Akut Miyokard ‹nfarktüslü Hastalarda Faktör V Leiden
Mutasyonunun Prognoz Üzerine Etkisi
Dr. Merih Baykan*, Dr. fiükrü Çelik*, Dr. Fahri Uçar**, Dr. fiahin Kaplan*, Dr. Ercüment Oval›**, Dr. Cevdet Erdöl*
Karadeniz Teknik Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji*, Hematoloji** Bilim Dallar›, Trabzon
Girifl
Faktör V Leiden mutasyonu, p›ht›laflma sistemine ait faktör V molekülündeki arijininin yerini glutaminin ald›¤› kal›tsal bir p›ht›laflma kusurudur. Bu defekt so-nucunda faktör V molekülü aktif protein C’nin parça-lay›c› etkisine karfl› dirençli hale gelir ve sonuçta tromboza e¤ilim artar. Bu genetik kusuru tafl›yan bi-reylerde venöz tromboembolizm riski artm›flt›r. Fak-tör V Leiden venöz trombozlu vakalar›n % 40’›nda tespit edilmifltir (1-6).
Faktör V Leiden mutasyonunun s›kl›¤› normal po-pülasyonda ortalama % 4-6 olarak bildirilmekle birlik-te (7), ülkeler aras›nda farkl›l›k gösbirlik-termekbirlik-tedir. Sa¤-l›kl› Türk popülasyonundaki yüzdesi ise % 7.1 olarak bildirilmifltir (8).
Yap›lan çal›flmalarda faktör V Leiden mutasyonu-nun arteryel tromboz ve miyokard infarktüsü (M‹) in-sidans›n› art›r›p art›rmad›¤› konusunda çeliflkili sonuç-lar bildirilmifltir. Baz› çal›flmasonuç-larda faktör V Leiden mutasyonunun koroner arter hastal›¤› riskini art›rd›¤› tespit edilirken (9-12), baz› çal›flmalarda herhangi bir iliflki bulunamam›flt›r (13-16). Özellikle sigara içen genç kad›nlarda M‹ riskini art›rd›¤› rapor edilmifltir (17). Bu çeliflkili sonuçlar faktör V Leiden mutasyonu-nu arteryel trombotik hastal›klarda majör risk faktö-rü olma olas›l›¤›ndan uzaklaflt›rmaktad›r.
Faktör V Leiden mutasyonunun mortalite üzerine etkisini inceleyen baz› çal›flmalar vard›r (18,19). An-cak bu mutasyonun akut M‹ sonras› mortalite ve roner olay geliflimi üzerine etkisi az incelenmifl bir ko-nudur. Çal›flmam›zda faktör V Leiden mutasyonunun akut M‹ sonras› mortalite, reinfarktüs, angina pekto-ris ve kalp yetersizli¤i ile iliflkisi araflt›r›ld›.
Yaz›flma Adresi: Yrd.Doç.Dr. Merih Baykan - KTÜ T›p Fakülte-si, Kardiyoloji AD, 61080 Trabzon, Tel: (462) 377 53 13, Fax: (0462) 325 05 18 / (462) 325 22 70, e-mail: ercevde@gul.net.tr
242
OR‹J‹NAL ARAfiTIRMALAR
ORIGINAL INVESTIGATION
Amaç: Faktör V Leiden mutasyonu, aktif protein C’nin aktivitesine rezistans›n oldu¤u kal›tsal bir p›ht›-laflma bozuklu¤udur. Faktör V Leiden mutasyonu venöz tromboz için en yayg›n risk faktörüdür. Faktör V Leiden mutasyonunun angina pektoris, kalp yetersizli¤i, reinfarktüs ve kardiyak ölüm gibi miyokard infarktüsü (M‹) sonras› komplikasyonlarla iliflkisi araflt›r›lmam›flt›r. Çal›flmam›zda bu iliflkiyi araflt›rmay› amaçlad›k.
