FABAD Farın. Bil. Der.
14, 393. 405, 1988
F ABAD J. Pharm. Sci.
14, 393. 405, 1988
cı.B- Doymamış Ketonların
Antineoplastik Aktivitesi
Erçin ERCİYAS (*)
ÖZe,t : Siklik ve asiklik ,., (3-doymamış ketonların antineoplastik aktiviteleni öz·etlendi ve ilaç tasarlamada kimi kullanımları verildi. Ay-
rıca, bu bileşiklJerin kıimyasal, biyokimyasal ve fizikokimyasal özellik- leri ile antineoplastik aktiviteleri arasındaki ilişkiler belirtildi.
ANTINEOPLASTIC ACTIVITY OF a, (3-UNSATURATED KETONES Summary : Antineoplastic activity of cyclıic and acylic a., S-unsa- turated ketones is summarized and some uses in drug design are given.
in additıion, some relationships betwıeen chemical, biocheınical and physico,chemical properties of these compounds and theiI antineoplas-
tıic activity are outlined.
SİKLİK KETONLAR
Uzun süredir kinon (1-4) ve ses- kiterpen lakton (5-8) yapısındaki siklıik
a,
~-doymamış ketonların si- totoksik ve antitümör aktivitel1eri bilinmektedir. Sıitotoksik seskiter- pen laktonlarda etilenik grup :ekzo.sikliktir (8). a-metilen-y-lakton ya-
pJJsının aktivite için gerekli olduğu
ve a~konumunda m·etilen grubu bulunmayan bileşikle11de etkinin
10-100 kez daha azaldığı ·saptanmış
tır (7). Bir başka çalışmada (6). an- tineoplastJik etkili doğal bir seski·
terpen Iakton olan helenalinin
a, S·
doymamış keton grubundaki olcfi·
nik bağının selektif indirgenmesi ile oluşan 2,3~dihidrohelenalinde ak-
tivitenin 46 kez daha azaldığı be-
lirlenmiştir. Diğer bıir seskiterp~n
lakton olan elefantopinin (formül 1) indirgenme ürünleri di ve tetra,
(') E.Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabılim Dalı Borno- va ~ lzmi!i.
393
b:idroel,efantopinler inaktif bulun-
muş ve siklopentenon halkası içe- ren monofonksiyonel ·seskiterpen- lerde yeterli :aktivite saptanama-
mıştır (9). Bu araştırmada, sütotok- sisite için ge:rekliliği kanıtlanan
a-metilen-y-lakton yapısındaki a.,·
metHene komşu karbonda ·bulunan hidroksil ya da O"açil grupları, si- totoksis·iteyi artıran gruplar şek
linde tanımlanmışhr. Elafantopjnin tiyol katım bıileşiklerine ait NMR bulgulan inc~lendiğinde, ikinci sis-
tein molekülünün endosiklik doy-
o o
o
mamış laktan yerine, doymamış es- ter yan zincirine katıldığı .görülmüş
ve bis (sistein) katım ürününün inaktif olması, endosiklik cı, p-doy-
mamış laktan yapıs,ının sitotoksisi- teye katkıda bulunmadığını ka-
nıtlamıştır (10). Ayrıca, cı-metilen
y-laktonların sistein ile hızlı etki-
leşmesine vıe dayanıklı katım ürün- leri vern1esine karşın, endosiklik
x,
~-doymamış-y-laktonlar sistein ile yavaş tepkimeye girmekte vekatım ürünleni dayanıksız olmakta·
dır (11).
CH 1
1
--OCOC = CH2
Formül 1 : Elefantopin
Biyoaktif grup saptandıktan
sonra, yapısal yönden doğal kaynak·
lı seskiterpen laktonlara b:enzeyen a-metilen-y-butirolaktonlar sentez
edilmiş ve bu gruptan 5-iyodo-N- metilizatin spiro metilen lakton molekülü P-388 lenfositik lösemide, 9KB :karsinomada ve ayrıca anti- funga! taramada aktif bulunmuş
tur (12).
Seskiterpen laktonlarda belirtil-
diği gibi, sistJein ve diğer nükleofil- ler siklik ve asiklik konjuge olefi- nik ketonlara Michael tipi katım yaparlar ve bu katım ürünlerinin
sıitotoksik aktivitesi prekürsör kar- bonilenlerden daha düşüktür (10,13).
Örneğin, helenaliınin Michael tipi amin katım bileşiği, ana molekül- den 5-10 kez -Oaha az etkilidir (6).
