Düzenli Menstrüasyonu Olan Kadınlarda Anti Müllerian Hormon Konstrasyonlarının Günlük Değişimi: Yaş, Gonadotropin ve Seks Steroid
Seviyeleri ile İlişkisi.
Erkek fetuslarda müllerian kanalın regresyonu için oynadığı rol nedeniyle isimlendirilen AMH dimerik glikoprotein sınıfında, tranforming growth factor-β (TGF- β) ailesine ait bir hormondur. Kadınlarda bu hormon primer, sekonder ve küçük antral folliküller tarafından, overlerin granüloza hücrelerinde üretilir. Prepubertal kızlarda AMH seviyesi oldukça düşüktür ve en yüksek seviyesine puberte sonrası ulaşır. Sonraki süreç içerisinde gittikçe azalarak menapoz sonrası tespit edilemeyecek seviyeye geriler. AMH dolaşıma salınır ve dolaşımdaki bu hormonun konsantrasyonu primordial folliküllerin overyan havuzuna ait güvenilir kantitaif bir ölçütü olarak kabul edilebilir. AMH’ın overyan fonksiyonlara ait bir endokrin belirteç olarak önemi zaman içerisinde primordial follikül havuzundaki gerilemeye işaret eden serumdaki stabil yaş bağımlı düşüşü tarafından desteklenmektedir.
Klinik açıdan AMH, menapozun başlangıcını haber veren ve reprodüktif tedavilerde hormonal stimulasyona overlerin verdiği yanıtı gösteren güvenilir bir belirteçdir.
AMH’un tüm intra-overyan fonksiyonunun sadece FSH sensivitesi ile ilgili olup olmadığı bilinmemektedir. Aynı zamanda bu hormonun kadınlar üzerindeki extra-overyan kontrol ve etkisi de tam olarak bilinmemektedir. Granüloza hücrelerin sayısı takip eden menstrüel sikluslar boyunca yavaşça artmakta bu nedenle AMH seviyelerinde hızlı değişimler beklenmemektedir. Sirkadien ritme sahip adrenal hormonlar kortizol ve DHEA’nın profili iyi bilinmesine karşın over hormonlarının diürinal salınım ritmleri hakkında bilgiler sınırlıdır. Yapılan bir çalışmada LH’un foliküler fazda değil luteal fazda diurinal ritm gösterdiği bildirilmiştir. Bazı çalışmalarda gün içerisinde ölçülmüş AMH değerlerinin normal menstrüel siklusun seyri esnasında rölatif bir stabilitede olduğu bildirilirken başka çalışmalar anlamlı varyasyonlardan söz etmektedir.
Bu çalışmanın amacı AMH’daki günlük değişimi ortaya koymak, klinik önemini ve yaş, AMH sekresyonunu regüle etmede yer alan diğer endokrin mekanizmalar gibi biyolojik değişkenlerin etkisini değerlendirmektir. İkinci amaç ise AMH salınımındaki varyasyonlar, FSH, LH, progesteron ve estradiol seviyelerdeki günlük değişkenlikler ile karşılaştırmaktır
Çalışmada vücut kitle indeksi 30 kg/m2 olan, sağlıklı, sigara içmeyen ve düzenli menstrüasyonu olan 19 kadın gönüllü yer aldı, 10 tanesinin yaşı 20-30 yaş arasında olup (Grup A) 9’unun yaşı 35-45 yaş (Grup B) arasındaydı. Kan örnekleri, menstrüel siklusun 2.
ve 6. günlerinde saat 8:00 da alındı ve ertesi gün saat 08:00 a kadar ki olan sürede her 2 saatte bir tekrarlandı. Serum AMH, FSH, LH, Progesteron ve Estradiol seviyeleri ölçüldü.
Grup B de yer alan katılımcılardan bir tanesi anestezi ve ağrı tedavisi gerektiren bir ortopedik operasyona maruz kalması sebebiyle çalışmadan çıkarılmıştır. Grup A daki yaş ortalaması 26 (22-45) ve ortalama menstrüel siklus uzunluğu 30 gün (25-35 gün), Grup B de ise ortalam yaş 39 (35-45) ve siklus uzunluğu 28 gündü (22-30 gün).
