Optik N

(1)

Optik Nöritli Hastalarda Multipl Skleroz Geliﬂimi: Öngörücü Etmenlerin Analizi

Development of Multiple Sclerosis in Patients with Optic Neuritis: Analysis of Predictive Factors

ÖZET

Amaç: Optik nörit (ON), optik sinirin ço¤unlukla geçici görme kayb›na neden olan inflamasyonudur. Tek tarafl› ON, multipl skleroz (MS)’un s›k görülen bafllang›ç bulgusudur; ancak klinik izole sendrom (K‹S) olarak kalabilmektedir. Bu çal›flmada, izole ON gelifltiren hastalar›n MS’e dönüflmesi ile iliflkili faktörlerin tan›mlanmas› amaçlanm›flt›r.

Hastalar ve Yöntem: ‹stanbul T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal›, Multipl Skleroz Birimi Poliklini¤inde 1987-2003 y›llar› aras›nda gö- rülen 2836 hastan›n dosyas› gözden geçirilmifl ve ilk baflvuruda, ON tan›s› alan 90 hasta (61 kad›n, 29 erkek) 2008 y›l›nda birimimize davet edilerek, yeniden de¤erlendirilmifltir. Klinik ve demografik özellikler, görsel uyar›lm›fl potansiyeller, beyin omurilik s›v›s›n›n (BOS) özelikleri, manyetik rezonans görüntüleme (MRG) incelemeleri ve McDonald kriterlerine göre MS’e dönüflme tarihi tekrar gözden ge- çirilmifltir.

Bulgular: ON’un ortalama bafllang›ç yafl› 109 ± 82 ayd›. MS’e dönüflen hastalar›n %50’sinin 13 ay içinde (%95 güven aral›¤›; 4.4- 19.6) kesin MS gelifltirdi¤i gözlendi. Yirmi dokuz erkek hastan›n dokuzu, 61 kad›n hastan›n alt›s› bilateral ON ile baflvurdu (ki-kare; p=

0.012). ‹ki hastan›n izlemi s›ras›nda nöromiyelitis optika geliflti. MS gelifltirme riskinin T2/Flair lezyonlar›n›n varl›¤› (p= 0.001), BOS’ta oligoklonal bandlar (OKB)’›n saptanmas› (p= 0.002), papilödem olmamas› (p= 0.027), ileri düzeyde görsel kayb›n olmamas› (p= 0.016) ve görsel kayb›n subakut (> 1 gün) geliflmesi (p= 0.005) ile anlaml› olarak artt›¤› belirlendi (log-rank testi). Cox orant›l› hazard regresyon modeline göre incelenen parametrelerden MS’e dönüflümü en iyi flekilde öngören etmenlerin T2/Flair lezyonunun (hazard oran›

4.8, %95 güven aral›¤› 1.5-15.4) veya OKB’nin (hazard oran› 3.6, %95 güven aral›¤› 1.1-11.5) varl›¤› oldu¤u bulundu.

Yorum: Daha önceki çal›flmalarda da belirtildi¤i gibi, T2 lezyonu ve BOS’ta OKB saptanmas› durumunda MS gelifltirme riski belirgin derecede fazlad›r. Son zamanlarda MS patogenezinin erken dönemlerini daha iyi anlamam›z› sa¤layan çal›flmalar, MS tedavisine erken bafllaman›n aksonal hasar› ve uzun dönemde nörolojik sekeli azaltmak gibi fayda sa¤layaca¤›na yönelik tart›flmalar bafllatm›flt›r.

Bu sonuçlar›n göz önünde bulundurulmas› erken tedavi için hasta seçimi ve prognozun belirlenmesi bak›m›ndan yol gösterici olabilir.

Anahtar Kelimeler: Optik nörit, multipl skleroz, demiyelinize hastal›k.