Biyolojik sistemde önemli nük- leofilik merkezler olan amin ve ti- yol gruplarının bulunduğu sistein molekülü ile a-metilen-y-laktonla,..
rın vercllkler.İ! tepkim·eler incelene- rek ·konjuge k:arıbon:ilen yapıya kar-
şı ıen tepkin nükleofilik grubun ti- yol grubu olduğu (10), tiyollerin amino gruplarından 280 kez daha
hızlı tepkimeye girdıikleri (14) ve
bileşiklerin in vivo birincil hedef- lerini tiyollerin oluşturduğu (15)
kanıtlanmıştır. Konjuge doymamış ketonların tiy:ollere karşı amin ve
diğer nükleofillerden daha duyar ol-
ması nedeni He bu bileşikler nük·
leik asitlerin tiyol dışı işlevsel grupları ile etkileşmesinden kay- naklanan karsinojenik ve mutaje- nik etkileri göstermezler (16). Ay-
rıca, mitozdan hemen önce ve mi toz sırasında tıiyol miktarı çok yük- sek olduğu için (17), bileşikler nor- mal dokulardan ·daha hızlı büyüyen tümoral dokulara karşı seçici tok- sisite gösterebilirler. Sitotoksisite
bileşik-tiyol tepkimesi sonucunda
oluştuğuna göre, tiyol katım oranı
sitotoksisite yönünden bir para- metre olarak değerlendirıilebil.ir.
Özetle, oı, ~-doymanuş ketonlar hücre nükleofiHerini alkillemek su- reti ile biyoaktivite gösterirler ve bu bileşiklerin tiyol alkilatörleri
şeklinde tanımlanmaları yerin.
oluı·.
Alkilasyonun başlıca konumu DNA molekülünün N.-7 guanin azo.
tudur ve alkıillenmiş guanindeki N-1 azotunun asitliğinin artmasına bağlı olarak iyonlaşma da artaca-
ğı için, d.yonize durumdaki alkillen-
'!niş guanin iki hidrojen bağı yap- mak suretiyle timin ile bir baz çı;f i oluşturur {18). Aynı çalışmada be-
liritldiğine göre, alkilasyonda DNA molekülündeki li.kinci en tepkin konum adenin N-3 atomudur, fakat bu konumdan alkHasyon toplam aliklasyonun sadece ·0;0 10 u kadaır~
dır.
Kinonlann ise, in vıivo olarak önce hidrokinona indirgendikleri, hidrokinonlann aktif kinon m·etid ara ürünlerine dönüştükten sonra DNA ve di~er biyolojik maddelerle
etkileşerek biyoaktivite gösterdikleri öne sürülmekteclir (Şema 1) (1). Ya-
niı kinonlar, kinon metid prekür- sörleridir. Yapılan bir araştırma~
da (3), alkilleyici yan zincir taşıyan
benzokinon türevleri b:iyoredüksi- yondan sonra adenokarsinoma 755 e
karşı inhribitör aktivite göstermiş
ler ve deney hayvanlarının yaşam
sürelerini büyük ölçüde uzatmış~
lardır. Ancak denenen bileşik1erin
alkilleyici yan zincir taşımaları ne- deniyle, biyoredüktif aktivasyona
uğramadan, doğrudan SN2 tepki- mesi ile etki göstermeleri mümkün- dür. Benzokinon halkasının tin vivo indirgenmesi işleminin biyolojik ak- tivite i1çin gJerekliHğini kanıtlayan
bir başka çalışma da mitomisinler üzemnde yapılmıştır (19). Naftoki-
nonların etki şekillelii de benzoki- nonlarla aymdır (1). Bu araştırma
da, naftokinonlann neoplastik hüc- relerde DNA, RNA sentezleri ile sı·
ğır kalbi mitokondrial NADH-oksi- daz ve sü:ksıinoksidaz enzim sistem-
395
o
R 1 x)CHıX
1
..!:!..
Rı C H2X
OH
R1
l)CH
1X1 ~
R ,,;:
CH
2Xl
R
10CH o
2R,YCH
lo
2o
OH2
/ 3
/,,ONA veya dL§er OH biyolojik korrıponen\ler
R1
0CH
2\J ,,; ONA
R2
CH
1/OH
Şema l Kinon Grubu Bileşiklerin in vivo · Etki Mekanizması
lerini inhib:e ·ettiklerıi gösterilmiş,
ancak enzim inhibisyonu ile etki
mekanizmaları arasında korelasyon
kurulamamıştır.
Daha sonra yapılan bir araştır·
rnada (2), benze ve naftokinonların
mitokondrial elektron taşınım zin·
cirinde yer alan elektronlara karşı koenzim 010 kompetitörü gibi dav-
randığı, bunun sonucunda inhibitör
kinonların dihidrokinonlara, dihid-
rokinonların da kendiliğinden ki- non metid ara ürünlerine dönüştüğü ve ibu ara ürünlerin aJkillemeyi ger-
9ekleştıirdiği bildirilmiştir. Bilindiği
gibi, mitokondrilerde oksidatif fos- forilasyon, yağ asidi ve .Sitrik asit
siklusları ile iyon taşınımlan gibi önemli biyokimyasal olaylar ger-
çekleşir. Normal hücrelerde solu- num oksıi.datif fosforilasyonla ilgili- dir. Bu işlem ·substratların dehid- rogenazlar tarafından :indirgenmesi
sırasında açığa çıkan elektronların
flavoproteinler ya da bir NAD-fla- voprotein vasıtasıyla koenzim 'Üıo a transferi, daha sonra elektronların
koenzim 010 tarafından moleküler oksijene aktarılması ve su oluşumu
şeklinde özetlenebilir (20). Elek·
tronlar için iyi .ibir reseptör görevıi yapan a, ~-doymamış ·ketonların
mitokondrial inhibisyonu b ve c1
sitokromlar arasındaki elektron ta-
şınım zincirini bloke etmek sure- tiyle gerçekleştirdiği saptanmış
tır (21). Buna göre, mitokondııial
elektron taşınımındaki lezyonlara
bağlı mitokondrial solunum inhibis- yonu ile antineoplastik aktivite
arasında bir bağlantı olabilir ve bu iki biyolojik parametre arasında
ko:r;elasyon kurmaya yönelik Heri
araştırmalara gereksinim vardır.
