• Sonuç bulunamadı

cı.B- Doymamış Ketonların

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "cı.B- Doymamış Ketonların "

Copied!
13
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

FABAD Farın. Bil. Der.

14, 393. 405, 1988

F ABAD J. Pharm. Sci.

14, 393. 405, 1988

cı.B- Doymamış Ketonların

Antineoplastik Aktivitesi

Erçin ERCİYAS (*)

ÖZe,t : Siklik ve asiklik ,., (3-doymamış ketonların antineoplastik aktiviteleni öz·etlendi ve ilaç tasarlamada kimi kullanımları verildi. Ay-

rıca, bu bileşiklJerin kıimyasal, biyokimyasal ve fizikokimyasal özellik- leri ile antineoplastik aktiviteleri arasındaki ilişkiler belirtildi.

ANTINEOPLASTIC ACTIVITY OF a, (3-UNSATURATED KETONES Summary : Antineoplastic activity of cyclıic and acylic a., S-unsa- turated ketones is summarized and some uses in drug design are given.

in additıion, some relationships betwıeen chemical, biocheınical and physico,chemical properties of these compounds and theiI antineoplas-

tıic activity are outlined.

SİKLİK KETONLAR

Uzun süredir kinon (1-4) ve ses- kiterpen lakton (5-8) yapısındaki siklıik

a,

~-doymamış ketonların si- totoksik ve antitümör aktivitel1eri bilinmektedir. Sıitotoksik seskiter- pen laktonlarda etilenik grup :ekzo.

sikliktir (8). a-metilen-y-lakton ya-

pJJsının aktivite için gerekli olduğu

ve a~konumunda m·etilen grubu bulunmayan bileşikle11de etkinin

10-100 kez daha azaldığı ·saptanmış­

tır (7). Bir başka çalışmada (6). an- tineoplastJik etkili doğal bir seski·

terpen Iakton olan helenalinin

a,

doymamış keton grubundaki olcfi·

nik bağının selektif indirgenmesi ile oluşan 2,3~dihidrohelenalinde ak-

tivitenin 46 kez daha azaldığı be-

lirlenmiştir. Diğer bıir seskiterp~n

lakton olan elefantopinin (formül 1) indirgenme ürünleri di ve tetra,

(') E.Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabılim Dalı Borno- va ~ lzmi!i.

393

(2)

b:idroel,efantopinler inaktif bulun-

muş ve siklopentenon halkası içe- ren monofonksiyonel ·seskiterpen- lerde yeterli :aktivite saptanama-

mıştır (9). Bu araştırmada, sütotok- sisite için ge:rekliliği kanıtlanan

a-metilen-y-lakton yapısındaki a.,·

metHene komşu karbonda ·bulunan hidroksil ya da O"açil grupları, si- totoksis·iteyi artıran gruplar şek­

linde tanımlanmışhr. Elafantopjnin tiyol katım bıileşiklerine ait NMR bulgulan inc~lendiğinde, ikinci sis-

tein molekülünün endosiklik doy-

o o

o

mamış laktan yerine, doymamış es- ter yan zincirine katıldığı .görülmüş

ve bis (sistein) katım ürününün inaktif olması, endosiklik cı, p-doy-

mamış laktan yapıs,ının sitotoksisi- teye katkıda bulunmadığını ka-

nıtlamıştır (10). Ayrıca, cı-metilen­

y-laktonların sistein ile hızlı etki-

leşmesine vıe dayanıklı katım ürün- leri vern1esine karşın, endosiklik

x,

~-doymamış-y-laktonlar sistein ile yavaş tepkimeye girmekte ve

katım ürünleni dayanıksız olmakta·

dır (11).

CH 1

1

--OCOC = CH2

Formül 1 : Elefantopin

Biyoaktif grup saptandıktan

sonra, yapısal yönden doğal kaynak·

seskiterpen laktonlara b:enzeyen a-metilen-y-butirolaktonlar sentez

edilmiş ve bu gruptan 5-iyodo-N- metilizatin spiro metilen lakton molekülü P-388 lenfositik lösemide, 9KB :karsinomada ve ayrıca anti- funga! taramada aktif bulunmuş­

tur (12).

Seskiterpen laktonlarda belirtil-

diği gibi, sistJein ve diğer nükleofil- ler siklik ve asiklik konjuge olefi- nik ketonlara Michael tipi katım yaparlar ve bu katım ürünlerinin

sıitotoksik aktivitesi prekürsör kar- bonilenlerden daha düşüktür (10,13).

Örneğin, helenaliınin Michael tipi amin katım bileşiği, ana molekül- den 5-10 kez -Oaha az etkilidir (6).