Hacer Durmuﬂ¹, Murat Kürtüncü¹, Erdem Tüzün¹, Bora Akal›n², Melike Mutlu¹, Gülﬂen Akman Demir¹, Mefküre Eraksoy¹

1İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye

2İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, İstanbul, Türkiye

Turk Norol Derg 2009;15:119-123

(2)

G‹R‹ﬁ

Optik nörit (ON), optik sinirin ço¤unlukla geçici gör- me kayb›na neden olan inflamasyonudur ve altta yatan patojenik etmen s›kl›kla demiyelinizan süreçlerdir. Genç eriflkin ça¤da kad›nlar› a¤›rl›kl› olarak etkileyen ON’un y›ll›k insidans›, yurt d›fl›nda yap›lan çal›flmalarda 5/100.000 olarak saptanm›flt›r (1). ‹zole, tek tarafl› ON, multipl skleroz (MS)’un s›k görülen bafllang›ç bulgusudur (2). Ancak baz› olgularda ON, klinik izole sendrom (K‹S) olarak da kalabilir. Son y›llarda yap›lan ve MS patogenezinin bafllang›ç dönemlerini daha iyi anlamam›z›

sa¤layan çal›flmalar, MS’te tedaviye erken bafllaman›n aksonal hasar› ve uzun dönemde nörolojik sekeli azalta- ca¤›n› göstermifltir (3-5). Bu çal›flmalar ›fl›¤›nda MS’e dö- nüflümü öngören etmenleri belirlemek önem kazanm›fl- t›r. Bu çal›flmada; izole, tek veya çift tarafl› ON hastala- r›n›n MS’e dönüflmelerinde rol oynayan etmenlerin belirlenmesi amaçlanm›flt›r.

HASTALAR ve YÖNTEM

‹stanbul T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal›, Multipl Skleroz Birimi Poliklini¤inde 1987-2003 y›llar› aras›nda gö- rülen 2836 hastan›n dosyas› gözden geçirilmiﬂtir. Bunun sonucunda klini¤imize ilk baﬂvurusunda tek yak›nmas›

görme kayb› olan 418 hastaya ulafl›lm›flt›r. Bu hastalardan ise sadece ilk yak›nmas› izole ON olan ve ilk ataktan itiba- ren en az befl y›l izlenen 90 hasta (61 kad›n, 29 erkek) ça- l›flmaya al›nm›flt›r. Bu hastalar 2008 y›l›nda birimimize davet edilerek yeniden de¤erlendirilmifltir. Klinik olarak MS’e dönüflmemifl hastalar›n beyin görüntülemeleri tekrarlan- m›fl ve “zaman içinde da¤›l›m” kriterinin varl›¤› araflt›r›lm›fl- t›r. Hastalar›n demografik ve klinik özellikleri, baflvuru s›ra- s›ndaki “Expanded Disability Status Scale (EDSS)” skorlar›

kraniyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG) incelemeleri, beyin omurilik s›v›s› (BOS), görsel uyand›r›lm›fl potansiyeller (GUP) ve MS’e dönüflenlerin kesin MS olma tarih- leri bir veri taban›na kaydedilmifltir (6). Hastalar›n ilk atak- lar›nda yap›lan kraniyal MRG incelemelerinin T2 ve FLAIR a¤›rl›kl› kesitlerindeki lezyonlar say›lm›fl; birden ve üçten fazla lezyonu olan hastalar kaydedilmifltir. Hastalar›n MS’e dönüflmelerinin karar›nda McDonald tan› kriterleri esas al›nm›flt›r.

‹statistik program› olarak SPSS versiyon 15.0 kullan›l- m›flt›r. Verilerin analizinde ki-kare testi, sa¤kal›m analizi (log rank testi) kullan›lm›flt›r. Ayr›ca, hastalarda MS gelifli- mini öngören temel faktörlerin hazard oranlar›n› belirlemek için Cox regresyon analizi kullan›lm›flt›r.

ABSTRACT

Development of Multiple Sclerosis in Patients with Optic Neuritis: Analysis of Predictive Factors Hacer Durmuﬂ¹, Murat Kürtüncü¹, Erdem Tüzün¹, Bora Akal›n², Melike Mutlu¹,

Gülﬂen Akman Demir¹, Mefküre Eraksoy¹

1Istanbul Faculty of Medicine, University of Istanbul, Department of Neurology, Istanbul, Turkey

2Istanbul Faculty of Medicine, University of Istanbul, Istanbul, Turkey

Objective: Optic neuritis (ON) is inflammation of the optic nerve that generally leads to transient loss of vision. Unilateral optic ne- uritis is quite common upon first presentation in multiple sclerosis (MS) patients, but it may also remain as a clinically isolated syndro- me. In this study we aimed to determine what factors are associated with the development of MS in isolated ON patients.

