Prof. Dr. Meral Tunçbilek SEFALOSPORİNLER

(1)

SEFALOSPORİNLER

(2)

2-

İKİNCİ KUŞAK SEFALOSPORİNLER

O NOCH3 CONH N S CH2OCONH2 O O O O O

SEFUROKSİM Aksetil

(Z)-3-Karbamoiloksimetil-7-(2-(2-furil)-2-metoksiiminoasetamido)-3-sefem-4-karboksilik asit 1-(asetiloksi)etil esteri

(6R,7R)-3-{[(aminocarbonyl)oxy]methyl}-7-{[(2Z)-2-(2-furyl)-2-

(3)

2-

İKİNCİ KUŞAK SEFALOSPORİNLER

SEFUROKSİM Aksetil

Sefuroksim aksetil

şeklinde oral yolla kullanılır

2.konumdaki -COOH grubu

üzerinden Na tuzu şeklinde ise

parenteral olarak

kullanılır

Gram (-) bakterilere

karşı 1. kuşak sefalosporinlerden daha

fazla ancak 3.

kuşak sefalosporinlerden daha az etkilidirler

Etki

Mekanizması

Bakteri

hücre duvarının sentezini inhibe eder

Stafilokoklar,

streptokoklar,

bazı

gram

(-)

anaerobik

bakterilere ve gram (+) bakterilerin

çoğuna karşı güçlü etki

gösterirler

Etkili

oldukları gram (-) bakteriler: E. Coli, Klebsiella, H.

İnfluenza,

Proteus

mirabilis,

N. meningitidis

ve

N. Gonorrhoeae

(4)

2-

İKİNCİ KUŞAK SEFALOSPORİNLER

SEFUROKSİM Aksetil

Farmakokinetik

Özellikleri

Maximum serum kan konsantrasyonuna 15-60

dk’da ulaşır

Sefuroksim aksetilin oral

biyoyararlanımı %37-52

%33-35’i plazma proteinlerine bağlanır

Vücut dokularının büyük bir bölümüne (safra, karaciğer,

böbrek, kemik, uterus, overler) ve vücut sıvılarına dağılır

Menenjleri

iltihaplı durumda aşar ve serebrospinal sıvıda

terapötik düzeye ulaşır

Plesentayı aşar

Glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla atılır

Yarı ömrü 1-2 saattir

(5)

2-

İKİNCİ KUŞAK SEFALOSPORİNLER

SEFUROKSİM Aksetil

Endikasyonları

Alt solunum

yolları enfeksiyonları, bronşit, cerrahi profilaksi,

cilt ve

yumuşak doku enfeksiyonları, farenjit, gonore,

İnfluenza türleri, kemik ve eklem enfeksiyonları, Menenjit,

osteomiyelit, otitis media,

pnömoni, selülit, sinüzit, tonsillit,

üriner

kanal

enfeksiyonları,

üst

solunum

yolları

enfeksiyonları, Shigella, üretrit.

Kontrendikasyonları

Gastrointestinal

rahatsızlıklar, koagülopati, kolit, penisiline

aşırı duyarlık, renal hastalık, süt verme.

Yan Etkileri

Anemi,

baş ağrısı, baş dönmesi, bulantı/kusma, diyare,

lökopeni, döküntü, konvülzyonlar, kolit, ürtiker, vajinit

(6)

2-

İKİNCİ KUŞAK SEFALOSPORİNLER

(7)

2-

İKİNCİ KUŞAK SEFALOSPORİNLER

(8)

3-

ÜÇÜNCÜ KUŞAK SEFALOSPORİNLER

SEFOTAKSİM ( Claforan

®

₎

(6R,7R,Z)-3-(asetoksimetil)-7-(2-(2-aminotiyazol-4-il)-2-(metoksiimino)asetamido)-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo [4.2.0]

okt-2-en-2-karboksilik asit

Plazma proteinlerine % 50 oranında bağlanır. 3. Kuşak türevler özellikle gram-basillerin oluşturduğu ağır enfeksiyonlarda kullanılır

Yan etkileri: İnjeksiyon yerinde ağrı, GI bozukluklar, Baş ağrısı, Kan tablosunda bozulmalar (Lökopeni, Nötropeni gibi)

(9)

3-

ÜÇÜNCÜ KUŞAK SEFALOSPORİNLER

(10)

SEFOPERAZON ( Cefobid )

7-[2-(4-etil-2,3-diokso-1-piperazinilkarbonilamino)-2-(p-hidroksi-fenil)asetamido]-3-(1-metil-1[H]-tetrazol-5-tiyometil)-3-sefem-4-karboksilik asit (6R,7R)-7-[(2R)-2-{[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)carbonyl]amino}-2-(4- hydroxyphenyl)acetamido]-3-{[(1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)sulfanyl]methyl}-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

Safrada yüksek oranda bulunur. En güçlü anti-pseudomonal

Enterobakter-neisseria’lara karşı potent aktivite. Aynı yan etkilere sahip.

