Fakt

47

Faktör V Leiden, Metilen Tetrahidrofolat Redüktaz ve FMF Gen Mutasyonu Pozitif Olan

Sneddon Sendromu

Sneddon Syndrome with Factor V Leiden, Methylene Tetrahydrofolate Reductase and

FMF Gene Mutations

O L G U S U N U M U / C A S E R E P O R T

ÖZET

Sneddon sendromu (SNS) livedo racemosa ve inme ile karakterize, genç eriflkinlerde görülen nadir bir hastal›kt›r. Livedo racemosa s›- n›rlar› belirsiz, menekfle renkli, a¤ görünümlü, gövde ve ekstremitelerde yayg›n büyük lezyonlard›r. Otuz üç yafl›ndaki kad›n hasta bafl a¤r›s› flikayetiyle klini¤imize baflvurdu. Yaklafl›k iki y›ld›r gövde ve bacaklar›nda mavi, mor cilt lekeleri varm›fl. Cilt lezyonlar› livedo ra- cemosa ile uyumluydu. Öz geçmiflinde geçirilmifl sa¤ hemiparezi öyküsü vard›. Faktör V Leiden (G1691A) mutasyonu heterozigot po- zitifti. Ayr›ca hastada metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) C677T ve FMF gen analizinde (MEFV) V726A mutasyonlar› saptand›.

SNS gençlerde oldukça nadir görülen inme nedenidir. Biz bu olguyu faktör V Leiden, MTHFR ve MEFV mutasyonlar›n›n her üçünün birlikte bulundu¤u literatürdeki ilk SNS olgusu olmas› nedeniyle bildirmeye de¤er bulduk.

Anahtar Kelimeler: Sneddon sendromu, inme.

ABSTRACT

Sneddon Syndrome with Factor V Leiden, Methylene Tetrahydrofolate Reductase and FMF Gene Mutations

Murat Terzi¹, Duran Yaz›c›¹, Emine Sabanc›lar², Musa Onar¹

Faculty of Medicine, University of Ondokuz Mayis,

1Department of Neurology, ²Department of Dermatology, Samsun, Turkey

Sneddon syndrome (SNS), characterized by livedo racemosa and stroke, is a rare disease, especially in young adults. Livedo racemo- sa are large lesions, widespread on the extremities and the body, that are violet-colored and have a good appearance and ambigu-

Murat Terzi¹, Duran Yaz›c›¹, Emine Sabanc›lar², Musa Onar¹

Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi,

1Nöroloji Anabilim Dalı, ²Dermatoloji Anabilim Dalı, Samsun, Türkiye

Turk Norol Derg 2010;16:47-50

G‹R‹fi

Sneddon sendromu (SNS) livedo racemosa ve inme ile karakterize, genç eriflkinlerde görülen nadir bir hastal›kt›r.

1960 y›l›nda Champion ve Rook taraf›ndan ortaya at›lm›fl, birkaç y›l sonra Sneddon taraf›ndan tan›mlanm›flt›r (1,2).

Sneddon efl zamanl› olarak arteryel hipertansiyon, bafl a¤- r›s›, antifosfolipid antikor (aPL) pozitifli¤i ve böbrek ifllev bozuklu¤u bulunabilece¤ini bildirmifltir (2,3). Livedo race- mosa s›n›rlar› belirsiz, menekfle renkli, a¤ görünümlü, göv- de ve ekstremitelerde yayg›n büyük lezyonlard›r (4).

SNS’de tan› cilt biyopsisi ile desteklenen livedo racemosa- n›n varl›¤›, ekstremite güçsüzlü¤ü, bafl dönmesi gibi anor- mal nörolojik bulgular ve beyin manyetik rezonans görün- tüleme (MRG)’de iskemi varl›¤› gibi bulgulara dayan›r.