Yöntem: Faktör V Leiden mutasyon s›kl›¤› akut M‹ geçiren 122 hastada (yafl ortalamas› 56±11 y›l olan, 82 erkek/40 kad›n) incelendi. Hastalar faktör V Leiden mutasyonu olanlar (Grup I) ve olmayanlar (Grup II) olmak üzere iki gruba ayr›ld›. M‹ sonras› komplikasyonlar 18 ayl›k takip boyunca de¤erlendirildi. Has-talardan al›nan venöz kan örneklerinden faktör V Leiden mutasyonu polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemiyle analiz edildi.
Bulgular: Faktör V Leiden mutasyonu, 122 hastan›n 11 (%)’inde var iken (ortalama yafl; 54±10 y›l, 6 erkek/5 kad›n), 111 (%90)’inde (ortalama yafl; 45±11 y›l, 76 erkek/35 kad›n) tespit edilmedi. Grup I ve II aras›nda s›ras›yla reinfarktüs (% 27 ve % 298; p>0.05), angina pektoris (% 45, % 38; p>0.05), kalp yetersizli¤i (% 27 ve % 23; p>0.05) ve kardiyak ölüm (% 18 ve % 14; p>0.05) gibi M‹ sonras› kompli-kasyonlar bak›m›ndan anlaml› farkl›l›k yoktu.
243
Baykan ve ark. Miyokard ‹nfarktüslü Hastalarda Faktör V Leiden Ana Kar Der
2001;1:242-245
Yöntemler
Olgular: Çal›flmaya akut M‹ tan›s› olan 122 hasta
al›nd› (yafl ortalamas› 56±11 y›l, 82 erkek /40 kad›n). Afla¤›daki 3 kriterden en az 2’sinin bulunmas› halinde akut M‹ kabul edildi: 1. Akut M‹ için spesifik EKG de¤i-fliklikleri, 2. 30 dakikay› bulan gö¤üs a¤r›s›, 3. Plazma kreatin kinaz (CK), CK-MB aktivasyonunda yükselme.
Daha önce M‹ geçiren hastalar çal›flma d›fl› b›rak›ld›. Hastalar faktör V Leiden mutasyonu olanlar ve ol-mayanlar olmak üzere 2 gruba ayr›ld›.
Faktör V Leiden mutasyonu olanlar grup I (yafl orta-lamas›; 54±10 y›l, 6 erkek/5 kad›n), faktör V Leiden mutasyonu olmayanlar grup II 5yafl ortalamas›; 56±11 y›l; 76 erkek/35 kad›n)’yi oluflturdu. Hastalar üçer ay aralarla kontrole ça¤r›larak ortalama 18 ay boyunca ta-kip edildi (Grup I 18±1 ay; Grup II 18±2 ay). Hastalar takipte klinik olarak reinfarktüs, angina pektoris, kalp yetersizli¤i ve kardiyak ölüm geliflimi aç›s›ndan de¤er-lendirildi.
Faktör V Leiden analizi: Hastalardan sabah,
orta-lama 12 saatlik açl›k sonras›nda antekubital venden ED-TA’l› tüplere (Vacuation, Becton, Dickinson, Meylon, France) 10 cc kan al›narak santrifüj edildi. DNA, Nuclos-pin DNA extraction kiti kullan›larak ayr›ld›. DNA kon-santrasyonu spektrofotomerik olarak 260 mm’de ölçül-dü. Faktör V Leiden mutasyonu polimeraz zincir reaksi-yonu (PCR) yöntemiyle analiz edildi.