Patients and Methods: Medical charts of patients followed-up at Istanbul University, Faculty of Medicine, Department of Neurology between 1987 and 2003 were screened for patients with isolated ON at first presentation. A cohort of 90 patients was thusly obta- ined. Clinical and demographic features, visual evoked potential, cerebrospinal fluid (CSF), and magnetic resonance imaging findings, and time to definitive MS according to McDonald’s criteria were recorded.

Results: In all, 50% of the patients developed definitive MS after 13 months (95% CI: 4.4-19.6). Two of the patients developed ne- uromyelitis optica during the course of their follow-up. The development of MS was significantly associated with the presence of a T2 lesion (p= 0.001), oligoclonal bands (OCBs) in the CSF (p= 0.002), absence of papilledema (p= 0.027), absence of severe visual impairment (p= 0.016), and subacute (> 1 day) visual impairment (p= 0.005), as per log rank testing. According to the Cox propor- tional hazard regression model, the presence of a T2 lesion (hazard ratio: 4.8; 95% CI: 1.5-15.4) and OCBs (hazard ratio: 3.6; 95%

CI: 1.1-11.5) are strongly predictive of the progression to MS.

Conclusion: As some previous studies have noted, the risk of developing MS after ON is significantly higher in the presence of a T2 lesion and OCBs in the CSF. We think that this should be taken into account before starting early treatment for MS. Recent studies on the pathogenesis of MS have suggested that early treatment of MS reduces neurological disability in the long term. Our results might aid patient selection for early treatment and the determination of prognosis.

Key Words: Optic neuritis, multiple sclerosis, demyelinating diseases.

(3)

BULGULAR

Bu çal›ﬂmada, akut izole ON ile birimimize baﬂvuran 90 hasta (61 kad›n, 29 erkek) de¤erlendirildi. Hastalar›n ortalama takip süresi [ortalama ± standart deviasyon (SD)]

109 ± 82 ayd›. Hastalar›n yak›nmalar›n›n ortalama bafllan- g›ç yafl› (ortalama ± SD) 28.3 ± 9.7 yafl idi. Kad›n/erkek oran› 2/1 idi. Üç hastan›n ailesinde MS öyküsü vard› ve bu hastalar›n ikisinde, takipleri s›ras›nda MS geliflti. Kesin MS’e dönüflen hastalardan biri MS d›fl› nedenlerle eksitus oldu. On befl (%16.7) hasta bilateral ON (BON) ile baflvur- mufltu. Yirmi dokuz erkek hastan›n dokuzu BON ile baflvu- rurken, 61 kad›n hastan›n yaln›zca alt›s›nda ilk atakta BON vard› (p= 0.012, ki-kare testi). Takipleri s›ras›nda hastalar›n 34 (%37.7)’ünde MS, 2 (%2.2)’sinde nöromiyelitis optika geliflti. MS geliflen hastalar›n %50’si ortalama 13 ayda (%95 GA, 4.4-19.6) kesin MS’e dönüfltü (Tablo 1).

MS gelifltirme riskinin, ilk atakta yap›lan kraniyal MRG incelemelerinde hem T2, hem de FLAIR a¤›rl›kl› kesitlerde birden fazla lezyonun varl›¤› ile anlaml› flekilde artt›¤› göz- lendi (p= 0.001, log-rank testi). Ayn› flekilde T2 veya FLAIR a¤›rl›kl› kesitlerde üçten fazla lezyonu olan olgularda da MS gelifltirme riski anlaml› derecede yüksekti (p= 0.001, log-rank testi). ON’lu hastalar›n BOS’unda oligoklonal bandlar›n saptanmas› anlaml› bir flekilde MS’e dönüflüm riskini art›rmaktayd› (p= 0.002, log-rank testi). Hastalar›n ilk atak s›ras›ndaki fundus muayenesinde papilödem olmamas› (p= 0.027, log-rank testi) anlaml› flekilde MS’e dönü- flümü öngörmekteydi. Hastalar›n ilk ataktaki görsel kay›p- lar›n›n düzeyi EDSS’nin alt skorlar›ndan görsel ifllevsel pu- ana göre derecelendirildi. Hastalar, vizyon kayb› düzeyine göre iki gruba ayr›ld›. Görme kayb› daha az olan hastalar›n (görsel ifllevsel puan› ≤ 3) daha yüksek olas›l›kla MS’e dö- nüfltü¤ü görüldü (p= 0.016, log-rank testi). Görme kayb›

