by Means of Immunoglobin Coa- ted Liposomes», Biochemistry, 15, 452 -460, 1976.

44. Batzri S., Korn E.D., «Interac- tlon of Phospholipid Vesicles with Cells. Endocytosis and Fusion as Alternative Mech::ı­

nisms for Uptake of Lipid So- luble and Water Soluble Mo-

lecules.» J. Celi Biol. 66, 621 - 634, 1975.

45. Papahadjopoulos D., Meyh·~!V

E., Poste G., Smith S,, Vail W,J., «Incorporation of Lipül Vesicles by Mammalian Cells Provides a Potential Method for Modifying Cell Behavior.)>

Nature, 252, 163 -166, 1974 46. Pagano R.E., Huang L., «Inte-

raction of Phospholipid Vesic- les with Cultured Maınmalian

Cclls II. Studies of Mechanism.ı)

J. Celi Biol, 67, 49 -60, 1975.

47. Zimmerberg J_, Cohen F.S., Finkelstein A.. «Micromolar ca2+ Stimulates Fusioıı of Li- pid Vesicles with Planar Bil:ı­

yers Containing

a

Binding Protein.» Scieİıce, 210, 906 -908, 1980.

48. Deelers M., Malaisse W.J., «Fa- cilitated Fusion of Liposomes with Monoleate Planer Bila- yer.», FEBS Lett. 132, 22 -225, 1981.

49. Pagano R.E., Takeichi M.,

«Adhesion of Phospholipi~ V0·

sicles to Chines Hamster Fib- roblasts. Role of Celi Surface ı>

J. Celi Biol. 74, 531 -546, 197.

50. Poste G., Papahadjopoulos P ,

«The Influence of Vesic~3

Membrane Properties on the Interaction of Lipid Vesicles with Cuıtured Cells.» Ann. N.Y.

Acad. Sci. 308,16 4 -184, 1978.

51. Mayhew E., Rusturiı Y.M., Szo- ka F.C., Papabadjopoulos D .•

«Role of Cholesterol in Enhan-

cing t.he Antitummor Activit.v of t!Jytosine Arabinoside Ent- rapped in Liposomes.» Can.

Treat. Rep., 63, 1423 -1428, 1979.

52. Ganapathi R., Krishan A., Wo- dinsky I., Zubrod C.G., Lesko L.J., «Effect of Cholesterol Content on Antitumor Acticity and Toxicity of Liposom En- capsulated 1 - beta - D - Ara- binofuranosylcytosine in vivo.»

Can. Res., 40, 630 - 633, 1980.

53. Poste G. Kiralı R. Fogier W.E.1

Fidler I.J,, «Activation of Tu- mouroidal Properties in Mouse Macrophages by Lymphokinas Encapsulated in Liposomes » Can. Res., 39, 881 -892, 1979.

54. Fidler I.J., «Therapy of Spon- taneous Metastases by İntra­

venous Injection of Liposom·~s

Containing Lymphokinase.»

Science 208, '1469 -1471, 198.

55. Fidler I.J., Barnes Z., Fogier W.E., Kirsh B., Bugalski P., Poste G., «lnvolvement of Mag- rophages in the Eradicatio;ı of Established Metastases fol·

lowing intravenous Injectioı1

of Liposo.mes.» Can. Res., 42, 496 -501, 1982.

56. Belchetz P.E., Braidman I.P ..

Crawsley J.W., Gregoriadis G.,

«Treatment of Gaucher's Dise- ase with Liposome -Entrapped Glucocerobrosidaz ; f3 -Glucosi- dase.» Lancet, il, 116 -117, 1977.

57. Tyrrell D,A., Ryman B.E, Keeton B.R., Dubowitz V., «Use

of Liposomes in Treating Type - i l Glycogenenosis.», Br. Med.

J., ii, 88 .. 1976.

58. Rahman Y.E., «Lipm,omes and Chelating Agents.» Gregoria- dis G., Allison A.C., Eds. Lipo- somes in Biological Systems. Chichester, New York, John Wiley and Sons, 265 -298, 1989.

59. Alving C.R., Steck E.A., Chap- man W I., JrWaHs W.B., Hend- ricks L.D., Swartz G.M., He:1- son W.I., «Therapy of Leish- maniasis Superior Et"ficacie>

of Liposome Entrapped Drugs.» Proc. Natl. Acad. Sci.

USA. 75, 2959 - 2963, 197.

60. Alving C.R., Steck E.A., Hen- son W.L., Loizeaux P.S., Chap- man W.I., Jr. Waits vV.B., <dm- proved Therapy of Experimen- tal Leishmaniasis by Use of .ı

Liposome Encapsulated Anti- monial Drug.» Life Sci., 2'?, 1021 -1026, 1978.

61 Alving C R , Schneider I..

Swartz G.M., Steck E.A., «Spo- rozoite Induced Malaria : The- rapcutic Effects of Glycolipids

in Liposomes.» Science, 205;

1142 -1144, 1979.

62. Gregoriadis G. «Targeting of Drugs Possibilities in Vira!

Chemotherapy and Prophyla- xis.», Pharmacol. Ther., 10, 103 - 118, 1980.

63. Gregoriadis G., «Liposomes A Role in Vaccines?» Clin. Im- munal. News. 2, 33 - 36, 1981.

64. Ryman B.E., Tyrrell B.A., «Lı-

posomes Bags of Potential.»

Essays Biochcm., 16, 49 -98.

1980,

65 Guo L S., Hamilton R., Goerke

J., Weinstein J.N., Havel R.J., Interactio of Unilamellar Li- posomes with Serum Lipopro- teins and Apolipoproteins.», J.

Lipid Res., 21, 993 - 1003, 1980

66. Kirby C, Gregoriadis G., «Thc Effect of the Cholestcrol Con- tent of Small Unilamellar Li- posomes on the Fate of The'.r Lipid Components ın vivo. Lipid Components ın vivo.», Li- fe Sci. 27, 2223 - 2230.

67. Gregoriadis G , «Liposomes ^:>.';

Drug Carriers.», Trends in Pharmaccutical Sciences., Br>~­

imer D.D., Speiser., Elsevier North Holland Biomedical Press. 175-190, 1980.

68 Kirby C., Gregoriadis G.,

«Plasma - Induced Release of Solutes from Small Unilamel- lar Liposomes is Associated with Pore Formation in the Bilayers. 3, Biochem. J. 199, 251 -254, 1981.

69. Gregoriadis G., «Liposomes as Drug Carriers.», Pharm. lnt., 4, 33- 37, 1983.

70. Senior J., Gregoriadis G., «Is half - life of ciculating liposo- mes determined by changes in their permeability?», FEBS let- ters, 145, 109 -114, 198?-.