Tedavi: Grup I’deki hastalar›n 7 (%63)’si, Grup
II’deki hastalar›n ise 69 (% 62)’u trombolitik tedavi al-d›. Geri kalan 46 hasta merkezimize geç ulaflt›¤› ya da kontrendike oldu¤u için trombolitik tedavi almad›. Trombolitik tedavi amac›yla 41 hastaya t-PA, 35 hasta-ya streptokinaz uyguland›. T-PA h›zland›r›lm›fl ön yük-lemeli protokole göre 15 mg bolus olarak verildikten sonra 50 mg 30 dakikada ve kalan 35 mg 60 dakika-da gidecek flekilde intravenöz infüzyonla verildi. Strep-tokinaz ise 1.500.000 IU intravenöz olarak 1 saatte gi-decek flekilde uyguland›. Trombolitik tedavi bitiminde 50000 ünite heparin bolus yap›ld›ktan sonra, ortalama 1000 U/saat olacak flekilde 48 saat boyunca intrave-nöz heparin uyguland› ve 300 mg/gün aspirin verildi.
Grup I’deki hastalar›n 9 (% 81)’u, Grup II’deki hasta-lar›n ise 92 (%82)’si anjiyotensin konverting enzim inhi-bitörü ald›. Beta-bloker tedavi ise Grup I’deki hastalar›n 5 (%45)’ine, Grup II’deki hastalar›n ise 56 (% 50)’s›na uyguland› (Tablo 1).
Gruplara ait sürekli de¤iflkenler ortalama ± SD olarak ifade edildi. Her iki gruba ait sürekli de¤iflken-lerin analizi için “unpaired Student t testi” kullan›ld›.
Kategorik de¤iflkenlerin analizinde ki-kare ve “Fisher exact” testi kullan›ld›. Tüm veriler için p<0.05 olmas› durumunda istatistiksel olarak anlaml› kabul edildi.
Bulgular
Grup I ve II’deki hastalar aras›nda yafl, cinsiyet, siga-ra içimi, diyabetes mellitus, aile öyküsü ve hipertansi-yon bak›m›ndan farkl›l›k yoktu. Hastalara ait klinik ve la-boratuvar özellikleri Tablo 1’de özetlenmifltir.
Faktör V Leiden mutasyonu akut M‹ geçiren hasta-lar›n 11 (%9)’inde pozitif, 111 (%90)’inde negatif ola-rak bulundu. Grup I’deki hastalar›n 7 (%63)’sinde ante-rior M‹, 4 (%36)’ünde infeante-rior M‹ mevcuttu. Grup II’de-ki hastalar›n ise 69 (%62)’unda anterior M‹, 42 (% 38)’sinde infarior M‹ tespit edildi. Gruplar aras›nda M‹ lokalizasyonuna göre farkl›l›k yoktu.
Takipte gruplar aras›nda reinfarkt, angina pektoris, kalp yetmezli¤i ve kardiyak ölüm geliflimi aç›s›ndan farkl›l›k gözlenmedi (Tablo 2).
Grup I Grup II P (n=11) (n=111) Reinfarkt 3 (%27) 29 (%24) NS Angina pektoris 5 (%45) 46 (%38) NS Kalp yetersizli¤i 3 (%27) 28 (%23) NS Kardiyak ölüm 2 (%18) 17 (%14) NS
Grup I: faktör V Leideni olan hastalar, Grup II: faktör V Leideni olmayan hastalar,
NS: P>0.05
Tablo 2: Komplikasyonlar›n gruplara göre da¤›l›m›
Grup I Grup II P (n=11) (n=111) Yafl (y›l) 54±10 56±11 NS Cinsiyet (E/K) 6/5 76/35 NS Sigara 8 (%75) 88(%79 NS Diyabetes mellitus 2 (%18) 19(%17) NS Aile öyküsü 6 (%54) 67 (%60) NS β bloker 5 (%45) 56 (%50) NS ACE-inhibitörü 9 (%81) 92 (%82) NS Trombolitik tedavi 7 (%63) 69 (%62) NS
Grup I: faktör V Leideni olan hastalar, Grup II: faktör V Leide-ni olmayan hastalar,
NS: P>0.05
244
Baykan ve ark.Miyokard ‹nfarktüslü Hastalarda Faktör V LeidenAna Kar Der 2001;1:242-245
Tart›flma
Akut M‹ gelifliminde çatlam›fl aterosklerotik plak üzerine trombüs oturmas› ile koroner arterin t›kan-mas› temel mekanizmad›r. Ancak baz› miyokard in-farktüslerinde böyle bir aterosklerotik plak yoktur ve koroner arterler normaldir (20). Bu tür olgularda M‹’nden sorumlu olabilecek birçok mekanizma orta-ya at›lm›flt›r. Bunlardan birisi de kal›tsal bir p›ht›laflma kusuru olan faktör V Leiden mutasyonudur (21).