(3)

Biyolojik sistemde önemli nük- leofilik merkezler olan amin ve ti- yol gruplarının bulunduğu sistein molekülü ile a-metilen-y-laktonla,..

rın vercllkler.İ! tepkim·eler incelene- rek ·konjuge k:arıbon:ilen yapıya kar-

şı ıen tepkin nükleofilik grubun ti- yol grubu olduğu (10), tiyollerin amino gruplarından 280 kez daha

hızlı tepkimeye girdıikleri (14) ve

bileşiklerin in vivo birincil hedef- lerini tiyollerin oluşturduğu (15)

kanıtlanmıştır. Konjuge doymamış ketonların tiy:ollere karşı amin ve

diğer nükleofillerden daha duyar ol-

ması nedeni He bu bileşikler nük·

leik asitlerin tiyol dışı işlevsel grupları ile etkileşmesinden kay- naklanan karsinojenik ve mutaje- nik etkileri göstermezler (16). Ay-

rıca, mitozdan hemen önce ve mi toz sırasında tıiyol miktarı çok yük- sek olduğu için (17), bileşikler nor- mal dokulardan ·daha hızlı büyüyen tümoral dokulara karşı seçici tok- sisite gösterebilirler. Sitotoksisite

bileşik-tiyol tepkimesi sonucunda

oluştuğuna göre, tiyol katım oranı

sitotoksisite yönünden bir para- metre olarak değerlendirıilebil.ir.

Özetle, oı, ~-doymanuş ketonlar hücre nükleofiHerini alkillemek su- reti ile biyoaktivite gösterirler ve bu bileşiklerin tiyol alkilatörleri

şeklinde tanımlanmaları yerin.

oluı·.

Alkilasyonun başlıca konumu DNA molekülünün N.-7 guanin azo.

tudur ve alkıillenmiş guanindeki N-1 azotunun asitliğinin artmasına bağlı olarak iyonlaşma da artaca-

ğı için, d.yonize durumdaki alkillen-

'!niş guanin iki hidrojen bağı yap- mak suretiyle timin ile bir baz çı;f i oluşturur {18). Aynı çalışmada be-

liritldiğine göre, alkilasyonda DNA molekülündeki li.kinci en tepkin konum adenin N-3 atomudur, fakat bu konumdan alkHasyon toplam aliklasyonun sadece ·0;0 10 u kadaır~

dır.

Kinonlann ise, in vıivo olarak önce hidrokinona indirgendikleri, hidrokinonlann aktif kinon m·etid ara ürünlerine dönüştükten sonra DNA ve di~er biyolojik maddelerle

etkileşerek biyoaktivite gösterdikleri öne sürülmekteclir (Şema 1) (1). Ya-

niı kinonlar, kinon metid prekür- sörleridir. Yapılan bir araştırma~

da (3), alkilleyici yan zincir taşıyan

benzokinon türevleri b:iyoredüksi- yondan sonra adenokarsinoma 755 e

karşı inhribitör aktivite göstermiş­

ler ve deney hayvanlarının yaşam

sürelerini büyük ölçüde uzatmış~

lardır. Ancak denenen bileşik1erin

alkilleyici yan zincir taşımaları ne- deniyle, biyoredüktif aktivasyona

uğramadan, doğrudan SN2 tepki- mesi ile etki göstermeleri mümkün- dür. Benzokinon halkasının tin vivo indirgenmesi işleminin biyolojik ak- tivite i1çin gJerekliHğini kanıtlayan

bir başka çalışma da mitomisinler üzemnde yapılmıştır (19). Naftoki-

nonların etki şekillelii de benzoki- nonlarla aymdır (1). Bu araştırma­

da, naftokinonlann neoplastik hüc- relerde DNA, RNA sentezleri ile sı·

ğır kalbi mitokondrial NADH-oksi- daz ve sü:ksıinoksidaz enzim sistem-

395

(4)

o

R 1 x)CHıX

1

..!:!..

C H2X

OH

R1

l)CH

1X

1 ~

R ,,;:

CH

2X

l

R

1

0CH o

2

R,YCH

l

o

2

o

OH

2

/ 3

/,,ONA veya dL§er OH biyolojik korrıponen\ler

R1

0CH

2\

J ,,; ONA

R2

CH

1/

OH

Şema l Kinon Grubu Bileşiklerin in vivo · Etki Mekanizması

lerini inhib:e ·ettiklerıi gösterilmiş,

ancak enzim inhibisyonu ile etki

mekanizmaları arasında korelasyon

kurulamamıştır.

Daha sonra yapılan bir araştır·

rnada (2), benze ve naftokinonların

mitokondrial elektron taşınım zin·

cirinde yer alan elektronlara karşı koenzim 010 kompetitörü gibi dav-

randığı, bunun sonucunda inhibitör

kinonların dihidrokinonlara, dihid-

rokinonların da kendiliğinden ki- non metid ara ürünlerine dönüştüğü ve ibu ara ürünlerin aJkillemeyi ger-

9ekleştıirdiği bildirilmiştir. Bilindiği

gibi, mitokondrilerde oksidatif fos- forilasyon, yağ asidi ve .Sitrik asit

siklusları ile iyon taşınımlan gibi önemli biyokimyasal olaylar ger-

çekleşir. Normal hücrelerde solu- num oksıi.datif fosforilasyonla ilgili- dir. Bu işlem ·substratların dehid- rogenazlar tarafından :indirgenmesi

sırasında açığa çıkan elektronların

flavoproteinler ya da bir NAD-fla- voprotein vasıtasıyla koenzim 'Üıo a transferi, daha sonra elektronların

koenzim 010 tarafından moleküler oksijene aktarılması ve su oluşumu

şeklinde özetlenebilir (20). Elek·

tronlar için iyi .ibir reseptör görevıi yapan a, ~-doymamış ·ketonların

mitokondrial inhibisyonu b ve c1

sitokromlar arasındaki elektron ta-

şınım zincirini bloke etmek sure- tiyle gerçekleştirdiği saptanmış­

tır (21). Buna göre, mitokondııial

elektron taşınımındaki lezyonlara

bağlı mitokondrial solunum inhibis- yonu ile antineoplastik aktivite

arasında bir bağlantı olabilir ve bu iki biyolojik parametre arasında

ko:r;elasyon kurmaya yönelik Heri

araştırmalara gereksinim vardır.