(11)

SEFAPERAZON sodyum CH3COONa SEFAPERAZON N S O COOH CH2S N N N N CH3 COHNCHCONH N N O O H5C2 2- Hidroliz

4-etil-2-3-diokso-1-piperazinil karbonil klorür N N O O H2C2 COCI 1- HO CHCONH NH2 N S O COOC(CH3)3 CH2S N N N N CH3

N-( 3-metil metoksi karbonil-vinil) tirozin sodyum tuzu

HO CHCOONa NH C CH3 CH COOCH3 1-metil-1[H] tetrazol-5-tiyol ter.butil-7-amino sefalosporanat N S O H2N COOC(CH3)3 CH2S N N N N CH3 N N N N HS CH3 N S O H2N COOC(CH3)3 CH2OCOCH3 +

SEFOPERAZON

SENTEZİ

(12)

SEFTRİAKSON (Rocephin)

(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)->2-(methoxyimino)acetyl]amino}-3-{[(2-methyl-

5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)thio]methyl}-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

Solunum yolları, ürogenital kanal, yumuşak doku enfeksiyonlarında Gram (+) ve Gram (–) bakterilerin neden olduğu tüm enfeksiyonlarda kullanılır.

Yan etkileri: Hipersensibilite, Baş ağrısı, Baş dönmesi, Karaciğer transaminazlarında yükselme, Kan tablosu bozuklukları

(13)

S N C NOCH₃ CONH N S NH₂ O COOH CH₂S N N N O OH H₃C N S COOH CH₂OCOCH₃ O H₂N + N N N HS OH O H₃C N S O COOH CH₂S N N N O OH H₃C H₂N 7-ACA 2,5-dihidro-6-hidroksi- 2-metil-5-okso-1,2,4-triazin-3-tiyol N S H₂N C NOCH₃ COCI 2-(2-amino-4-tiyazol-il)-2-(metoksiimino) asetilklorür SEFTRiAKSON CH₃COONa SEFTRiAKSON SODYUM

SEFTRİAKSON SENTEZİ

(14)

4-

DÖRDÜNCÜ KUŞAK SEFALOSPORİNLER

Dördüncü kuşak sefalosporinler ilk jenerasyon sefalosporinler gibi gram pozitif mikroorganizmalara daha geniş bir spektrumda etkili bileşiklerdir. Beta-laktamazlara karşı üçüncü kuşak sefalosporinlerden daha fazla rezistansa sahiptirler.

Kan-beyin bariyerini geçip menenjitte etkilidirler.

Bileşikler: Sefepim, Sefozopran, Sefpirom, Sefkinom

Bu bileşiklerden yanlızca Sefepim Türkiye piyasasında yer almaktadır.

Sefepim geniş bir skalada gram (-) mikroorganizmalara etkilidir.

Pseudomonaslara etkili olmasına rağmen, pnömokoklara karşı daha az etkilidir.

Sefpirom pnömokoklara karşı daha etkilidir ve pseudomonaslara karşı daha az etkilidir.

Sefepim ve Sefpirom enterobakter ve akinetobakter gibi patojenlere oldukça etkilidirler.

(15)

SEFEPİM (Ekipim, Maxipim, Unisef)

(6R,7R,Z)-7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(metoksiimino)asetamido)-3-((1-metil-pirolidinyum-1-il)metil)-8-okso-5-tia-1-aza-bisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat

Metoksiimino

yapısı ve aminotiazolil yöresinin syn (Z) konfigürasyonu

birçok bakteri tarafından üretilen Beta-laktamaz enzimine karşı ekstra

dayanıklılık sağlamıştır.

N-metilpirrolidin

yöresi Gram (-) bakterilere nüfuz etme özelliğini artırmıştır.

(16)

SEFEPİM SENTEZİ

N S C N OCH3 COOH H2N (Ph)3CCl Et3N N S C N OCH₃ COOH HN (Ph)₃C PCl5 N S C N OCH₃ COCl HN (Ph)₃C N S O H₂N COOC(CH₃)₃ CH₂I N S C N OCH₃ CO HN (Ph)3C N S O HN COOC(CH₃)₃ CH₂I NH N S C N OCH₃ CO HN (Ph)3C N S O HN COOC(CH3)3 C H₂ N 1) 2) CH3I H3C . I- N S C N OCH3 CO H₂N N S O HN COOH C H₂ N H₃C . I -+ + H+ Hidroliz

(17)

SEFEPİM Önemli patojenlerden Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus,

ve çoklu ilaç reistansına sahip Streptococcus pneumoniae’ye etkilidir.

Gram (+) ve Gram (-) bakterilere karşı üçüncü jenerasyon antibiyotiklerden daha fazla etkili geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. Piyasaya ilk kez Neopime(Neomed)Maxipime, Maxcef, Cepimax, Cepimex, ve Axepim adlı preperatlarla çıkmıştır.

Parenretal yolla uygulanır. Çözünmüş haldeki preparatı oda sıcaklığında 24 saat ve buzdolabında 7 gündür.