Öte yandan, kinonlann biyoak·
tiviteleri ile canlı hücrenin redoks potansiyeli arasında bir ilişlcinin varlığı saptanmıştır (22, 23). Bu
yüzden indirgenmeyen kinon türev- leninin iyi birer alkilleyicl. olduk-
ları ileri sürülemez ve indirgenme özellikleri in vitro saptanamayan
kinonları antikanser bileşikler sı
n1fında değerlendirmek doitru de-
ğildir. Tümör hücrelerinin oksido.
redüksiyon potansiyelleri normal doku hücrelerıinden daha azdır (24).
Bu nedenle kinonlarla yapılacak
tedavide normal ve kanserli doku- lar arasında terapötik farklılıklar
beklenmelidir.
ASİKLİK KET01'.1LAR
KJinonlar ve seskiterpen 1akton- lar gibi bir çok siklik konjuge doy.
ınamış ketonun değişik ıtümör sis- temlerine karşı yüksek düzeyde ak- tiviteleri saptandıktan sGnra, daha f1'eksibli.l moleküller olan asildik a, ~-doymamış ketonların antineo- plastik aktivitele-ri üzeninde siste- matik araştırmalar yoğunlaştırıl
mıştır. Hidroksişalkonların incelen-
diği bir çalışmada (25), molekül- deki monohidroksibenziliden kı5m1-
nın orto hidroksıibenziliden şeklin
de olduğu izomerinin hücre büyü-
ınesini diğer iki izomerden daha iyi kontrol ettiği bulunn1uştur. 60 Furfuriliden aseton türevi bileşiğin antineoplastıik aktiviteleri Ehrlich tümörüne karşı denenmiş ve furfu- riliden asetonun deney hayvanları
nın yaşam sürelerini yaklaşık 0ıo 17
oranında uzattığı gösterilnıiştir (26).
FurH halkasının tetrahiclrofuril ve 3-siklohekzenil halkaları He değişti
rilmesi sonucu etkinin korunduğu,
fakat tiyenil ve fenil gibi izosterik
halka değişimlerinde etkinin azaldı
ğı saptanmıştır.
Sübstitüent olarak 2-kinolil, 3~
piridil, 2-furil, 2-tiyenil gibi lıete
rosiklik halkalar içeren kromon ve
2-hidroksiakrıilofenonlar sentez edil~
miş ve 6-kloro-2-(2-kinolil) kromo·
nun Sarkoma 180'e karşı diğer 2-(2·
kinolil) kron1011larla karşılaştırıla
mayacak ölçüde yüksek aktivite ta-
şıdığı gösterilmiştir (27). Molekül- dcki klor aton1unun biyoktivite üze- rindeki etkisi araştırılmış ve furıil dışında diğer klorlu akrilofcnonla- r1n tümör ağırlığında yaptığı azalt- n1alar değerlendirilerek klor varlığı
ile antikanser aktivite aras1nda bir
ilişli. olabileceği öne sürülmüştür.
İ!,AÇ TASARLAMADA KUU,ANIMLARI
Tü1n biyolojik aktivıite göste- ren bileşiklerde olduğu gibi, hücre nükleofillcrinc karşı kimyasal tep- kinlikleri kanıtlanan ve belirli öl~
çüde antineoplastik etkileri sapta-
n::~n cc ~-doymam1ş ketonların da etki yörelerine yeterli oranda ta-
şınn1aları gerekir. Yapı-etki ilişkisi çalışmalarında sık kullanılan para- n1etrcler karşılaştırıldığında, reg·
resyon analizi, biyoak.tivite korelas·
yonunda log P (oktanol-su) değeri
nin çalışılan di~er parametreler- d·en daha önen1li olduğunu ,göster- miştıir (28). İyi bir alkrilleme için
ınolekülde hidrofil/hidrofob bölge- let arasında özel bir denge bulun.
malıdır. a.,, ~-Doymamış ketonlarla
yapılan bir araştırmada hidrofilik/
hidrofobik özelliklerin biyoaktivite-
397
yi değiş!Jirdiği belıirlenmiş (29) ve seskiterpen laktonlarda lipofilite ile sitotoksisite arasında kesin bir
ilişki olduğu saptanmıştır (9). Lipoi- dal pentadesil yan zinciri taşıyan ve taşımayan kı:inon türevlerinde li-
pofilliğin biyoaktiviteyi olumsuz yönde etkilediği belirlenmiştir (2).