Faktör V Leiden tek nokta mutasyonu olup, fak-tör V molekülündeki ariwjininin yerini glutamin alm›fl-t›r. Bu mutasyon sonucunda aktif protein C, faktör V molekülüne ba¤lan›p onu inhibe edemez ve trombüs geliflimine meyil artar (22).
Faktör V Leiden mutasyonunun venöz tromboem-bolizm için bir risk faktörü oldu¤u aç›k bir flekilde gösterilmifltir (23,24). Bu mutasyonun M‹ ve arteryel trombotik olaylardaki rolü de araflt›r›lm›fl. Ancak çelifl-kili sonuçlar elde edilmifltir. Mansurotti ve ark (25)’n›n çal›flmas›nda M‹ geçiren ve normal koroner arterleri olan hastalarda Faktör V Leiden mutasyonu-nun prevalans› araflt›r›lm›fl ve koroner arterlerinde ciddi lezyon bulunmayan M‹ geçiren hastalarda fak-tör V Ledien mutasyonu insidans› kontrol grubundan yüksek bulunmufltur.
Baflka bir çal›flmada, akut M‹ öyküsü olan veya pri-mer hipertansiyonu bulunan hastalarda aktif protein C rezistans›n›n ve faktör V Leiden mutasyon insidans›n›n kontrol grubuna oranla art›rd›¤› tespit edilmifltir (26). Eskandri ve ark. (27) ise özellikle aterosklerotik hasta-l›¤› olmayan gneç hastalarda aç›klanamayan arteryel tromboembolik olaylar›n geliflimi ile faktör V Leiden mutasyonu aras›nda iliflki tespit etmifllerdir.
Gowda ve ark. (7) çal›flmas›nda M‹ geçiren hasta-larda faktör V Leiden mutasyon insidans› araflt›r›lm›fl, ancak akut M‹ ile faktör V Leiden aras›nda bir iliflki bulunamam›flt›r. Mangoni ve ark. (28) çal›flmalar›nda da faktör V Leiden, akut koroner olaylar için bir risk faktörü olarak tespit edilmemifltir. Dunn ve ark.’n›n çal›flmas›nd ada (29) faktör V Leiden mutasyonu M‹ veya koroner arter hastal›¤› için ba¤›ms›z prediktçör olarak bulunmam›flt›r. Bu çeliflkili sonuçlar faktör V Leiden mutasyonu ile sinerjik etkili olan di¤er risk fak-törlerindeki ve koroner arter hastal›¤›n›n ciddiyetin-deki farkl›l›klardan, çal›fl›lan popülasyonun farkl› ol-mas›ndan ya da hasta say›s›n›n azl›¤›ndan ileri geliyor olabilir. Bu da faktör V Leiden mutasyonunu arteryel trombotik olaylarda ve M‹’nde majör risk faktörü ol-maktan uzaklaflt›rmaktad›r. Bizim çal›flmam›zda da
faktör V Leiden mutasyonu akut M‹ geçiren hastala-r›n 11 (%9)’inde saptan›rken, 111 (%90)’inde tespit edilmedi.