Endikasyonları: Üst ve alt solunum yolları, üriner sistem, jinekolojik enfeksiyonlar,

İnfluenza, pulmoner, salmonella, E. Coli, Shigella, salmonella, streptoloklar, Enterobakter

Kontrendikasyonları: Gastrointestinal hastalık, kolit, kogülopati, penisiline aşırı duyarlık, Renal hastalıklar, süt verme ve yeni doğan bebekler

Yan Etkileri: baş ağrısı, bulantı, kusma, diyare, flebit, hepatik enzim düzeyinde yükselme

(18)

Sefozopran

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetyl]amino]-3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-4-ium-1-yl-methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate

IV yolla kullanılır. Pulmoner enfeksiyonlar, üriner sistem enfeksiyonları, kronik solunum sistemi enfeksiyonlarında kullanılır.

Zwitter iyon formu ile beta-laktamaza karşı dirençli ve geniş etki spektrumlu antibiyotik elde edilmiştir.

(19)

4-

DÖRDÜNCÜ KUŞAK SEFALOSPORİNLER

Sefpirom

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetyl]amino]-3-(6,7-dihydro-5H- cyclopenta[b]pyridin-1-ium-1-yl-methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate

Gram (-) ve Gram (+) mikroorganizmaların her ikisi türüne de etkili oldukça geniş spektrumlu

bir

antibiyotiktir. IV yolla kullanılır.

(20)

Pulmoner enfeksiyonlar,

üriner sistem enfeksiyonları, kronik solunum

sistemi

enfeksiyonlarında kullanılır.

Zwitter iyon formu ile beta-laktamaza

karşı dirençli ve geniş etki

spektrumlu antibiyotik elde

edilmiştir.

Yoğun

bakım

hastalarındaki

ciddi

enfeksiyonlar,

nötropenik

hastalarda

görülen enfeksiyonlar, sepsis ve bakteriyemi, ciddi

hastane ve toplum

kökenli solunum yolları enfeksiyonları, deri ve

yumuşak deri enfeksiyonları, komplike alt ve üst solunum yolları

enfeksiyonları, üriner sistem enfeksiyonlarında kullanılır.

Yan etkileri az olan bir antibiyotiktir. Gastrointestinal ve santral

sinir sistemlerine

ilişkin diyare, konstipasyon, bulantı, baş ağrısı, deri

döküntüsü, uykusuzluk, iştahsızlık gibi seyrek görülen yan etkilerdir.

4-

DÖRDÜNCÜ KUŞAK SEFALOSPORİNLER

(21)

Sefkinom

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8- tetrahydroquinolin-1-ium-1-yl-methyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate

IV yolla veteriner hekimlikte kullanılan bir ilaçtır. İnsanda kullanımı

onaylanmamıştır.

Zwitter iyon formu ile beta-laktamaza karşı dirençli ve geniş etki spektrumlu antibiyotik elde edilmiştir. Biyolojik membranları ve bakteri hücre duvarını kolay geçer.

E. Coli, stafilokok ve straptokok enfeksiyonlarında kullanılır.

Domuzlardaki solunum yolları enfeksiyonlarının tedavisinde etkilidir.

(22)

5-

BEŞİNCİ KUŞAK SEFALOSPORİNLER

Seftobiprol

Hastane ve toplumsal kaynaklı pnömoni tedavisi için kullanılır

Seftobiprol, Gram-pozitif ve Gram-negatif patojenlere karşı in vitro antimikrobiyal aktivite gösterir. Gram-pozitif patojenler arasında, seftobiprol, metisiline dirençli Staphylococcus aureus, metisiline duyarlı Staphylococcus aureus ve koagülaz negatif stafilokoklara karşı aktiftir. Streptococcus pneumoniae ve Enterococcus faecalis'e karşı güçlü aktivite gösterir. Gram-negatif patojenler, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae ve Proteus mirabilis’e karşı aktivitesi yüksektir.

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-8-

(23)

5-

BEŞİNCİ KUŞAK SEFALOSPORİNLER

(24)

5-

BEŞİNCİ KUŞAK SEFALOSPORİNLER

Seftarolin fosamil

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-ethoxyimino-2-[5-(phosphonoamino)-1,2,4-thiadiazol-3-

yl]acetyl]amino]-3-[[4-(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate

Metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) ve diğer Gram pozitif bakterilere karşı aktiftir. Gram-negatif bakterilere karşı geniş spektrumlu aktiviteye sahip yeni nesil sefalosporinlerin bazı aktivitelerini korur, ancak etkinliği nispeten daha zayıftır.

2019 yılında Dünya Sağlık Örgütü tarafından temel ilaç listesinden çıkarılmıştır.

(25)

5-

BEŞİNCİ KUŞAK SEFALOSPORİNLER

Seftolozon - Tazobaktam

Yetişkinlerde komplike idrar yolu ve komplike karın içi enfeksiyonlarının tedavisi için endikedir. Antibiyotikler dirençli gram negatif bakteri enfeksiyonlarının tedavisi için geliştirilmiş bir sefalosporin türevidir. Seftolozanın, β-laktamaz inhibitörü tazobaktam ile kombinasyonu 2014 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır.

(6R,7R)-3-[[3-amino-4-(2-aminoethylcarbamoylamino)-2-methylpyrazol-1-ium-1-yl]methyl]-7-