Molekülde konjuge lcarbonil~en yapısı bulunmasına karşın, sudaki çözünürlükleri az olduğu için, kon- juge stiril ketonların L-1210 lenfoid lösem\1 ve P-388 lenfositik lösemiye
karşı inaktif oldukları saptanmış
ve bu bileşiklerin Mannich bazları.
P-388 taramasında deney hayvan-
larının yaşam süresini 0ıo 25 oranın
da artmıştır (30, 31). 1-Fenil-1,3-un- dekadien-5-on analogları üz.erinde
yapılan bir araştırmada (32), sade- ce 2-s~nnamiliden-6-dimetilam·lnoıne
tilsiklohekzanon Mannich bazı P-388
lenfo~d löseınide ve KB kültür sis- teminde yüksek aktivite göstermiş
tir. Sonuç olarak, Ivlannich bazları
nın molekülün hidrofilUğini artır
mak suretilye aktiviteye katkıda
bulundukları söylenebilir.
Ayrıca, Mannich bazlarının doğrudan hücre nükleofilleri ile
etıkileşerek antıineoplastik aktivite gösterdikleri bilinn1ektedir (33-36).
Mannich bazlarının temel 'etki
G>
-Ol ? ©
X C-CH2-CH2-N(CH) ~
©
lmekanizması, bileşiklerin etki yö- relerine taşındıktan sonra, B-elimi- nasyonla, karşılık geldikleri,
a,
~doyınamış ketonları verm~k sure- tiyle biyoaktiv~tc oluşturdukları şeklinde özetl::nebilir (37-41). Bu- rada. dean1inasyon oranının optimal
alınası antikanser aktivite yönün- den önemlidir. Eğer deaminasyon çok hızlı ise fazla n1iktarda oluşa
cak o:, B-doyınaınış ketonun bir
kısmı kanserli hücrelerle etküeşe
meden atılır, dc.aminasyon çok ya-
·vaş ise ıistenen oranda nükleofilik
atağın
rekli
gerçekleşebilmesi için ge- olan a:, B-doymam1ş keton
miktarı yetersiz kalır.
Deaminasyon oranı :ile Ham- mett cr değerıi arasında bir -ilişki vardır ( 42). 1-Aril-3-dimetilamino-1- propanon metobron1ürlerıin pH 5.9 ve 20°C de ~-eliminasyon tepkime- sine ait rho değeri
+
1.00 dir ve Hammett değeri rho değerine ya-.kındır (
+
1.00 ± 0.09). Bu bulgu aromatik halkada elektron çekicigrupların bulunmasının tepkime
oranını iyileştireceğini gösterir.
Aromatik halkadaki elektron çekıici sübstitüentler molekülün karbonil ve onyum .grupları arasındaki dipol- dipol '.itmesini ortadan kaldırır (Şe
ma 2). Bu araştırma sonucunda za-
Şema 2 : Elektronaçekici Substitüentler Taşıyan Aromatik Bileşiklerde
Dipol-Dipol İtmesinin Ortadan Kalkması
398
yıf asit ortamda katerner amonyum bromürlerinin borunmalarının
Hammett değeri ile ilıişkili olduğu le rho değerinin aromatıik halka sübstitüsyonundan ·etkilendiği açık
lanmıştır. Ayrıca, bu bileşiklerde
amonyum grubunun kuvvetli pozi- tif indüktif etkisinin [N+(CH3 ) 3 grubuna ait Taft o' değeııi 1.90 (43)]
metilene komşu karbonu nükleofi- lik atak ıiçin daha duyarlı yaptığını
belirtmek gerekir (37).
Hammett değerinin antikans:er aktivitedeki önemini aydınlatmak amacı ile yapılan bir başka araştır.
mada (44), Hammett değeri
+
0,60 ile - 0.37 aralığında olan çekirdeksubstituentl~ri seçilmiştir. Ham- mett değeri, sırasıyla, 0.00, 0.27, 0.60 olan sübstitüentler içeren bileşikler, Haınmett değeri -0.17, -0.37 ve -0.27 olan eJ;ektron verici sübstitüentler
taşıyan bileşiklerden daha fazla an- tilösemik aktivite göstermişlerdir.
Yani kimyasal tepkinlik ile antilö- semik aktivite arasında bir kore- lasyon vardır. Nükleofil-stiril ke- ton tepkimesinde tepkinlik oranı halkada iki klor atomu taşıyan ve böylece halkaya bağlı birinci kar- bonu ı5
+
yapan 4-dimetilaminome- til-1-fenil-1-nonen-3-on türevlerindearaştırılmış ve orta konumunda/
konumlarında bıir ya da iki klor atomu taşıyan moleküllerde nük- leofilin moleküle yaklaşması sterik olarak engellendıiği için tepkinliğin azaldığı saptanmıştır (30). 3,4-,2,4-, 2,6- sırasında nükleofil-bi1eşik tep- kinlik oranının azalmasına bağlı
olarak antilösemik aktivite de ayn1 düz·ende aza1mış ve 3,4 ile 2,4-dik·
loro türevleri antineoplastik aktivi- te yönünden ümit verici bulunmuş
tur.