Faktör V Leiden mutasyonunun akut M‹ sonras› prognoz üzerine etkisini inceleyen az say›da çal›flma vard›r. Bu konu ile ilgili olarak Holm ve ark. (30) çal›fl-malar›nda sigara kullanan faktör V Leiden mutasyo-nu bulunanlarda 30 gün ve 2 y›l sonra infarktüs ve ölüm riskini normal genotipli ve sigara içmeyenlerden fazla bulmufltur. Çal›flmam›zda faktör V Leiden mu-tasyonu bulunan hastalarda, faktör V Ledien mutas-yonu bulunmayan hastalara göre akut M‹ sonras›nda kardiyak ölüm, reinfarkt, angina pektoris ve kalp ye-tersizli¤i gibi komplikasyonlarda art›fl görülmedi. Fak-tör V Leiden mutasyonu akut M‹ sonras› prognozu etkilemedi ve sigara gibi di¤er risk faktörleri dikkate al›nd›¤›nda geliflebilecek komplikasyonlar bak›m›n-dan gruplar aras›nda farkl›l›k görülmedi.
Hejimans ve ark. (18) çal›flmalar›nda faktör V Le-iden mutasyonunun bütün sebeplere ve spesifik se-beplere ba¤l› mortalitede art›fla sebep olup olmad›¤›-n› araflt›rm›fl ve faktör V Leiden mutasyonunu top-lumda mortaliteyi etkilemedi¤ini tespit etmifllerdir. Di¤er bir çal›flmada da faktör V Leiden mutasyonu bulunanlarda tüm sebeplere ba¤l› ölüm insidans› ve yaflam beklentisi faktör V Leiden mutasyonu bulun-mayanlardan fazla bulunmad›. Ancak, iskemik kalp hastal›klar›na ba¤l› ölüm faktör V Leiden mutasyonu olanlarda biraz daha artm›fl olarak tespit edildi (1.1;%95 CI, 0.7-1.7) (19).
Sonuç olarak faktör V Leiden bulunan hastalarda, akut M‹ sonras›nda kardiyak ölüm, angina pektoris, reinfarktüs ve kalp yetersizli¤i gibi komplikasyonlar artmamaktad›r. Ancak, hasta say›s›n›n azl›¤› ve klinik takip süresinin uzun olmamas› çal›flmay› s›n›rland›r-maktad›r. Bu çal›flma akut M‹’nde faktör V Leiden ve prognoz aras›ndaki iliflkiyi inceleyen daha genifl çal›fl-malarla desteklenmelidir.
Kaynaklar
1. Dahlback B, Carlsson M, Svensson P. Familial throm-bophilia due to a previously unrecognised mechanism characterised by poor anticoaguland response to acti-vated protein C: prediction of a cofactor to actiacti-vated protein C. Proc Natl Acad Sci USA 1993p 90: 1004-8. 2. Dahlback B, Hildebrand B. Inherited resistance to acti-vated protein C is corrected by anticoagulant cofactor activity found to be a property of factor V. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 81: 1396-400.
245
Baykan ve ark. Miyokard ‹nfarktüslü Hastalarda Faktör V Leiden Ana Kar Der
2001;1:242-245
blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369: 64-7. 4. Dahlback B. Pro-and anticoaguland properties of
co-agulant factor V. Factor V Leiden (APC resistance) ca-uses hypercoagulability by dual mechanisms. J Lab Clin Med 1999; 133: 415-22.
5. Zöller B, Svensson PJ, He X, Dahlback B. Identification of the same factor V gene mutation in 47 out of 50 thrombosis-prone families with inherited resistance to activated protein C. J Clin Invest 1994; 94: 2521-4. 6. Rosendaal F, Koster T, Vanderbroucke J, Reitsma P.
High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). Blood 1995; 85: 1504-8.
7. Gowda MS, Zucker ML, Vacek JL, et al. Incidence of Factor V Leiden in patients with acute myocardial in-farction. J Thromb Thrombolysis 2000; 9: 43-5. 8. Gurgey A, Mesci L. The prevalence of factor V Leiden
(1961 G-A) mutation in Turkey. Turk L Pediatr 1997; 39: 313-5.
9. Lindblad B, Svensson PJ, Dahlback B. Arterial and ve-nous thromboembolism with fatal outcome and resis-tance to activated protein C. Lancet 1994; 343: 917. 10. Holm J, Zöller B, Svensson PJ, Berntorp E, Erhardt L,
Dahlback B. Myocardial infarction associated with ho-mozygous resistance to activated protein C. Lancet 1994; 344: 952-3.