AMH’da Günlük Değişim
Araştırmanın ilk günü saat 8:00 da alınan örneklerin değerleri referans olarak kabul edilmiş olup buna göre saat 04:00 (p: 0.021) ve 06:00 (p:0.005) da alınan örneklerin değerleri referans değerlere göre, maksimum ortalama değişkenliğin 1.9 pmol/l (%10.6) olması kaydıyla anlamlı olarak düşük bulunmuştur. Grup A saat 08:00 deki değerlerle kıyaslandığında saat 06:00 anlamlı olarak düşük değerler göstermiştir, maksimum ortalama değişkenlik 3.1 pmol/l (%13) dir. Yaşlı olan grupta saat 08:00 ile kıyaslandığında düşük seviyeler, saat 02:00, 04:00 ve 06:00 da bulunmuştur, maksimum ortalama değişkenlik 1.7 pmol/l (%15) dir. Tüm çalışma grubu içerisindeki en düşük konsantrasyonu sabah 08:00 ile kıyaslandığında %11’e düşmüştür. Rölatif varyasyon iki grup kıyaslandığında hemen hemen aynı seviyede tespit edilmiştir (Grup A için %13, Grup B için %15).
İki grup arasında ortalama AMH seviyelerinin anlamlı olarak farklı gözlendiği grup genç olan gruptu (Grup A), en yüksek değerler bu grupta tespit edildi.
Gonadotropinlerde Günlük Değişim
FSH konsantrasyonu 24 saatlik periyodda kombine iki grupta anlamlı bir değişim göstermiştir (p:0.001). Değişimler tekil grup bazında anlamlı bir fark göstermemiştir. Grup A (p:0.075) ve Grup B için (p:0.524)gruplar arasında da bir fark saptanmamıştır (p:0.524).
Toplanan verilerde LH hormonuna ait günlük değişim istatiksel olarak anlamlı bir farklılık yaratmamıştır (p:0.11). Bununla beraber Grup A da istatistiksel olarak anlamlı bir fark mevcutken (p:0.045), Grup B de mevcut değildi (p:0.98). Gruplar arasında da anlamlı bir fark yoktu (p:0.57). Her iki hormon için gece ve erken sabah seviyeleri, saat 08:00 değerleri ile kıyaslandığında düşük olarak bulundu.
Over Kaynaklı Hormonların Günlük Değişimleri
Estradiol için toplanmış veriler istatistiksel olarak anlamlı bir diürnal varyasyon göstermemiştir (p: 0.059) ve her iki grup farklı olarak incelendiğinde de anlamlı diürnal varyasyon görülmemiştir (Grup A; p:0.21, Grup B; p:0.17). Bununla beraber iki grubun ortalama seviyeleri arasında anlamlı bir fark mevcut olup yaşlı grup için konsantrasyon seviyeleri yüksek olarak bulunmuştur (p:0.025).
AMH ile Diğer Reprodüktif Hormonların Serum Seviyeleri Arasındaki Ortak Değişim
İstatistiksel olarak anlamlı ortak varyasyon her iki grup içinde AMH ile LH arasında bulundu, (Grup A; p: 0.035, Grup B; p: 0.002 ve Grup A+B; p<0.001). Diğer herhangi bir hormon ile AMH ölçümleri arasında anlamlı bir varyasyon ilişkisi bulunmamıştır.
Gonadotropinler ile Over Kaynaklı Hormonların Serum Seviyeleri Arasındaki Ortak Değişim
İstatistiksel olarak anlamlı ortak değişim her iki grup içinde progesteron ile LH arasında bulunmuştur (Grup A; p: 0.02, Grup B; p: 0.049 ve Grup A+B; p<0.001). Aynı ilişki FSH ile progesteron arasında da saptanmış (Grup A; p: 0.047, Grup B; p: 0.010 ve Grup A+B; p:0.002). LH ile estradiol arasında ve FSH ile estradiol arasında herhangi anlamlı bir ortak değişim saptanmamış.