Daha önce kinon türevi bıileşik
lerde belirtildiği gibi, konjuge stiri!
kıetonl'arın Mannich bazlarının da mitokondrial fonksiyonu (45, 46) ve protein biyosentezini ( 47) inhibe
ettiklerıi saptanmıştıı. Konjuge sti- ril ketonlar üzerinde yapılan bir
araştırmada (46), p-dirnetilamino metiyodür türevi dışında diğer bi-
leşiklerin mitokondrial fonksiyonu inhibe etmedikleri, oysa bunların Mannich bazlarının mıitokondrial
solunumu inhibe ederek büyümeyi
yavaşlattıkları gösterilmiştir.
·Mannich bazlarının antikanser aktivitedeki önemi belirlendikten sonra, ikinci b:ir dialkilamıinome
til grubunun biyolojik aktiviteyi ar-
tırabileceği düşünülmüştür. Bu durumda karbonile komşu metin protonu, bir dialkilaminometil gnı
bu ıiçeren moleküllerdeki metilen protonuna göre daha asıit olacağı
için bis-Mannich bazlarının elimi.
nasyona uğrama eğilimleri fazladır.
Ayrıca, bu bileşiklerde ilk dearni- nasyondan sonra oluşan olefin,
nükleofillerle daha kolay tepkime- ye girer ve ikinci amıin kaybı nük-
leofıiller için yeni bir atak merkezi
oluşturur (Şema 3) (37). Ek olccrnk molekülün hidrofilUğini artıran
ikinci bir amin hiü.roklorür fonks~
yonunun antineoplastik aktiviteyi de artırması beklenmelidir.
399
D-
,...-CH2N(CH3)ıRı C-CH .2H8r
" ' 1
Rı O CH2N(CH31
4CH2
R
-o-C-CV
HSCH2CH20nl il \.
Rı - O CHıN(CH1)1
Şema 3 Bis-Mannich Bazlarının Biyomiınetik Triyollerle Etki Mekanizması
Sentez edilen 3-dimetilamino-1-
aril~l-propanon hidrobromürler ve·
3-dimetilarnıino-2-dimetilaminometil-
1-aril-1-propaGon dihidrobrornürler P-388 lenfatik lösemide ümit verici
bulunmuş ve aynı halka sübstitü- entleri taşıyan ınoleküllerden ıikin
ci ,grup bil0şikler, birinci grup bi-
leşiklere göre 100 kez daha güçlü mitokondrial solunum inhibisyonu
yapmıştır (37). Ayrıca, ikinci gn1p
bileşiklerin suJu ortan1da daha faz- la bozunarak daha fazla aktif kon- juge ·,enonlan verebilmeleri aktivite üstünlüklerini açıklar.
İlaç tasarlama çalışmalarında moleküllerin seçiai etki gösterme,
!erini sağlamak için kanserli ve normal doku hücreleri arasında saptanan kimi biyokimyasal farklı
lıklar şu şekilde özetlenebilir : a) Malignant hücreler normal doku hücre1erine göre daha asit olup, tümöral dokuda ortalama pH
değeri 6.5 olarak kabul edilmekte- dir '(48). Buna göre, Mannich haz-
larında olduğu gibi, asitlik ortam- da sitotoksik bileşiklere dönüşebi-
400
len bir önilaç normal dokuda tok- sisite oluşturamazken, tüınör hüc- relerine karşı seçici lctalite göste-
ı:~bilir.
b)
a,
~-Doymamış ketonlarakarşı normal karaciğer dokusunda
ıizole edilen mi tokondrilerin tümö- r al hücrelerdEn- rizole -edilen mito- kondrilere göre daha az duyar oldu-
ğu ve n1itokondrial solunlim ıinhi
bisyonunun pH azaldıkça arttığı saptanmıştır (13). Mitrokondrial so- lunum inhibisyonu tarripon çözelti pH sının ve sıcaklığının değişme
sinden etkilenmiştir (37). Örn-eğin, 37°C de solunum inhibe ve stin1ü1e olurken, 20°C de sadece inhibis'yon
gerçekleşmiştir,
c) Daha önce belirtildiği gibi, kanser hücresinin redoks potansi- yeli normal hücrelerden -daha kü- çüktür (24).
Tün1ör hücre pH sinın normal hücre pli sından daha düşük ol-
111ası nedeniyle bis-Mannich bazla.
rının malignant dokuda :ilk deami- nasyonu sonucu protonlann1ış bir azot oluşacaktır. Michael katım
ürünü, karbonil ve pozitif yüklü azot gibi iki elektron çekici .gnıp tarafından stabilize edilecek ve böylece hücre nükleofillerinin atak
oranı çoğalacaktır. Gerçekten, ·aııti·
neoplastik aktivrite yönünden ün1it verici -bir bih:şik olan 3-dimet,,ilami-
no:2-dimetilaminometil-1-( 4-metoksi- fenil)-1-propanon hidroklorürün bis- Mannich bazı hazırlanmış ve P-388 leajatik lösemi1i farelerin yaşam
sürelerini uzattıkları saptann1ış
tır (49).