subakut (> 1 gün) yerleﬂimli olan hastalar›n MS’e dönüﬂüm s›kl›¤› da daha yüksekti (p= 0.005, log-rank testi) (Tablo 2).

Verilerimizi Cox regresyon analizi ile de¤erlendirdi¤imizde, ON ile baﬂvuran hastalarda, kraniyal MRG’de lezyonlar›n varl›¤›n›n (hazard oran› 4.8, %95 GA, 1.5-15.4 p= 0.001)

ve BOS’ta oligoklonal band (OKB) pozitifli¤inin (hazard oran› 3.6, %95 GA, 1.1-11.5), MS’e dönüﬂümü en iyi ön- gören faktörler oldu¤unu saptad›k (ﬁekil 1,2).

A¤r›l› bafllang›ç, cinsiyet fark›, BON ile bafllang›ç ve görsel uyar›lm›fl potansiyel incelemelerinde elde edilen la- tans de¤erleri MS’e dönüflümde anlaml› bir risk faktörü olarak saptanmad› (p> 0.05).

TARTIﬁMA

ON, çal›flmam›za al›nan hasta grubunda oldu¤u gibi, genç eriflkin yafl grubunda kad›nlar› a¤›rl›kla etkileyen optik sinirin genellikle geçici inflamasyonudur (1). ON’un, et- yolojisinde birinci s›rada MS yer alsa da; baz› olgularda klinik izole bir atak olarak da kalabilir. MS morfolojik olarak santral sinir sisteminde ortaya ç›kan demiyelinizasyon, inf- lamasyon, gliozis ve aksonal hasar ile karakterizedir. Son

fiekil 1. ON’un MRG lezyon durumuna göre MS’e dönüflme ora- n› sa¤kal›m grafi¤i. MRG’de T2/FLAIR a¤›rl›kl› kesitlerde lezyonu olan (__________) hastalar›n olmayanlara (. . . .) göre anlaml› flekilde MS’e daha s›k dönüfltü¤ü izlenmektedir (p= 0.001, log-rank testi).

Tablo 1. Optik nörit ile baﬂvuran hastalar›n demografik ve klinik özellikleri

Toplam hasta say›s› 90

Kad›n/erkek oran› 2/1

Ortalama takip süresi 109 ± 82 ay

Ortalama bafllang›ç yafl› 28.3 ± 9.7 y›l Ortalama MS olma yafl› 30.2 ± 10 y›l

‹lk atakta BON oran› %15

Ailede MS öyküsü 3 hasta

MS’e dönüﬂüm oran› %37.7 (34 olgu)

MS: Multipl skleroz, BON: Bilateral optik nörit.

Tablo 2. MS’e dönüﬂümü öngören risk faktörleri

Risk faktörleri p

T2 lezyon varl›¤› (> 1 veya > 3 lezyon) 0.001 FLAIR lezyon varl›¤› (> 1 veya > 3 lezyon) 0.001

BOS’ta OKB pozitifli¤i 0.002

Fundus muayenesinde papilödem olmamas› 0.027 Görsel iﬂlevsel puan›n ≤ 3 olmas› 0.016 Görme kayb›n›n subakut baﬂlang›çl› 0.005 olmas› (> 1 gün)

MS: Multipl skleroz, BOS: Beyin omurilik s›v›s›, OKB: Oligoklonal band.