Öte yandan, kinonlann biyoak·

tiviteleri ile canlı hücrenin redoks potansiyeli arasında bir ilişlcinin varlığı saptanmıştır (22, 23). Bu

(5)

yüzden indirgenmeyen kinon türev- leninin iyi birer alkilleyicl. olduk-

ları ileri sürülemez ve indirgenme özellikleri in vitro saptanamayan

kinonları antikanser bileşikler sı­

n1fında değerlendirmek doitru de-

ğildir. Tümör hücrelerinin oksido.

redüksiyon potansiyelleri normal doku hücrelerıinden daha azdır (24).

Bu nedenle kinonlarla yapılacak

tedavide normal ve kanserli doku- lar arasında terapötik farklılıklar

beklenmelidir.

ASİKLİK KET01'.1LAR

KJinonlar ve seskiterpen 1akton- lar gibi bir çok siklik konjuge doy.

ınamış ketonun değişik ıtümör sis- temlerine karşı yüksek düzeyde ak- tiviteleri saptandıktan sGnra, daha f1'eksibli.l moleküller olan asildik a, ~-doymamış ketonların antineo- plastik aktivitele-ri üzeninde siste- matik araştırmalar yoğunlaştırıl­

mıştır. Hidroksişalkonların incelen-

diği bir çalışmada (25), molekül- deki monohidroksibenziliden kı5m1-

nın orto hidroksıibenziliden şeklin­

de olduğu izomerinin hücre büyü-

ınesini diğer iki izomerden daha iyi kontrol ettiği bulunn1uştur. 60 Furfuriliden aseton türevi bileşiğin antineoplastıik aktiviteleri Ehrlich tümörüne karşı denenmiş ve furfu- riliden asetonun deney hayvanları­

nın yaşam sürelerini yaklaşık 0ıo 17

oranında uzattığı gösterilnıiştir (26).

FurH halkasının tetrahiclrofuril ve 3-siklohekzenil halkaları He değişti­

rilmesi sonucu etkinin korunduğu,

fakat tiyenil ve fenil gibi izosterik

halka değişimlerinde etkinin azaldı­

ğı saptanmıştır.

Sübstitüent olarak 2-kinolil, 3~

piridil, 2-furil, 2-tiyenil gibi lıete­

rosiklik halkalar içeren kromon ve

2-hidroksiakrıilofenonlar sentez edil~

miş ve 6-kloro-2-(2-kinolil) kromo·

nun Sarkoma 180'e karşı diğer 2-(2·

kinolil) kron1011larla karşılaştırıla­

mayacak ölçüde yüksek aktivite ta-

şıdığı gösterilmiştir (27). Molekül- dcki klor aton1unun biyoktivite üze- rindeki etkisi araştırılmış ve furıil dışında diğer klorlu akrilofcnonla- r1n tümör ağırlığında yaptığı azalt- n1alar değerlendirilerek klor varlığı

ile antikanser aktivite aras1nda bir

ilişli. olabileceği öne sürülmüştür.

İ!,AÇ TASARLAMADA KUU,ANIMLARI

Tü1n biyolojik aktivıite göste- ren bileşiklerde olduğu gibi, hücre nükleofillcrinc karşı kimyasal tep- kinlikleri kanıtlanan ve belirli öl~

çüde antineoplastik etkileri sapta-

n::~n cc ~-doymam1ş ketonların da etki yörelerine yeterli oranda ta-

şınn1aları gerekir. Yapı-etki ilişkisi çalışmalarında sık kullanılan para- n1etrcler karşılaştırıldığında, reg·

resyon analizi, biyoak.tivite korelas·

yonunda log P (oktanol-su) değeri­

nin çalışılan di~er parametreler- d·en daha önen1li olduğunu ,göster- miştıir (28). İyi bir alkrilleme için

ınolekülde hidrofil/hidrofob bölge- let arasında özel bir denge bulun.

malıdır. a.,, ~-Doymamış ketonlarla

yapılan bir araştırmada hidrofilik/

hidrofobik özelliklerin biyoaktivite-

397

(6)

yi değiş!Jirdiği belıirlenmiş (29) ve seskiterpen laktonlarda lipofilite ile sitotoksisite arasında kesin bir

ilişki olduğu saptanmıştır (9). Lipoi- dal pentadesil yan zinciri taşıyan ve taşımayan kı:inon türevlerinde li-

pofilliğin biyoaktiviteyi olumsuz yönde etkilediği belirlenmiştir (2).

Molekülde konjuge lcarbonil~en yapısı bulunmasına karşın, sudaki çözünürlükleri az olduğu için, kon- juge stiril ketonların L-1210 lenfoid lösem\1 ve P-388 lenfositik lösemiye

karşı inaktif oldukları saptanmış

ve bu bileşiklerin Mannich bazları.