Normal ve kans·erli hücrelerin pH farkından yararlanılarak, bis, Mannich bazları dışında, yapılan
iki moleküler modifikasyon çalış
ması_ şu şekilde özet_Lenebilir .;
a) Tümöral dokuda aktif .kon- j.uge .karbonilenlere dönüşecek kon~
juge ,stiril ketonların ketal, yarı
kctal ve ditiyoketallerıi hazırlanmış,
ancak hazırlanan bileşiklerden hiç- biri dikkate değer antikanser akti- vite göstennemiştir (31). Antineo~
plastik etki yokluğu bu bileşiklerin
asit ve nötral ortamlarda dayanık·
lılıklarına ve ana moleküllerin ıinak
tif olmalarına bağlanabileceği gibi, prekürsör x, {3-doyrrı amış ketonla-
rın etkisizlıiğinden de kaynaklanabi- lir.
b) Asit ortamda hidrolize uğ
rayabi!Jen Schiff bazları da antineo- plastik aktivite gösterebıilir (50).
KAYNAKLAR
!. Lin, A.J., Pardini, R.S., Cosby, L.A., Lillis, B.J., Shansky C.W., Sartorelli, A.C., «Potential Biio-
reductive Alkylating Agents. 2.
Antitwnor Effects and Bioche-
ınical Studies of Naphtlıoqui~
none Derivatives)), J. Med.
C!>"m., 16, 1268-71, 1973.
2. Lin, A.J., Pardıini, R.S., Lillis, B .J ., Sartorelli, A.C., «Potential Bioreductive Alkylating Agents.
4. Inlıibiting of Coenzyme Q Enzyme Systems by Lipoida!
Benzoquinone and Naphtho·
quinone Derivatives», !ibid., 17, 668-71, 1974.
3. Lin, A.J., Cosby, L.A., Shansky, C.W., Sartore!Ll, A.C., «Poten- tial Bioreductive Agents. L Benzoquinone Derivatives)), ibid., 15, 1247-52, 1972.
4. Dııiscoll, J.S., Dudeck, L., Con- ,gleton, G., Geran, R.I., «Potıen
tial CNS Antiturnor Agents VI.
Aziridinylbenzoquinones III>}, J. Pharm. Sel., 68, 185-8, 1979.
5. Hartwell, J.L., Abbott, B.J., «An·
tineoplastıic Principles in Plants:
Recent Developments in the Field>), Garattini, S., Goldin, A., Havvking, F., Kopin, I.J., (ed)., Advan. l'hannacol. Che- mother., London, New York, Academic Press, 7, 117-209, 1969.
6. Lee, K~H., Furukawa, H., Huang, E-S., {{Antitumor Agents. 3, Syn~
thesis and Cytotoxic Activity of Hclenalin Amine Adducts and Related Derivatıives>ı, J. Med.
Chem., 15, 609-11, 1972.
'/. Gonzales, AcG., Darias, V., Alon- so, G., Estevez, E., «Th:e Cyt~
static Activity of the Chlorohy-
401
ssopifolins, Chlorinated Ses- quiterpene Lactones from Cen-
taureaı>, Planta .Med.., 40, 179- 84, 1980.
8. Jewers, K., Manchanda, A.H., Rose, H.M, Ellis, G.P. (ed), West, G.B. (ed), Progress in Medicinal Chemistry, London, North-Holland Publishing Com- pany Ltd., 28, 1973.
9. Kupchan, S.M., Eakin, M.A., Thomas, A.M., «Tumor Inhibi- tors. 69. Structur.e-Cytotoxicity Relationships among the Ses- quiterpene Lactonesıı, J. Med.
Chem., 14, 1147-52, 1971.
10. Kupchan, S.M, Fessler, D.C., Eakin, M.A., Giacobbe, T.J.,
«Reactions of Alpha Methylene Lactone Tumor Inhibitors with Model Biological Nucleophiles», Science, 168, 376-8, 1970.
1 !. Kupchan, S.M., Giacobbe, T.J., Krull, I.S., Thomas, A.M., Eakin, M.A., Fe·ssler, D.·C., «Reaction of Endocyclic
-x,
~-Unsaturatedy-Lactones with Thiols», J. Org.
Chem., 35, 3539-43, 1970.
12. Heindel, N.D., Minatel!i, J.A., o:o:Synthesis and Antıibacterial
and Antİ'cancer Evaluations of a-Methylene-y-butyrolactones», J.
Pharm. Sci., 70, 84-86, 1981.
13. Dimmock, J.R., Hamon N.W., Chow, E.W.K., Kırkpatrick, D.L., Smith, L.M., Prior, M.G., ((Eva- luation of some Conjugated S tyry 1 Ketones and Re la ted Compounds as Inhibitors of Mitochondrial Function, Muta-
402
gens and General Pharınacolo
gical Agents>>, Can. J. Pharm.