Biz cilt bulgular›, anamnez, nörolojik muayene ve MRG bulgular› ile SNS tan›s› alan, cilt biyopsisi livedo racemosa ile uyumlu olan, ayr›ca faktör V Leiden, metilen tetrahid- rofolat redüktaz (MTHFR) ve FMF gen (MEFV) mutasyon- lar› saptanan bir olgu sunuyoruz.

OLGU

Otuz üç yafl›nda kad›n hasta, yaklafl›k iki y›ld›r gövde ve bacaklar›nda olan mavi mor cilt lekeleri nedeniyle bafl- vurdu¤u cildiye poliklini¤inden, lezyonlar›n livedo racemo- sa ile uyumlu olmas› ve öyküsünde geçirilmifl sa¤ taraf güçsüzlü¤ü ve bafl a¤r›s› olmas› nedeniyle nöroloji klini¤i-

mize gönderildi (Resim 1). Hastan›n öyküsünden bize bafl- vurusundan yaklafl›k dört y›l önce sa¤ taraf güçsüzlü¤ü, anlama bozuklu¤u ve görme azalmas› fleklinde flikayeti ol- du¤u ö¤renildi. Bu klinik bulgular› bir y›l içinde tamamen düzelmiflti. Öz geçmiflinde hipertansiyon ve migren benze- ri bafl a¤r›lar› vard›. ‹ki çocuk sahibi olup abortus öyküsü yoktu. Soy geçmiflinde bir özellik yoktu.

Hastan›n bize baflvurdu¤unda nörolojik muayenesi normaldi. Beyin MRG’de sol oksipital kortikal yüzeyde, sol- da kapsula interna düzeyinde ve pariyetal beyaz cevherde T2 ve FLAIR sekanslarda hiperintens, multipl iskemiyle uyumlu görünüm vard› (Resim 2). Hastan›n laboratuvar in- celemesinde tam kan say›m›, tiroid, karaci¤er ve böbrek fonksiyon testleri, lipid profili normaldi. Elektrokardiyogra- fi ve karotis-vertebral Doppler ultrasonografi normaldi.

Ekokardiyografi (EKO) normaldi. Protein C, S, antitrombin III ve homosistein normaldi. Antinükleer antikor (ANA), aPL, anti-ds DNA, anti-Scl-70, anti-JO-1, anti-ss-A, anti-ss-B, anti-Sm/RNP ve anti-Sm negatifti. Faktör V Leiden (G1691A) mutasyonu heterozigot pozitifti. Ayr›ca hastada MTHFR (C677T) ve MEFV (V726A) mutasyonlar› saptand›.

Saptanan her iki mutasyon da heterozigot pozitifti. Cilt bi- yopsisinde epitelyum doku alt›nda prolifere vasküler yap›- lar ve vasküler yap›lar çevresinde yo¤unlaflan mononükle- er tipte iltihabi hücre infiltrasyonu izlendi. Bu bulgular live- do racemosa ile uyumluydu. Hastaya antiagregan tedavi olarak 300 mg/gün asetilsalisilik asit tedavisi baflland›.

48

Terzi M, Yazıcı D, Sabancılar E, Onar M. Sneddon Syndrome

Turk Norol Derg 2010;16:47-50 ous limits. A 33-years-old female presented to our clinic for headache. She had a two-year history of blue-purple skin marks on her body and legs. The skin lesions were consistent with livedo racemosa. She had experienced right hemiparesis according to her me- dical history. Factor V Leiden (G1691A) mutation was heterozygote-positive. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T and FMF gene (MEFV) V726A mutations were determined. SNS is the cause of stroke, rarely seen in young adults. We considered this case to be of value since it is the first SNS case having factor V Leiden, MTHFR and MEFV mutations concomitantly.

Key Words: Sneddon syndrome, stroke.

Resim 1. Kol ve gövdede yayg›n, düzensiz s›n›rl›, mavi-mor renkte, livedo racemosa ile uyumlu cilt lezyonlar›.