Bu çalışma düzenli menstrüel siklusu olan ve polikistik over sendromuna ait herhangi bir bulgusu olmayan kadınlarda AMH’un serumda değişken seviyelerinin günlük değişimlerini anlatmaktadır. AMH ait tüm günlük değişimler kantitatif olarak küçüktü ve istatistiksel olarak bir anlamlığa ulaşamadı. Bununla beraber saat 08:00 seviyeleri ile diğer saatlerdeki örnekler karşılaştırıldığında, saat 04:00 ve 06:00 saatlerindeki örnek seviyeleri anlamlı olarak düşük bulunmuştur. Tüm kadın grubu için AMH saat 08:00 seviyeleri ile karşılaştırıldığında %11 daha düşük bulunmuştur. Yaşlı grup (%15) ile genç grup (%13) rölatif değişim açısından karşılaştırıldığında sonuçlar iki grup için de hemen hemen aynı bulunmuş. Fakat daha fazla örnek incelenebilseydi anlamlı birçok değişim daha tespit edilebilirdi, gözlemlenen diürnal dalgalanmaların rölatif olarak limitli büyüklükleri ve gün içerisinde stabil seviyeler sebebiyle negatif bulgular AMH’un over rezervlerine ait klinik bir belirteç olarak faydasını inkar ettiremez. AMH testlerine ait değişim katsayısı 5.7 pmol/l, bu da AMH testlerinin fonksiyonel sensitivitesinin, tespitin limiti için verilmiş olan 0.7 pmol/l değerinden oldukça fazla olduğunu göstermektedir. Daha çok yaşlı grupta beklenen çok düşük seviyedeki AMH ve bu düşük hassasiyet, AMH’un günlük değişimini maskeleyebilmekte veya grup içerisindeki tekil deneklerdeki değişimlerin yüksekliğine katkı sağlayabilmektedir.
Çalışmada AMH ile LH serum seviyeleri arasında anlamlı bir ortak bir değişim (co- variation) gözlemlenmiştir. FSH ve LH konsantrasyonları anlamlı bir dünlük değişim göstermiştir. LH için bu dalgalanma özellikle genç grupta daha belirgin olarak görülmüştür.
Bu sebeplerden dolayı AMH ve LH arasındaki bu ilişki AMH ve LH veya FSH arasındaki ortak regülatuar mekanizmanın varlığını yansıtıyor olabilir. Estradiol herhangi anlamlı bir diürnal ritim göstermemiştir fakat bu hormonun serum seviyeleri yaşlı grupta daha yüksekti (p: 0.025).
Progesteron seviyesi erken folliküler fazda, akşam ve gece saatlerinde anlamlı ve oldukça derin bir düşüş göstermiştir, serum konsantrasyon seviyeleri en yüksek sabah
saatlerinde gözlemlenmiştir. Menstrüel siklusun erken safhası içerisinde progesteron hormonuna ait günlük varyasyon pek çalışılmış değil ve folliküler faz süresince adrenal bez ve overlerin progesteronun tüm üretimi üzerine rölatif ilişkisi tanımlanmamıştır. Over veninin kateterizasyonu ile büyüyen folikülün olduğu tarafta progesteron seviyesi anlamlı olarak yüksek gözlemlendi, bu da progesteronun foliküler fazdaki overler tarafından da üretildiğini kanıtlamaktadır. Çalışmadaki LH ve progesteron arasındaki istatistiksel olarak anlamlı ilişki progesteronun over üretimine işaret etmektedir, fakat bu mekanizmaya ait ileri ve ayrıntılı kanıtların sağlanmasına ihtiyaç vardır.
Sonuç olarak sabahın erken saatlerinde alınan örneklerdeki AMH seviyelerinde hafif bir artış tespit edilmiştir. İlginç olan bir bulgu da 24 saatlik periyotta AMH ve LH konsantrasyonları arasındaki anlamlı pozitif ilişki ki bu da LH veya FSH etkileri ile granüloza hücrelerinden salınan AMH arasındaki muhtemel ilişkiye ait çalışmalara cesaret vermelidir.