Sci., 15, 84-8, 1980.
14. Friedman, M., Cavins, J.F., Wall, J.S., •Relative Nucleoplrilric Re- activiti,es of Amino Groups and
·Merkaptide Ions in Addition Reactions with
a,
~-Unsaturated Compounds», J. Am. Chem.
Soc., 87, 3672-82, 1965.
15. Ross, WJ.C., Blologlcal Alkyia- ting Agents~ London, Butter~
worth and Co., Chap. 3, 1962.
16. Dlmmock, J.R., Shyam, K., Ha- man, N.W., Patil, S.A., Smith, P.J., «Bis·Mannich bases of Sty- ryl ketones as antilıeukemıic
agents», Neoplasma, 32, 85-91, 1985.
17. Emmelot, P., «The Molecular
Basıis of Cancer Chemotherapy», Ariens, E.J. (ed.), Molecular
Pharnıacology, The Mode of Action of Biologically Active Compounds», New York, Lon-
<lon, Academic Press, 2, 100, 1964.
18. Brookes, P., Lawley, P.D., <Alky- lating Agıents», Bıit, Med.. Bull.1
20, 91-5, 1964.
19. Schwartz, H.S., Sodergren, J.E., Philips, F.S., «Mytomycin C:
Chemical and Biological Stu- dies on Alkylation», Science, 142, 1181-3, 1963.
20 Lehninger, A.L., Biochemistry, Ne\V York, Worth Puiblishers, 379, 1970.
21. Haman, N.W., Kirkpatrick, D.L., Chow, E.W.K., Dimmock, J.R.,
«Effect of 4-Dimethylamino...
me thyl-1-(3-hydroxyphenyl)-1-no- n:en-3-one Hydrochloride and Related Compounds on Respi- ration in Rat Llver Mitochon- dria>), J. Pharm. Sci.p 71, 25-9, 1982_
22. Kinosbita, S., Uzu, K., Nakano, K., Shimizu, M., Takahasbi, T., Matsui, M., ..:Mitomycin Deri- vatives. J. Preparation of Mi- tosane and Mi tos ene Compo- unds and Their Biological Ac-
tivitiesı>, J. Med. Chem., 14, 103- 9, 1971.
23_ Kinoshita, S., Uzu, K., Nakano, K., Takahashi, T., «lVIitoınycin Dcrivative~. 2. Deriva.tives of Decarbamoylmitosane ıand De.
carbamoylmitos,ene», ibid., 14, 109-12, 1971.
24. Cater, D.B., Pbillips, A.l'., «Mea- surement of Electrode Poten- tials in Living and Dead Tis- sues., Nature, 174, 121-3, 1954.
25. Kabiev, 0.K., Vennenichev, S.M., «Kıinetics of the Antineo- plastic Effect of Chalcones on Ehrlich's Ascitic Sarcoma», lzv.
Akad. Nauk. Kaz. SSR. Ser.
.B!ol., 9, 72-5, 1971. Ref: C.A. 75, 4709lu, 1971.
26. Fw-sı, A., Cutting, W.C., Dreis- bacia, R.H., •Effect of Furfura- lacetone and Related Cornpo- unds on Ehrlich Ascites Tu- mor», Stanforıd Med. Bull., 12, 190-4, 1954.
27. Donnelly D., Geoghegan, R., O'- Brien, C., Philbin, E., Wheeler, T.S., «Synthesis of Heterocyc-
lic-Snbstituted Chromones and
Relatıed Compounds as Poten~
tial Anticancer Agents», 1. :Med.
Chem., 8, 872-5, 1965.
28. Leo, A., Hansch, C., Church, C.,
«Comparison of Parameters Currently Used in the Study of
Structure-Actıivity Relation·
ships», lbid., 12, 766-71, 1%9.
29. Burger, A., e:Drug Design and Development. A Realistic App- raisal>, lbid., 21, 1-4, 1975.
30. Dimmock, J.R., Taylor, W.G.,
«Evaluation of Nuclear-Substi- tured Styryl Ketones and Rela- ted Compounds for Antitumor and Cytotoxic Properties)>, J.
Pharm. Sel., 64, 241-8, 1975_
31- Dimmock, J.R., Smith, LM.,
«Synthesis and Evaluation of Ketals, Hemitlıioketal.:ı;, and Dithioketals of Conjugated StyA ryl Ketones Princirpzı.lly for Anlineoplastic Activity», ibid.1
69, 575-80, !980.
32. Dimmock, J.R., Baker, G.R, Sutherland, R.G., «Evaluation of 1-Pheny!-1,3-Undecadien'5-one and Rclated Compounds for AntiJ]eoplastic and Cytotoxic Activity», Can. J. Pharm. Sci., 10, 53-9, 1975.
33. Schoenenberger, H., Bastug, T., Bindl, L., Adam, A., ,Adam, D., Petter, A., Z1ıvez, W., ({Actıion
Mechanism of AntimITcrobial
s~Amino Ketones», Pharm. Ac- ta Helv., 44, 691, 714, 1969.