TARTIfiMA

Seyrek görülen SNS kendini çeflitli nörolojik semptom- lar ve klinik tablolarla gösterebilir. Bafl a¤r›s›, nöbet, bafl dönmesi, inme, geçici iskemik atak ve kognitif y›k›m bun- lar aras›nda say›labilir (5). Literatürde tremor ile kendini gösteren SNS’li bir olgu bildirilmifltir (6). Hemorajik inme saptanan SNS’li olgular da literatürde vard›r (7). Tan›da, olgumuzdaki gibi cilt biyopsisi ile gösterilmifl livedo race- mosa ve inme birlikteli¤i yeterlidir. SNS’de beyin MRG’de daha s›kl›kla oksipital ve pariyetalde kortikal-subkortikal in- farktlar bildirilmifltir (6). Hastam›zda da benzer olarak sol oksipitalde kortikal-subkortikal, sol kapsula interna ve bila- teral pariyetal alanlarda multipl infarktlar vard›.

Hipertansiyon, bafl a¤r›s›, böbrek ve karaci¤er anor- mallikleri, nöbet ve demans SNS’ye efllik edebilir (6,7).

SNS kad›nlarda daha s›k görülmekte ve bu hastalarda ikin- ci trimest›r abortuslara s›kça rastlan›lmaktad›r (1,2). Olgu- muzda abortus öyküsü yoktu. aPL pozitifli¤i iskemik inme için önemli bir risk faktörü olmakla birlikte, aPL hastalar›n önemli bir k›sm›nda bulunmaz (5,6). Bu durum SNS’de nö- rolojik bulgular›n aPL varl›¤›ndan ba¤›ms›z olarak geliflebi- lece¤ini gösterir. Hastam›zda da aPL negatifti. SNS genel- likle 40 yafl alt›nda görülmektedir. Hastam›zda da genç yaflta geçirilmifl iskemik serebrovasküler hastal›k öyküsü ve beyin MRG’de iskemiyle uyumlu görünümler vard›. Bu ol- guda iskemik inme nedeninin SNS’ye ba¤l› oldu¤u düflü- nülmekle birlikte SNS’ye efllik edebilecek olas› di¤er genç inme nedenlerinden baz›lar› de araflt›r›ld›. ANA ve di¤er vaskülit taramas› hastam›zda negatifti. Protein C, S, antit- rombin III, homosistein düzeyleri normaldi. EKO ve karo- tis-vertebral Doppler ultrasonografi normaldi. Hipertansi- yon öyküsü olan hastam›z›n takiplerinde tansiyon yüksek- li¤i gözlenmedi. Genç iskemik inme etyolojisinde yeri olan ve inme için belirgin etyolojik faktör bulunamayan hasta- larda, olgumuzda da oldu¤u gibi MEFV ve MTHFR mutas-

yonu bak›labilir. Bununla birlikte bu gen mutasyonlar› da- ha çok derin ven trombozu ile iliflkili olup arteryel iskemi- lerde araflt›r›lmas› rutin bir zorunluluk de¤ildir (2,5). MEFV analizi, hastalarda FMF klini¤i olmad›¤› sürece rutin bak›l- mamaktad›r. Bununla birlikte tipik FMF klini¤i olmasa bile MEFV analizinde anormallik olan olgularda, olgumuzun beyin MRG’lerindeki anormalliklere benzer görünümler nadiren de olsa görülebilmektedir (8).