P-388 taramasında deney hayvan-

larının yaşam süresini 0ıo 25 oranın­

da artmıştır (30, 31). 1-Fenil-1,3-un- dekadien-5-on analogları üz.erinde

yapılan bir araştırmada (32), sade- ce 2-s~nnamiliden-6-dimetilam·lnoıne­

tilsiklohekzanon Mannich bazı P-388

lenfo~d löseınide ve KB kültür sis- teminde yüksek aktivite göstermiş­

tir. Sonuç olarak, Ivlannich bazları­

nın molekülün hidrofilUğini artır­

mak suretilye aktiviteye katkıda

bulundukları söylenebilir.

Ayrıca, Mannich bazlarının doğrudan hücre nükleofilleri ile

etıkileşerek antıineoplastik aktivite gösterdikleri bilinn1ektedir (33-36).

Mannich bazlarının temel 'etki

G>

-Ol ? ©

X C-CH2-CH2-N(CH) ~

©

l

mekanizması, bileşiklerin etki yö- relerine taşındıktan sonra, B-elimi- nasyonla, karşılık geldikleri,

a,

doyınamış ketonları verm~k sure- tiyle biyoaktiv~tc oluşturdukları şeklinde özetl::nebilir (37-41). Bu- rada. dean1inasyon oranının optimal

alınası antikanser aktivite yönün- den önemlidir. Eğer deaminasyon çok hızlı ise fazla n1iktarda oluşa­

cak o:, B-doyınaınış ketonun bir

kısmı kanserli hücrelerle etküeşe­

meden atılır, dc.aminasyon çok ya-

·vaş ise ıistenen oranda nükleofilik

atağın

rekli

gerçekleşebilmesi için ge- olan a:, B-doymam1ş keton

miktarı yetersiz kalır.

Deaminasyon oranı :ile Ham- mett cr değerıi arasında bir -ilişki vardır ( 42). 1-Aril-3-dimetilamino-1- propanon metobron1ürlerıin pH 5.9 ve 20°C de ~-eliminasyon tepkime- sine ait rho değeri

+

1.00 dir ve Hammett değeri rho değerine ya-.

kındır (

+

1.00 ± 0.09). Bu bulgu aromatik halkada elektron çekici

grupların bulunmasının tepkime

oranını iyileştireceğini gösterir.

Aromatik halkadaki elektron çekıici sübstitüentler molekülün karbonil ve onyum .grupları arasındaki dipol- dipol '.itmesini ortadan kaldırır (Şe­

ma 2). Bu araştırma sonucunda za-

Şema 2 : Elektronaçekici Substitüentler Taşıyan Aromatik Bileşiklerde

Dipol-Dipol İtmesinin Ortadan Kalkması

398

(7)

yıf asit ortamda katerner amonyum bromürlerinin borunmalarının

Hammett değeri ile ilıişkili olduğu le rho değerinin aromatıik halka sübstitüsyonundan ·etkilendiği açık­

lanmıştır. Ayrıca, bu bileşiklerde

amonyum grubunun kuvvetli pozi- tif indüktif etkisinin [N+(CH3 ) 3 grubuna ait Taft o' değeııi 1.90 (43)]

metilene komşu karbonu nükleofi- lik atak ıiçin daha duyarlı yaptığını

belirtmek gerekir (37).

Hammett değerinin antikans:er aktivitedeki önemini aydınlatmak amacı ile yapılan bir başka araştır.

mada (44), Hammett değeri

+

0,60 ile - 0.37 aralığında olan çekirdek

substituentl~ri seçilmiştir. Ham- mett değeri, sırasıyla, 0.00, 0.27, 0.60 olan sübstitüentler içeren bileşikler, Haınmett değeri -0.17, -0.37 ve -0.27 olan eJ;ektron verici sübstitüentler

taşıyan bileşiklerden daha fazla an- tilösemik aktivite göstermişlerdir.

Yani kimyasal tepkinlik ile antilö- semik aktivite arasında bir kore- lasyon vardır. Nükleofil-stiril ke- ton tepkimesinde tepkinlik oranı halkada iki klor atomu taşıyan ve böylece halkaya bağlı birinci kar- bonu ı5

+

yapan 4-dimetilaminome- til-1-fenil-1-nonen-3-on türevlerinde

araştırılmış ve orta konumunda/

konumlarında bıir ya da iki klor atomu taşıyan moleküllerde nük- leofilin moleküle yaklaşması sterik olarak engellendıiği için tepkinliğin azaldığı saptanmıştır (30). 3,4-,2,4-, 2,6- sırasında nükleofil-bi1eşik tep- kinlik oranının azalmasına bağlı

olarak antilösemik aktivite de ayn1 düz·ende aza1mış ve 3,4 ile 2,4-dik·

loro türevleri antineoplastik aktivi- te yönünden ümit verici bulunmuş­

tur.

Daha önce kinon türevi bıileşik­

lerde belirtildiği gibi, konjuge stiri!

kıetonl'arın Mannich bazlarının da mitokondrial fonksiyonu (45, 46) ve protein biyosentezini ( 47) inhibe

ettiklerıi saptanmıştıı. Konjuge sti- ril ketonlar üzerinde yapılan bir

araştırmada (46), p-dirnetilamino metiyodür türevi dışında diğer bi-

leşiklerin mitokondrial fonksiyonu inhibe etmedikleri, oysa bunların Mannich bazlarının mıitokondrial

solunumu inhibe ederek büyümeyi

yavaşlattıkları gösterilmiştir.