34. Werner. V."v.V., Jungstand, W., Gutsche, W., «Zusammenhange Zw:ischen der Chemischen St-
403
ruktur von Mannich-Basen mit und ohne Stickstofflostgrup- pen und ihrer Cytostatischen Wirksan1keit auf das Ehrlich- Asaites-Carcinom der W·eıisen Maus», A:rzn.e:im. -Forsclı. (Drug Res.), 20, 246·9, 1970.
35. :f\Aaysinger, D., Ban, J., Movrin, M., <('Effects of Isatin N-Man- nich Bases on HeLa Cells)>,
An:ııelm. -Forsch (Drug Res.), 30, 932-5, 1980.
36. Bundgaard, H., «Formaldehyde Prodrugs as Potential Antitu- mor Agents», Arch. Phann.
Chemi Sel., 9, 133-6, 1981.
37 Dimmock, J.R., Shyarn, K., Ha·
mon, ·N.W., Logan, B.M., Rag- havan, S.K., Harwood, D.J., Smith, P.J., «Evaluation of So- me Mannich Bases Derived fron1 Substituted Acetopheno- nes Against p.333 Lympho.cytic Leukemia and on Respiration
ıin Isolated Rat Liver Mitoc- hondria», J. Pharm. Sci., 72, 887-94, 1983.
38. Gordon, P.N., Johnston, J.D., English, A.R., «Beta-Aminoke- toDJes as Anti-Infective Agents>ı,
Antim.icrob. Agents Chemother., 5, 165·7, 1965.
39. Carey, F.A., Sundberg, R.J., Ad- vanced Organic Ch.enıistry.
Part B: Reaction and Synthesis, New York, Plenum, 44-46. 1977.
40. Blicke, F.F., Adams, R. (ed.),
O:rgaııic Reactioııs, Nevv York, Wiley, l, 303, l 942.
41. Mollica, J.A., Smüh, J.B., Nu·
nes, I.M., Govan, H.K., <(Kine-
404
tics of thc Decomposition of a
~1annich Baseıı, J. Pharm. Sci.
59, 1770-4, 1970.
42. Dimmock, J.R., Shyam, K., Smith, PJ., «D·ccomposition of 1-Aryl-3-dimethylamino-1-propa- none Methobromides under VVeakly Acidic Conditions)>,
Pharmaı.le, 39, 467-70, 1984.
43. VJibcr, K.B., Physical-Organi.c
Che.ıı.-ıllstry, New York, Wiley, 410, 1964.
44. Dimock, J.R., Raghavan, S.K., Logan, B.M., Bigam, G.E., «An- tileukemic Evaluation of some Mannich Bases Derived from
2-aryliden-1,3-diketonesı>, Eur. J.
Med. Chem . . Ch!m. Ther., 18, 248-54, 1983.
45. Haman, N.W., Bassendowski, D.L., V/ıight, D.E., Dimmock, J.R., Noble, L.M., «Effect of Antineoplastic and Cytotoxic Manruich Bases Derived from Conjugated Styryl Ketones on Mitochondrial Respiration in Rat Liver Cells», J. Phar. Sci., 67, 1539-42, 1978.
46. Dimmock, J.R., Hamon, N.W., Hindmarsh, K.W., Mills, D.G., Negrave, L.E., Rank, G.H., Ro- bertson, A.J., «Evaluation of J\.1annich Bases and Related
Conıpounds as Inhibitors of Mitochondrial Function in Ye- ast and Inhibitıion of Blood Platelet Aggr:egation, Blood Clot- ting, and In Vitro Metabolism of S·Dimethylamino+phenyl-1·
penten-3-one Hydrochlocide», ibid., 65, 482-8, 1976.
47. Nyathi, C.B., Gupta, V.S., Dim·
mock, J.R., «Evaluation of 1- (3,4-Dichlorophenyl)-4-dimethyla- minomethyl-l-nonen-3-one Hyd·
rochloride Effect on Nucleic Acid and Protein Syntheses Using Murıine Leukemia L-1210 Cells», ibid., 68, 1383-6, 1979.
48. Abel, G., Connors, TA., God·
dard, P., Hoellinger, H., Nam, N-H., Pichat, L., Ross, W.C.J., Wilman, D.E.V., •Cytotoxic Su!•
phonaınides Desıgned for Se·
lective Deposition in Malignant Tissue», Eur. J, Cancer, 11, 787- 93, 1975.
49. Dimmock, J.R., Shyam, K., Lo- gan, B.M., Smith, P.J., Cross, B.M., «Syntheses and Evalµatd- on of Some Mannich Bases De- rived from Acetophenones Aga- inst P-388 Lympocytic Leukemia and Toxicological Assessment of 3-Dimethylamino-2-dimethyl-
aminomethyl-1-(4-methoxyphen·
yl)-1-Propanone Hydrochlorlde in Rats», J. Pharm. Sci., 73, 471- 7, 1984.
50. Btlllman, J.H., Koehler, F., May, R., •N-Substituted-2-amıino-2-
methyl-1-propanols as Potential Antitumor Agents»1 ibid., 58, 767-9, 1969.