Hastam›zda faktör V Leiden mutasyonu heterozigot pozitifti. Literatürde SNS ile faktör V Leiden mutasyonu birlikteli¤i oldukça nadirdir. Besnier ve arkadafllar›n›n yap- t›¤› 53 hastadan oluflan bir çal›flmada faktör V Leiden mu- tasyonu bulunan alt› hasta bildirilmifltir (9). Bildirilmifl olgu- lar›n hepsinde aPL negatif saptanm›fl ve mutasyon hetero- zigot pozitif olarak bulunmufltur. Olgumuzda da benzer olarak aPL negatif ve faktör V Leiden mutasyonu hetero- zigot pozitif bulundu. Nakhle ve arkadafllar›n›n yapm›fl ol- du¤u bir çal›flmada 26 aPL negatif SNS’li hastada protrom- botik faktörler araflt›r›lm›fl, dört hastada faktör V Leiden heterozigot, bir hastada da MTHFR (C677T) homozigot pozitif saptanm›flt›r (10). Hastam›zda MTHFR heterozigot pozitifti. ‹nme ve MTHFR iliflkisi bilinen bir durumdur. Lite- ratürde livedo racemosa ve MTHFR (C677T) mutasyonu homozigot pozitif olan bir olgu bildirilmifltir (11). Ancak bu hastada SNS yoktu. Hastam›z›n bir baflka önemli özel- li¤i ise MEFV (V726A) heterozigot pozitif mutasyonunun olmas›yd›. Literatürde livedo racemosa ve MEFV mutasyo- nunun birlikteli¤i de bugüne kadar bildirilmemifltir. Hasta- m›z her üç mutasyonun birlikteli¤i aç›s›ndan önem tafl›- maktad›r. Bununla birlikte MEFV mutasyonuna Türk toplu- munda s›k rastlan›lmaktad›r (8). E148Q, M680I, M694V ve V726A en s›k karfl›lafl›lan dört mutasyondur (8). Olgu- muzda da V726A heterozigot mutasyonu bulunmufltur.

MEFV mutasyonunun toplumda s›k görülmesi, hastam›z- daki her üç mutasyonun birlikteli¤inin birbirinden ba¤›m- s›z ve tesadüfi olabilece¤ini akla getirmektedir.

49 Turk Norol Derg 2010;16:47-50

Sneddon Sendromu Terzi M, Yazıcı D, Sabancılar E, Onar M.

Resim 2. 1.5 Tesla MRG’de, aksiyel ve sagittal T2 incelemede ve koronal FLAIR incelemede, sol oksipitalde kortikal-subkortikal, sol kapsula interna ve bilateral pariyetal bölgelerde hiperintens multipl iskemiyle uyumlu görünüm.

Hastam›zda ay›r›c› tan›da “serebral otozomal dominant arteriyopati subkortikal infarktlar lökoensefalopati (CADA- SIL)” düflünülebilir. CADASIL’da aural› migren öyküsü mevcuttur. Beyin MRG’de SNS’de kortikal-subkortikal tu- tulum görülürken CADASIL’da subkortikal tutulum yoktur ve livedo racemosa bulunmaz (12). Hastam›zda sol oksipi- talde kortikal, kapsula interna ve bilateral pariyetalde mul- tipl infarktlar mevcuttu. Olgumuzda migren benzeri bafl a¤r›lar› vard› ancak nöroradyolojik bulgular CADASIL için yetersizdi. Ayr›ca, hipertansiyon da CADASIL’da beklen- mez. SNS’li olgular›n %60’›nda bizim olgumuzdaki gibi hi- pertansiyon saptanm›flt›r (13,14). Hastam›z›n radyolojik bulgular› ay›r›c› tan›da Binswanger hastal›¤›n› düflündüre- bilir. Binswanger hastal›¤› seyrinde periventriküler beyaz maddenin kronik hipoperfüzyona ba¤l› ilerleyici gliozisi so- nucu geliflen doku kayb› s›kl›kla sessiz infarktlar fleklinde olabilir (14). Hastam›z›n klinik bulgular› Binswanger hasta- l›¤› ile uyumlu de¤ildir. Ayr›ca beyin MRG’sindeki lezyonlar difüz bir tutulum ve birleflme e¤ilimi göstermiyordu. Ayr›- ca CADASIL’da oldu¤u gibi, Binswanger hastal›¤›nda da li- vedo racemosa beklenen bir bulgu de¤ildir. aPL’nin pozi- tif veya negatif olmas› tedavi aç›s›ndan önem tafl›makta- d›r. aPL varl›¤›nda tedaviye varfarin ile bafllan›p, antiagre- gan tedavi ile devam edilmesi önerilmektedir. aPL yoklu-

¤unda ise hastam›zda oldu¤u gibi antiagregan tedavi ye- terlidir (15).