·Mannich bazlarının antikanser aktivitedeki önemi belirlendikten sonra, ikinci b:ir dialkilamıinome­

til grubunun biyolojik aktiviteyi ar-

tırabileceği düşünülmüştür. Bu durumda karbonile komşu metin protonu, bir dialkilaminometil gnı­

bu ıiçeren moleküllerdeki metilen protonuna göre daha asıit olacağı

için bis-Mannich bazlarının elimi.

nasyona uğrama eğilimleri fazladır.

Ayrıca, bu bileşiklerde ilk dearni- nasyondan sonra oluşan olefin,

nükleofillerle daha kolay tepkime- ye girer ve ikinci amıin kaybı nük-

leofıiller için yeni bir atak merkezi

oluşturur (Şema 3) (37). Ek olccrnk molekülün hidrofilUğini artıran

ikinci bir amin hiü.roklorür fonks~­

yonunun antineoplastik aktiviteyi de artırması beklenmelidir.

399

(8)

D-

,...-CH2N(CH3)ı

C-CH .2H8r

" ' 1

O CH2N(CH31

4CH2

R

-o-C-CV

HSCH2CH20n

l il \.

- O CHıN(CH1)1

Şema 3 Bis-Mannich Bazlarının Biyomiınetik Triyollerle Etki Mekanizması

Sentez edilen 3-dimetilamino-1-

aril~l-propanon hidrobromürler ve·

3-dimetilarnıino-2-dimetilaminometil-

1-aril-1-propaGon dihidrobrornürler P-388 lenfatik lösemide ümit verici

bulunmuş ve aynı halka sübstitü- entleri taşıyan ınoleküllerden ıikin­

ci ,grup bil0şikler, birinci grup bi-

leşiklere göre 100 kez daha güçlü mitokondrial solunum inhibisyonu

yapmıştır (37). Ayrıca, ikinci gn1p

bileşiklerin suJu ortan1da daha faz- la bozunarak daha fazla aktif kon- juge ·,enonlan verebilmeleri aktivite üstünlüklerini açıklar.

İlaç tasarlama çalışmalarında moleküllerin seçiai etki gösterme,

!erini sağlamak için kanserli ve normal doku hücreleri arasında saptanan kimi biyokimyasal farklı­

lıklar şu şekilde özetlenebilir : a) Malignant hücreler normal doku hücre1erine göre daha asit olup, tümöral dokuda ortalama pH

değeri 6.5 olarak kabul edilmekte- dir '(48). Buna göre, Mannich haz-

larında olduğu gibi, asitlik ortam- da sitotoksik bileşiklere dönüşebi-

400

len bir önilaç normal dokuda tok- sisite oluşturamazken, tüınör hüc- relerine karşı seçici lctalite göste-

ı:~bilir.

b)

a,

~-Doymamış ketonlara

karşı normal karaciğer dokusunda

ıizole edilen mi tokondrilerin tümö- r al hücrelerdEn- rizole -edilen mito- kondrilere göre daha az duyar oldu-

ğu ve n1itokondrial solunlim ıinhi­

bisyonunun pH azaldıkça arttığı saptanmıştır (13). Mitrokondrial so- lunum inhibisyonu tarripon çözelti pH sının ve sıcaklığının değişme­

sinden etkilenmiştir (37). Örn-eğin, 37°C de solunum inhibe ve stin1ü1e olurken, 20°C de sadece inhibis'yon

gerçekleşmiştir,

c) Daha önce belirtildiği gibi, kanser hücresinin redoks potansi- yeli normal hücrelerden -daha kü- çüktür (24).

Tün1ör hücre pH sinın normal hücre pli sından daha düşük ol-

111ası nedeniyle bis-Mannich bazla.

rının malignant dokuda :ilk deami- nasyonu sonucu protonlann1ış bir azot oluşacaktır. Michael katım

(9)

ürünü, karbonil ve pozitif yüklü azot gibi iki elektron çekici .gnıp tarafından stabilize edilecek ve böylece hücre nükleofillerinin atak

oranı çoğalacaktır. Gerçekten, ·aııti·

neoplastik aktivrite yönünden ün1it verici -bir bih:şik olan 3-dimet,,ilami-

no:2-dimetilaminometil-1-( 4-metoksi- fenil)-1-propanon hidroklorürün bis- Mannich bazı hazırlanmış ve P-388 leajatik lösemi1i farelerin yaşam

sürelerini uzattıkları saptann1ış­

tır (49).

Normal ve kans·erli hücrelerin pH farkından yararlanılarak, bis, Mannich bazları dışında, yapılan

iki moleküler modifikasyon çalış­

ması_ şu şekilde özet_Lenebilir .;

a) Tümöral dokuda aktif .kon- j.uge .karbonilenlere dönüşecek kon~

juge ,stiril ketonların ketal, yarı­

kctal ve ditiyoketallerıi hazırlanmış,

ancak hazırlanan bileşiklerden hiç- biri dikkate değer antikanser akti- vite göstennemiştir (31). Antineo~

plastik etki yokluğu bu bileşiklerin

asit ve nötral ortamlarda dayanık·

lılıklarına ve ana moleküllerin ıinak­

tif olmalarına bağlanabileceği gibi, prekürsör x, {3-doyrrı amış ketonla-

rın etkisizlıiğinden de kaynaklanabi- lir.

b) Asit ortamda hidrolize

rayabi!Jen Schiff bazları da antineo- plastik aktivite gösterebıilir (50).

