Hastalıkda Serbest Radikalin
önemi
Hastalıkda oksidatif stresin orijini kaynağı
• 1. Azalmış antioksidanlar. Ör CuZnSOD, MnSOD ve GPXase gibi antioksidan savunma enzimlerinin mutasyondan etkilenmesi veya bu savunmaları hastalıkların tüketmesi.
• 2. ROS/RNS in artmış üretimi
• ör artmış O2 maruziyeti, kendileri reaktif tür olan toksinlerin (ör NO.2) varlığı veya ROS/RNS
üretmek üzere metabolize olmaları veya doğal ROS/RNS oluşturan sistemlerin fazla aktivasyonu
Hastalıkda oksidatif stres sonuçları
• 1. Savunma sisteminin upregülasyonu
• 2. Doku hasarı
• 3. Hücre ölümü
Hastalıklarda oksidatif stresin önemi
• Serbest oksijen radikallerinin, kurşun zehirlenmesi, karbon tetraklorüre bağlı karaciğer hasarı,
• aminoglikozid, ağır metal nefrotoksisitesi gibi ilaç ve toksinlerden oluşan reaksiyonlar ile glomerülonefrit,
• hepatit B, iskemi, C ve E vitamini eksikliği, kanser,
• amfizem, porfiria, bronkopulmoner displazi,
• arterosklerozis, pankreatitis,
• romatoid artrit, yaşlanma, nörodejeneratif bozukluklar,
• hemolitik anemi, kardiyovasküler ve otoimmun bozukluklar gibi kronik ve
• dejeneratif hastalıkların
• gelişiminde etkili olduğu bildirilmektedir
• Bazı insan hastalıkları oksidatif stresden oluşabilir ör iyonlaştırıcı radyasyon su moleküllerini yararak .OH üretir ve fazla
radyasyona maruz kalmanın biyolojik sonuçları muhtemelen protein, DNA ve lipidlere
oksidatif hasar nedeni iledir.
• Kronik Se eksikliği (Keshan hastalığı) nin veya diyetik E yetersizliğinin oluşturduğu
semptomlara da oksidatif stres aracılık edebilir.
• Keshan hastalığında oluşan kardiyomiyopati yetersiz glutatyon peroksidaz nedeni ile H2O2 ve belki de lipid peroksidlerin yeterli hızda
uzaklaştırılamaması nedeni iledir.
• Ancak insanlarda çoğu hastalıkda oksidatif stres primer neden değil hastalık sonucu oluşan bir
durumdur. Dokuların enfeksiyon, travma, toksinler, anormal düşük ya da yüksek ısı ve diğer nedenlerle hasarı genellikle prostaglandinler, lökotrienler,
interlökinler gibi varsayılan ‘’hasar mediyatörleri’’
ve tümör nekrozis factor (TNFs) gibi sitokinlerin oluşumunun artmasına neden olur.
• Bunların hepsinin belli zamanlarda doku hasarında önemli rol oynadığı öne sürülmüştür. ROT ve NO i içeren RNT aynı kategoridedir. Doku hasarı her
zaman ROT/RNT oluşumuna neden olacaktır.
DİABET VE OKSİDATİF STRES
• Oksidatif strese en duyarlı yapılardan biri olduğu da bilinen beta hücrelerinde gözlenen hasarın, hipergliseminin toksik etkilerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Hidrojen
peroksidin, yüksek reaktiviteye sahip bir ROS ürünü olan OH. radikaline dönüşmesi sonrası insülin reseptör sinyal
sistemi üzerinde etkili olduğu ve insülin tarafından reseptör aracılığı ile düzenlenen sinyal transdüksiyon yollarında
anahtar bir rol oynayabileceği görüşü araştırmacıların savları arasında bulunmaktadır .
• Glikasyon aracılı serbest radikal üretiminin insülinin gen transkripsiyonunu azalttığını ve beta hücre apoptozuna yol açtığını gösteren çalışmaların bulguları bu görüşü destekler niteliktedir
Hiperglisemi Aracılı ROT üretimi başlıca üç mekanizma ile açıklanmaktadır
• 1. Glukozun Oto-oksidasyonu ve Süperoksit
• Üretimi
• Bir geçiş elementinin varlığında glukoz, reaktif ketoaldehitlere ve süperoksit anyonuna
çevrilir. Reaksiyonlar zinciri, superoksit
radikalinin hidrojen peroksit üzerinden son derece reaktif olan hidroksil radikali
oluşturması ile sonuçlanır.