100

MS’e dönüﬂme oran› (%)

40 60 80

20

0

0 50 100

Takip süresi (ay)

200 250 300

150

(4)

y›llarda yap›lan çal›flmalar sonucunda, bu faktörlerden aksonal hasar›n klinik kal›c› nörolojik dizabiliteye neden olan temel morfolojik de¤ifliklik oldu¤u yönündeki kan›tlar art- m›flt›r. Kuhlmann ve arkadafllar›n›n 2002 y›l›nda 39 MS’li hastan›n (biyopsi ve otopsi materyalleri) beyin dokusu üze- rinde yapt›klar› çal›flma, akut aksonal hasar›n erken dö- nemde belirgin oldu¤u ve ilerleyen y›llarda azald›¤›n› gös- termifltir (8-10). Stefano ve arkadafllar›n›n 88 hasta üzerin- de yapt›¤› proton MRG spektroskopi çal›flmas›nda da benzer flekilde erken dönemde, normal görünen ak maddede dahi aksonal hasar oldu¤u ve aksonal hasar›n dizabiliteye katk›s› oldu¤u gösterilmifltir (11).

Yak›n zamanl› tüm bu çal›flmalar hastal›¤› bafllatan ve ilerlemesine neden olan faktörler tam olarak anlafl›lmasa bile MS’te erken dönemde hastal›k modifiye edici tedavi- lerin kullan›lmas›n› gündeme getirmifltir. K‹S’li hastalar üzerinde yap›lan ve tamamlanan klinik çal›flmalar›n hepsin- de (CHAMPS, ETOMS, BENEFIT, PRECISE) erken tedavinin fayda sa¤lad›¤› gösterilmifltir (12,13). Bu bilgiler ›fl›¤›nda K‹S’li hastalar›n MS’e dönüflümünü öngören risk faktörle- rini belirlemenin önemi aç›kt›r.

Yapt›¤›m›z literatür taramas›nda Türk ON’lu hastalar üzerinde yap›lm›fl genifl kapsaml› bir çal›flma bulamad›k, bu da çal›flmam›z›n özgün de¤erini ortaya koymaktad›r. Çal›flmam›z›n en büyük k›s›tl›l›¤› retrospektif bir çal›flma olmas›- d›r, ancak hastalar›n tümü 2008 y›l›nda geri ça¤r›larak yeniden de¤erlendirilmifl ve bu k›s›tl›l›k afl›lmaya çal›fl›lm›flt›r.

Çal›flmam›za al›nan ve en az befl y›l boyunca takip edilen hastalar›n %37.7’si klinik olarak kesin MS’e dönüfltü ve %2.2’sinde ise nöromiyelitis optika geliflti. Yurt d›fl›nda yap›lan benzer çal›flmalarda ON’un MS’e dönüflüm kümü-

latif riski benzer flekilde %30-50 aras›nda de¤iflen oranlar- da bildirilmifltir (14-16). Hasta grubumuzda BOS’ta OKB’nin pozitif bulunmas›n›n (hazard oran› 3.6, %95 GA 1.1-11.5) ve kraniyal MRG incelemesinde T2/FLA‹R a¤›rl›k- l› kesitlerde bir ve daha fazla tipik ak madde lezyonun var- l›¤›n›n (hazard oran› 4.8, %95 GA, 1.5-15.4) ON’dan MS’e dönüflümü en iyi öngören faktörler oldu¤u saptanm›flt›r.

MS’e dönüﬂümü öngören di¤er risk faktörleri aras›nda fundus muayenesinde papilödem olmamas› (p= 0.027), ileri düzeyde görsel kayb›n olmamas› (görsel iﬂlevsel puan

≤ 3, p= 0.016) ve çal›flmam›z›n özgün bulgusu olan görsel kayb›n subakut (> 1 gün) geliflmesi (p= 0.005) yer almak- tad›r. Çal›flmam›z›n bir di¤er ilginç bulgusu da, BON’un er- keklerde daha s›k oranda görüldü¤ünü göstermesidir.

Son zamanlarda MS patogenezinin erken dönemlerini daha iyi anlamam›z› sa¤layan çal›flmalar, MS tedavisine erken bafllaman›n aksonal hasar› ve uzun dönemde nörolo- jik sekeli azaltmak gibi faydalar sa¤layaca¤›na yönelik tar- t›flmalar bafllatm›flt›r. Bu sonuçlar›n göz önünde bulundurulmas› erken tedavi için hasta seçimi ve prognozun belirlenmesi bak›m›ndan yol gösterici olabilir.