KAYNAKLAR

!. Lin, A.J., Pardini, R.S., Cosby, L.A., Lillis, B.J., Shansky C.W., Sartorelli, A.C., «Potential Biio-

reductive Alkylating Agents. 2.

Antitwnor Effects and Bioche-

ınical Studies of Naphtlıoqui~

none Derivatives)), J. Med.

C!>"m., 16, 1268-71, 1973.

2. Lin, A.J., Pardıini, R.S., Lillis, B .J ., Sartorelli, A.C., «Potential Bioreductive Alkylating Agents.

4. Inlıibiting of Coenzyme Q Enzyme Systems by Lipoida!

Benzoquinone and Naphtho·

quinone Derivatives», !ibid., 17, 668-71, 1974.

3. Lin, A.J., Cosby, L.A., Shansky, C.W., Sartore!Ll, A.C., «Poten- tial Bioreductive Agents. L Benzoquinone Derivatives)), ibid., 15, 1247-52, 1972.

4. Dııiscoll, J.S., Dudeck, L., Con- ,gleton, G., Geran, R.I., «Potıen­

tial CNS Antiturnor Agents VI.

Aziridinylbenzoquinones III>}, J. Pharm. Sel., 68, 185-8, 1979.

5. Hartwell, J.L., Abbott, B.J., «An·

tineoplastıic Principles in Plants:

Recent Developments in the Field>), Garattini, S., Goldin, A., Havvking, F., Kopin, I.J., (ed)., Advan. l'hannacol. Che- mother., London, New York, Academic Press, 7, 117-209, 1969.

6. Lee, K~H., Furukawa, H., Huang, E-S., {{Antitumor Agents. 3, Syn~

thesis and Cytotoxic Activity of Hclenalin Amine Adducts and Related Derivatıives>ı, J. Med.

Chem., 15, 609-11, 1972.

'/. Gonzales, AcG., Darias, V., Alon- so, G., Estevez, E., «Th:e Cyt~

static Activity of the Chlorohy-

401

(10)

ssopifolins, Chlorinated Ses- quiterpene Lactones from Cen-

taureaı>, Planta .Med.., 40, 179- 84, 1980.

8. Jewers, K., Manchanda, A.H., Rose, H.M, Ellis, G.P. (ed), West, G.B. (ed), Progress in Medicinal Chemistry, London, North-Holland Publishing Com- pany Ltd., 28, 1973.

9. Kupchan, S.M., Eakin, M.A., Thomas, A.M., «Tumor Inhibi- tors. 69. Structur.e-Cytotoxicity Relationships among the Ses- quiterpene Lactonesıı, J. Med.

Chem., 14, 1147-52, 1971.

10. Kupchan, S.M, Fessler, D.C., Eakin, M.A., Giacobbe, T.J.,

«Reactions of Alpha Methylene Lactone Tumor Inhibitors with Model Biological Nucleophiles», Science, 168, 376-8, 1970.

1 !. Kupchan, S.M., Giacobbe, T.J., Krull, I.S., Thomas, A.M., Eakin, M.A., Fe·ssler, D.·C., «Reaction of Endocyclic

-x,

~-Unsaturated

y-Lactones with Thiols», J. Org.

Chem., 35, 3539-43, 1970.

12. Heindel, N.D., Minatel!i, J.A., o:o:Synthesis and Antıibacterial

and Antİ'cancer Evaluations of a-Methylene-y-butyrolactones», J.

Pharm. Sci., 70, 84-86, 1981.

13. Dimmock, J.R., Hamon N.W., Chow, E.W.K., Kırkpatrick, D.L., Smith, L.M., Prior, M.G., ((Eva- luation of some Conjugated S tyry 1 Ketones and Re la ted Compounds as Inhibitors of Mitochondrial Function, Muta-

402

gens and General Pharınacolo­

gical Agents>>, Can. J. Pharm.

Sci., 15, 84-8, 1980.

14. Friedman, M., Cavins, J.F., Wall, J.S., •Relative Nucleoplrilric Re- activiti,es of Amino Groups and

·Merkaptide Ions in Addition Reactions with

a,

~-Unsatura­

ted Compounds», J. Am. Chem.

Soc., 87, 3672-82, 1965.

15. Ross, WJ.C., Blologlcal Alkyia- ting Agents~ London, Butter~

worth and Co., Chap. 3, 1962.

16. Dlmmock, J.R., Shyam, K., Ha- man, N.W., Patil, S.A., Smith, P.J., «Bis·Mannich bases of Sty- ryl ketones as antilıeukemıic

agents», Neoplasma, 32, 85-91, 1985.

17. Emmelot, P., «The Molecular

Basıis of Cancer Chemotherapy», Ariens, E.J. (ed.), Molecular

Pharnıacology, The Mode of Action of Biologically Active Compounds», New York, Lon-

<lon, Academic Press, 2, 100, 1964.

18. Brookes, P., Lawley, P.D., <Alky- lating Agıents», Bıit, Med.. Bull.1

20, 91-5, 1964.

19. Schwartz, H.S., Sodergren, J.E., Philips, F.S., «Mytomycin C:

Chemical and Biological Stu- dies on Alkylation», Science, 142, 1181-3, 1963.