• 2. Proteinlerin Glikasyonu ve AGE (ilerlemiş
• glikasyon son ürünleri) Oluşumu
• Proteinler yüksek glukoz konsantrasyonları ile karşılaştıklarında, glukoz bir enzimin aracılığına gereksinim duymadan proteine bağlanarak
kontrolsüz glikasyon reaksiyonlarına neden olur.
• Glikasyona uğramış protein, moleküler
oksijene bir elektron vererek serbest oksijen
• radikali oluşumuna neden olur . Glukoz ve proteinlerin amino grupları arasında
kendiliğinden gelişen
• enzimatik olmayan glikasyon reaksiyonları yoluyla önce Shiff bazları, sonrasında daha stabil olan Amadori ürünleri oluşur. Amadori ürünlerinin oluşumundan sonra ileri glikasyon son ürünleri (AGE) meydana gelir.
• AGE ler toksiktir
• 3. Poliol Yol
• Yüksek glukoz konsantrasyonu, poliol yolu ile sorbitol üretimine neden olur. Bu yoldaki aldoz redüktaz enzim aktivitesi için NADPH
kullanıldığından hücre içi NADPH tüketilir. Okside glutatyonun redükte forma çevrilebilmesi ve nitrik oksit (NO) sentezi için NADPH gereklidir.
• Bu nedenle sorbitol yolunun aktif olması ve
sonuçta NADPH’ın yokluğu hücrenin antioksidan kapasitesinin sınırlanması anlamına gelmektedir .Redükte glutatyonun ve vazodilatasyonda görev yapan NO sentezinin azalması diabetin vasküler komplikasyonlarının ortaya çıkışında rol oynar.
Ateroskleroz
• Vasküler endotele hasarla başlar. Hasar yapan olaylar:
mekanik hasar, viral enfekjsiyonlar ( herpes virüsü ve sitomegalovirüs) ve kandan-doğan topksinlere
maruziyet, glukoz ve homosistein gibi normal
metabolitlerin artmış düzeyleri ve ksenobiyotikler.
•
• Endotel hasarı yaralanmasını takiben, dolaşımdan monositler ilişir ve damar duvarına girerek
makrofajlara gelişirler.
• Aktive monosit ve makrofajlar O2.-, H2O2, hidrolitik
enzimler ve olasılıkla NO. salgılayarak komşu hücreleri yaralayabilirler. Endotelin O2.- üretimi hasarla artabilir.
Bu da NO. ile ONOO- vermek üzere reaksiyona girebilir.
Aterosklerozda ROT/RNT
• Homosistein vasküler endotelde toksistesinin mekanizması tam anlaşılmamakla beraber geçiş metal iyonları varlığında O2.-, .OH, H2O2 ve kükürt radikalleri vermek üzere oksitlenebilir.
• Makrofaj ya da prekürsörlerinin damar duvarında ROS/RNS üretmek üzere aktivasyonları komşu
hücreleri yaralayabilir ve daha fazla endoteliyal
hasar neden olabilir, hasarlı endotel hücreleri daha fazla damar duvarı içine LDL girmesine izin verir.
• ROS/RNS makrofajlar tarafından salınan
matriks metalloproteinazların latent şekillerini aktive eder. Bu da aterosklerotik plakların
zayıflamasına katkıda bulunabilir ve kırılabilir
• ONOO, LDL peroksidasyonuna neden olabilir. Ancak fazla NO, RO2 radiklallerini temizleyerek
peroksidasyonu inhibe edebilir.
• HOCl LDL yi oksitleyebilir. Kolesterolü klorlayabilir.
• Myeloperoksidaz varlığında tirozini, tirozil radikallerine oksitler bunun da LDL oksidasyonuna neden olduğu ortaya çıkmıştır.
• Peroksitlenmiş LDL endotel hücreleri ileri
hasarlandırabilir. NF-KappaB ekspresyonunu ve böylece daha fazla fagositin bağlanmasını kolaylaştıran ICAM-I ve VCAM-I gibi adhezyon moleküllerinin ekspresyonunu upregüle der.