KAYNAKLAR

1. Rodriguez M, Siva A, Cross SA, O'Brien PC, Kurland LT. Optic neuritis: A population-based study in Olmsted County, Minne- sota. Neurology 1995;45:244-50.

2. Ebers GC. Optic neuritis and multiple sclerosis. Arch Neurol 1985;42:702-4.

3. Bjartmar C, Kinkel PR, Kidd G, Rudick RA, Trapp BD. Axonal loss in normal-appearing white matter in a patient with acute MS. Neurology 2001;57:1248-52.

4. Bitsch A, Schuchardt J, Bunkowski S, Kuhlmann T, Brück W.

Acute axonal injury in multiple sclerosis. Correlation with dem- yelination and inflammation. Brain 2000;123:1174-83.

5. Coyle PK. Early treatment of multiple sclerosis to prevent ne- urologic damage. Neurology 2008;71(24 Suppl 3):3-7.

6. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis:

An Expanded Disability Status Scale (EDSS). Neurology 1983;33:1444-52.

7. McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. Recommended di- agnostic criteria for multiple sclerosis: Guidelines from the in- ternational panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurology 2001;50:121-7.

8. Paolillo A, Pozzilli C, Gasperini C, Giugni E, Mainero C, Giuliani S, et al. Brain atrophy in relapsing-remitting multiple sclerosis:

Relationship with ‘black holes’, disease duration and clinical di- sability. J Neurol Sci 2000;174:85-91.

9. Fisher E, Rudick RA, Cutter G, Baier M, Miller D, Weinstock- Guttman B, et al. Relationship between brain atrophy and di- sability: An 8-year follow-up study of multiple sclerosis patients.

Mult Scler 2000;6:373-7.

10. Tanja K, Gueanelle L, Andreas B, Jana S, Wolfgang B. Acute axonal damage in multiple sclerosis is most extensive in early di- sease stages and decreases over time. Brain 2002;125:2202-12.

fiekil 2. ON’un OKB durumuna göre MS’e dönüflme oran› sa¤- kal›m grafi¤i. OKB testi pozitif olan (__________) hastalar›n OKB testi negatif olanlara (. . . .) göre anlaml› flekilde MS’e daha s›k dönüfltü¤ü izlenmektedir (p= 0.002, log-rank testi).

MS’e dönüﬂme oran› (%)

Takip süresi (ay) 100

40 60 80

20

0

0 50 100 150 200 250 300

(5)

11. De Stefano N, Filippi M. MR spectroscopy in multiple sclerosis.

J Neuroimaging 2007;17(Suppl 1):31-5.

12. Kappos L, Freedman MS, Polman CH, Edan G, Hartung HP, Mil- ler DH, et al. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: A 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007;370:389-97.

13. Beck RW, Chandler DL, Cole SR, Simon JH, Jacobs LD, Kinkel RP, et al. Interferon beta-1a for early multiple sclerosis:

CHAMPS trial subgroup analyses. Ann Neuro 2002;51:481-90.

14. Optic Neuritis Study Group. The 5-year risk of MS after optic neuritis. Experience of the optic neuritis treatment trial. Neuro- logy 1997;49:1404-13.

15. Optic Neuritis Study Group. Multiple sclerosis risk after optic neuritis: Final optic neuritis treatment trial follow-up. Arch Ne- urol 2008;65:727-32.

16. Nilsson P, Larsson EM, Maly-Sundgren P, Perfekt R, Sandberg- Wollheim M. Predicting the outcome of optic neuritis: Evaluati- on of risk factors after 30 years of follow-up. J Neurol 2005;252:396-402.

Yaz›ﬂma Adresi/Address for Correspondence Asistan Dr. Hacer Durmuﬂ

‹stanbul Üniversitesi, ‹stanbul T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal›

Çapa, ‹stanbul/Türkiye

E-posta: durmushacer@yahoo.com

geliﬂ tarihi/received 07/04/2009 kabul ediliﬂ tarihi/accepted for publication 25/05/2009