20 Lehninger, A.L., Biochemistry, Ne\V York, Worth Puiblishers, 379, 1970.

21. Haman, N.W., Kirkpatrick, D.L., Chow, E.W.K., Dimmock, J.R.,

(11)

«Effect of 4-Dimethylamino...

me thyl-1-(3-hydroxyphenyl)-1-no- n:en-3-one Hydrochloride and Related Compounds on Respi- ration in Rat Llver Mitochon- dria>), J. Pharm. Sci.p 71, 25-9, 1982_

22. Kinosbita, S., Uzu, K., Nakano, K., Shimizu, M., Takahasbi, T., Matsui, M., ..:Mitomycin Deri- vatives. J. Preparation of Mi- tosane and Mi tos ene Compo- unds and Their Biological Ac-

tivitiesı>, J. Med. Chem., 14, 103- 9, 1971.

23_ Kinoshita, S., Uzu, K., Nakano, K., Takahashi, T., «lVIitoınycin Dcrivative~. 2. Deriva.tives of Decarbamoylmitosane ıand De.

carbamoylmitos,ene», ibid., 14, 109-12, 1971.

24. Cater, D.B., Pbillips, A.l'., «Mea- surement of Electrode Poten- tials in Living and Dead Tis- sues., Nature, 174, 121-3, 1954.

25. Kabiev, 0.K., Vennenichev, S.M., «Kıinetics of the Antineo- plastic Effect of Chalcones on Ehrlich's Ascitic Sarcoma», lzv.

Akad. Nauk. Kaz. SSR. Ser.

.B!ol., 9, 72-5, 1971. Ref: C.A. 75, 4709lu, 1971.

26. Fw-sı, A., Cutting, W.C., Dreis- bacia, R.H., •Effect of Furfura- lacetone and Related Cornpo- unds on Ehrlich Ascites Tu- mor», Stanforıd Med. Bull., 12, 190-4, 1954.

27. Donnelly D., Geoghegan, R., O'- Brien, C., Philbin, E., Wheeler, T.S., «Synthesis of Heterocyc-

lic-Snbstituted Chromones and

Relatıed Compounds as Poten~

tial Anticancer Agents», 1. :Med.

Chem., 8, 872-5, 1965.

28. Leo, A., Hansch, C., Church, C.,

«Comparison of Parameters Currently Used in the Study of

Structure-Actıivity Relation·

ships», lbid., 12, 766-71, 1%9.

29. Burger, A., e:Drug Design and Development. A Realistic App- raisal>, lbid., 21, 1-4, 1975.

30. Dimmock, J.R., Taylor, W.G.,

«Evaluation of Nuclear-Substi- tured Styryl Ketones and Rela- ted Compounds for Antitumor and Cytotoxic Properties)>, J.

Pharm. Sel., 64, 241-8, 1975_

31- Dimmock, J.R., Smith, LM.,

«Synthesis and Evaluation of Ketals, Hemitlıioketal.:ı;, and Dithioketals of Conjugated StyA ryl Ketones Princirpzı.lly for Anlineoplastic Activity», ibid.1

69, 575-80, !980.

32. Dimmock, J.R., Baker, G.R, Sutherland, R.G., «Evaluation of 1-Pheny!-1,3-Undecadien'5-one and Rclated Compounds for AntiJ]eoplastic and Cytotoxic Activity», Can. J. Pharm. Sci., 10, 53-9, 1975.

33. Schoenenberger, H., Bastug, T., Bindl, L., Adam, A., ,Adam, D., Petter, A., Z1ıvez, W., ({Actıion

Mechanism of AntimITcrobial

s~Amino Ketones», Pharm. Ac- ta Helv., 44, 691, 714, 1969.

34. Werner. V."v.V., Jungstand, W., Gutsche, W., «Zusammenhange Zw:ischen der Chemischen St-

403

(12)

ruktur von Mannich-Basen mit und ohne Stickstofflostgrup- pen und ihrer Cytostatischen Wirksan1keit auf das Ehrlich- Asaites-Carcinom der W·eıisen Maus», A:rzn.e:im. -Forsclı. (Drug Res.), 20, 246·9, 1970.

35. :f\Aaysinger, D., Ban, J., Movrin, M., <('Effects of Isatin N-Man- nich Bases on HeLa Cells)>,

An:ııelm. -Forsch (Drug Res.), 30, 932-5, 1980.

36. Bundgaard, H., «Formaldehyde Prodrugs as Potential Antitu- mor Agents», Arch. Phann.

Chemi Sel., 9, 133-6, 1981.

37 Dimmock, J.R., Shyarn, K., Ha·

mon, ·N.W., Logan, B.M., Rag- havan, S.K., Harwood, D.J., Smith, P.J., «Evaluation of So- me Mannich Bases Derived fron1 Substituted Acetopheno- nes Against p.333 Lympho.cytic Leukemia and on Respiration

ıin Isolated Rat Liver Mitoc- hondria», J. Pharm. Sci., 72, 887-94, 1983.

38. Gordon, P.N., Johnston, J.D., English, A.R., «Beta-Aminoke- toDJes as Anti-Infective Agents>ı,

Antim.icrob. Agents Chemother., 5, 165·7, 1965.