SNS gençlerde oldukça nadir görülen iskemik inme ne- denidir. Olgumuz faktör V Leiden, MTHFR ve MEFV mu- tasyonlar›n›n her üçünün birlikte bulundu¤u SNS olgusu olmas› nedeniyle sunulmaya de¤er bulunmufltur.

KAYNAKLAR

1. Champion RH, Rook A. Livedo reticularis. Proc R Soc Med 1960;53:961-2.

2. Sneddon IB. Cerebrovascular lesions and livedo reticularis. Br J Dermatol 1965;77:180-5.

3. Uysal H, Gül G, ‹nan L, Yurdakul M. Sneddon syndrome (three case reports). T Klin J Dermatol 1995;5:38-41.

4. Champion RH, Rook A. Livedo reticularis. Br J Dermatol 1965;

77:167-79.

5. Adair JC, Digre KB, Swanda RM, Hartshorne MF, Lee RR, Cons- tantino TM, et al. Sneddon’s syndrome. A cause of cognitive decline, in young adults. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol 2001;14:197-204.

6. Karagulle AT, Karadag D, Erden A, Erden I. Sneddon syndro- me: MR imaging findings. Eur Radiol 2002;12:144-6.

7. Serrano-Pozo A, Gomez-Aranda F, Franco-Macias E, Serrano- Cabrera A. Cerebral haemorrhage in Sneddon’s syndrome: Ca- se report and literature review. Rev Neurol 2004;39:731-3.

8. Tüzün A, Dursun A, Atefl Y, et al. The results of analyses for common MEFV gene mutation in 110 patients in whom FMF was considered and their correlation with clinical findings. Gül- hane T›p Dergisi 2004;46:238-41.

9. Besnier R, Frances C, Ankri A, Aiach M, Piette JC. Factor V Le- iden mutation in Sneddon syndrome. Lupus 2003;12:406-8.

10. Nakhle A, Gaetan E, Stephane B, Claudine S, Jean-Charles P, Camile F. Protein Z deficiency in antiphospholipid-negative Sneddon’s syndrome. Stroke 2004;35:1329-32.

11. Cardoso R, Goncalo M, Tellechea O, Maia R, Borges C, Silva JA, et al. Livedoid vasculopathy and hypercoagulability in a patient with primary Sjögren’s syndrome. Int J Dermatol 2007;46:431-4.

12. Da Silva AM, Rocha N, Pinto M, Alves V, Farinha F, Correia AP, et al. Tremor as the first neurological manifestation of Sned- don’s syndrome. Mov Disord 2005;20:248-51.

13. Boesch SM, Plörer AL, Auer AJ, Poewe W, Aichner FT, Felber SR, et al. The natural course of Sneddon syndrome: Clinical and magnetic resonance findings in a prospective six year observa- tion study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:542-4.

14. Chawda SJ, De Lange RPJ, Hourihan MD, Clair DS. Diagnosing CADASIL using MRI: Evidence from families with known muta- tions of Notch 3 gene. Neuroradiology 2000;42:249-55.

15. Flöel A, Imai T, Lohmann H, Bethke F, Sunderkötter C, Droste DW. Therapy of Sneddon syndrome. Eur Neurol 2002;48:126-32.

Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence Yrd. Doç. Dr. Murat Terzi

Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal›

55160 Kurupelit, Samsun/Türkiye E-posta: mterzi@omu.edu.tr

gelifl tarihi/received 09/06/2009 kabul edilifl tarihi/accepted for publication 05/08/2009

50

Terzi M, Yazıcı D, Sabancılar E, Onar M. Sneddon Syndrome

Turk Norol Derg 2010;16:47-50