11. Marz W, Seydewitz H, Winkelmann B, Chen M, Nauck M, Witt I. Mutation in coagulation factor V associated with resistance to activated protein C in patients with coronary artery disease. Lancet 1995; 345: 526. 12. Kantula K, Yikorkala A, Miettinen H, et al. ARG506Gln
factor V mutation (Factor V Leiden) in patients with ischaemic cerebrovascular disease and survivors of mycardial infarction. Thromb Haemost 1995; 73: 558-60.
13. Ridker PM, Hennekens CH, Lindpainter K, Stampfer MJ, Eisenberg PR, Miletich JP. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the riskof myocar-dial infarction, stroke and venous thrombosis in appa-rently healthy men. N Engl J Med 1995; 332: 912-7. 14. Emmerich J, Poirier O, Evans A, et al. Myocardial
in-farction, Arg506 to Gln factor V mutation, and activa-ted protein C resistance. Lancet 1995; 345: 321. 15. Van Bockxmeer FM, Baker RI, Taylor RR. Premature
ischaemic heart disease and the gene for coagulation factor V. Nat Med 1995; 1: 185.
16. Ardissino D, Peyvandi F, Merlini PA, Colombi E, Man-nucci PM. Factor V (Arg 506-Gln) mutation in young survivors of myocardial infarction. Thromb Haemost 1996; 75: 701-2
17. Rosendaal FR, Siscovick DS, Schwartz RK, et al. Factor V Leiden (resistance to activated protein C) increases
the risk of myocardial infarction in young women. Blood 1997; 89: 18217-21.
18. Heijmans BT, Wensendorp RG, Knook DL, Kluft C, Slagboom PE. The risk of mortality and the factor V Leiden mutation in a population-based cohort. Thromb Haemost 1998; 80: 607-9.
19. Hille ET, Wensendorp RG, Vandenbroucke JP, Rosen-daal FR. Mortality and causes of death in families with the factor V Leiden mutation (resistance to activated protein C). Blood 1997; 89: 1963-7.
20. Alpert JS. Myocardial infarction with angiographically normal coronary arteries. Arch Intern Med 1994; 154: 265-9.
21. Braunwald E. Coronary spasm and acute myocardial infarction: New possibility for treatment and preven-tion. N Engl J Med 1978; 299: 1301-3.
22. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369: 64-7. 23. Svensson PJ, Dahlback B. Resistance to activated
pro-tein C as a basis for venous thrombosis. N Engl J Med 1994; 330: 517-22.
24. Miles JS, Miletich JP, Goldhaber SZ, Hennekens CH, Ridker PM. G20210A mutation in the prothrombin gene and the risk of recurrent venous thromboem-bolism. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 215-8.
25. Mansourati J, Da Costa A, Munier S, et al. Prevalence of factor V Leiden in patients with myocardial infarc-tion and normal coronary angiography. Thromb Haemost 2000; 83: 822-5.
26. Makris TK, Krespi PG, Hatzizacharias AN, et al. Resis-tance to activated protein C and F V Leiden mutation in patients with a history of acute myocardial infarc-tion or primary hypertension. Am J Hypertens 2000; 13: 61-5.
27. Eskandari MK, Bontempo FA, Hassatt AC, Faruki H, Makaroun MS. Arterial thromboembolic events in patients with the Factor V Leiden mutation. Am J Surg 1998; 176: 122-5.
28. Mangoni ED, Davies GJ, Tuddenham EG, Ruggiero G. Factor V Leiden in patients with acute coronary syn-dromes. Ann Ital Med Int 1999; 14: 15-9.
29. Dunn ST, Roberts CR, Schecter E, Moore WE, Lee ET, Eichner JE. Role of factor V Leiden mutation in patients with angiographically demonstrated coronary artery disease. Thromb Res 1998; 91: 91-9.