39. Carey, F.A., Sundberg, R.J., Ad- vanced Organic Ch.enıistry.

Part B: Reaction and Synthesis, New York, Plenum, 44-46. 1977.

40. Blicke, F.F., Adams, R. (ed.),

O:rgaııic Reactioııs, Nevv York, Wiley, l, 303, l 942.

41. Mollica, J.A., Smüh, J.B., Nu·

nes, I.M., Govan, H.K., <(Kine-

404

tics of thc Decomposition of a

~1annich Baseıı, J. Pharm. Sci.

59, 1770-4, 1970.

42. Dimmock, J.R., Shyam, K., Smith, PJ., «D·ccomposition of 1-Aryl-3-dimethylamino-1-propa- none Methobromides under VVeakly Acidic Conditions)>,

Pharmaı.le, 39, 467-70, 1984.

43. VJibcr, K.B., Physical-Organi.c

Che.ıı.-ıllstry, New York, Wiley, 410, 1964.

44. Dimock, J.R., Raghavan, S.K., Logan, B.M., Bigam, G.E., «An- tileukemic Evaluation of some Mannich Bases Derived from

2-aryliden-1,3-diketonesı>, Eur. J.

Med. Chem . . Ch!m. Ther., 18, 248-54, 1983.

45. Haman, N.W., Bassendowski, D.L., V/ıight, D.E., Dimmock, J.R., Noble, L.M., «Effect of Antineoplastic and Cytotoxic Manruich Bases Derived from Conjugated Styryl Ketones on Mitochondrial Respiration in Rat Liver Cells», J. Phar. Sci., 67, 1539-42, 1978.

46. Dimmock, J.R., Hamon, N.W., Hindmarsh, K.W., Mills, D.G., Negrave, L.E., Rank, G.H., Ro- bertson, A.J., «Evaluation of J\.1annich Bases and Related

Conıpounds as Inhibitors of Mitochondrial Function in Ye- ast and Inhibitıion of Blood Platelet Aggr:egation, Blood Clot- ting, and In Vitro Metabolism of S·Dimethylamino+phenyl-1·

penten-3-one Hydrochlocide», ibid., 65, 482-8, 1976.

(13)

47. Nyathi, C.B., Gupta, V.S., Dim·

mock, J.R., «Evaluation of 1- (3,4-Dichlorophenyl)-4-dimethyla- minomethyl-l-nonen-3-one Hyd·

rochloride Effect on Nucleic Acid and Protein Syntheses Using Murıine Leukemia L-1210 Cells», ibid., 68, 1383-6, 1979.

48. Abel, G., Connors, TA., God·

dard, P., Hoellinger, H., Nam, N-H., Pichat, L., Ross, W.C.J., Wilman, D.E.V., •Cytotoxic Su!•

phonaınides Desıgned for Se·

lective Deposition in Malignant Tissue», Eur. J, Cancer, 11, 787- 93, 1975.

49. Dimmock, J.R., Shyam, K., Lo- gan, B.M., Smith, P.J., Cross, B.M., «Syntheses and Evalµatd- on of Some Mannich Bases De- rived from Acetophenones Aga- inst P-388 Lympocytic Leukemia and Toxicological Assessment of 3-Dimethylamino-2-dimethyl-

aminomethyl-1-(4-methoxyphen·

yl)-1-Propanone Hydrochlorlde in Rats», J. Pharm. Sci., 73, 471- 7, 1984.

50. Btlllman, J.H., Koehler, F., May, R., •N-Substituted-2-amıino-2-

methyl-1-propanols as Potential Antitumor Agents»1 ibid., 58, 767-9, 1969.

405

Referanslar

Benzer Belgeler

� Başvurusu dosyasmın son halini indirmek için tıklayınız.. http://kepport.com/DestekBasvurusuDosyaListesi 1.Asp ?On58747VQ=

Hareket Becerisi: Uzun adım koşu/ Leaping Hareket Kavramı: Kişisel/genel boşluk, yön, Sınıf:3/4 Süre: 80 dakika Araç-gereç: Çember, saplı top, tebeşir, ip

Perakende Ticaret Kauçuk ve Plastik Ürünler İmalatı Metalik Olmayan Ürünler İmalatı Elektrikli Techizat İmalatı Mobilya İmalatı Bina İnşaatı Telekominikasyon Seyahat

• Doğal ortamda, gruplar halinde, göller ve yavaş akan nehirlerde Mayıs- Temmuz ayları arasında su sıcaklığı 18-20 ºC’ye ulaştığında sığ ve bol bitkili su

Sa kalça lateral bölgede 10x15 cm çapında, kubbe eklinde gergin, a rısız kitle (( ekil 2), sol kalça lateralinde 10x10 cm çapında beyaz renkli tebe irimsi akıntının geldi

Bu neti- ceye göre, Antalyada yapılacak olan enstitünün müsabakasında mimar Asım Mutlunun avan projesi, Malatya ve Samsunda yapılacak olan müsabakanın birinciliklerini de

alkaloitler, glikozitler, reçineler gibi ara ürün olarak şekillenen bileşiklerin büyük bir kısmı.. insanlar ve hayvanlar için zehirleyici özellik

Metotreksat doz aşımından şüphelenildiğinde, LEUCOVORIN-TEVA dozu, verilen metotreksat dozuna eşit veya daha fazla olmalı ve 1 saat içinde uygulanmalıdır.. Metotreksat