• Sonuç bulunamadı

Hastalıkda Serbest Radikalin önemi

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Hastalıkda Serbest Radikalin önemi"

Copied!
17
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

Hastalıkda Serbest Radikalin

önemi

(2)

Hastalıkda oksidatif stresin orijini kaynağı

• 1. Azalmış antioksidanlar. Ör CuZnSOD, MnSOD ve GPXase gibi antioksidan savunma enzimlerinin mutasyondan etkilenmesi veya bu savunmaları hastalıkların tüketmesi.

• 2. ROS/RNS in artmış üretimi

• ör artmış O2 maruziyeti, kendileri reaktif tür olan toksinlerin (ör NO.2) varlığı veya ROS/RNS

üretmek üzere metabolize olmaları veya doğal ROS/RNS oluşturan sistemlerin fazla aktivasyonu

(3)

Hastalıkda oksidatif stres sonuçları

• 1. Savunma sisteminin upregülasyonu

• 2. Doku hasarı

• 3. Hücre ölümü

(4)

Hastalıklarda oksidatif stresin önemi

• Serbest oksijen radikallerinin, kurşun zehirlenmesi, karbon tetraklorüre bağlı karaciğer hasarı,

• aminoglikozid, ağır metal nefrotoksisitesi gibi ilaç ve toksinlerden oluşan reaksiyonlar ile glomerülonefrit,

• hepatit B, iskemi, C ve E vitamini eksikliği, kanser,

• amfizem, porfiria, bronkopulmoner displazi,

• arterosklerozis, pankreatitis,

• romatoid artrit, yaşlanma, nörodejeneratif bozukluklar,

• hemolitik anemi, kardiyovasküler ve otoimmun bozukluklar gibi kronik ve

• dejeneratif hastalıkların

• gelişiminde etkili olduğu bildirilmektedir

(5)

• Bazı insan hastalıkları oksidatif stresden oluşabilir ör iyonlaştırıcı radyasyon su moleküllerini yararak .OH üretir ve fazla

radyasyona maruz kalmanın biyolojik sonuçları muhtemelen protein, DNA ve lipidlere

oksidatif hasar nedeni iledir.

(6)

• Kronik Se eksikliği (Keshan hastalığı) nin veya diyetik E yetersizliğinin oluşturduğu

semptomlara da oksidatif stres aracılık edebilir.

• Keshan hastalığında oluşan kardiyomiyopati yetersiz glutatyon peroksidaz nedeni ile H2O2 ve belki de lipid peroksidlerin yeterli hızda

uzaklaştırılamaması nedeni iledir.

(7)

• Ancak insanlarda çoğu hastalıkda oksidatif stres primer neden değil hastalık sonucu oluşan bir

durumdur. Dokuların enfeksiyon, travma, toksinler, anormal düşük ya da yüksek ısı ve diğer nedenlerle hasarı genellikle prostaglandinler, lökotrienler,

interlökinler gibi varsayılan ‘’hasar mediyatörleri’’

ve tümör nekrozis factor (TNFs) gibi sitokinlerin oluşumunun artmasına neden olur.

• Bunların hepsinin belli zamanlarda doku hasarında önemli rol oynadığı öne sürülmüştür. ROT ve NO i içeren RNT aynı kategoridedir. Doku hasarı her

zaman ROT/RNT oluşumuna neden olacaktır.

(8)

DİABET VE OKSİDATİF STRES

• Oksidatif strese en duyarlı yapılardan biri olduğu da bilinen beta hücrelerinde gözlenen hasarın, hipergliseminin toksik etkilerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Hidrojen

peroksidin, yüksek reaktiviteye sahip bir ROS ürünü olan OH. radikaline dönüşmesi sonrası insülin reseptör sinyal

sistemi üzerinde etkili olduğu ve insülin tarafından reseptör aracılığı ile düzenlenen sinyal transdüksiyon yollarında

anahtar bir rol oynayabileceği görüşü araştırmacıların savları arasında bulunmaktadır .

• Glikasyon aracılı serbest radikal üretiminin insülinin gen transkripsiyonunu azalttığını ve beta hücre apoptozuna yol açtığını gösteren çalışmaların bulguları bu görüşü destekler niteliktedir

(9)

Hiperglisemi Aracılı ROT üretimi başlıca üç mekanizma ile açıklanmaktadır

(10)

• 1. Glukozun Oto-oksidasyonu ve Süperoksit

• Üretimi

• Bir geçiş elementinin varlığında glukoz, reaktif ketoaldehitlere ve süperoksit anyonuna

çevrilir. Reaksiyonlar zinciri, superoksit

radikalinin hidrojen peroksit üzerinden son derece reaktif olan hidroksil radikali

oluşturması ile sonuçlanır.

(11)

• 2. Proteinlerin Glikasyonu ve AGE (ilerlemiş

• glikasyon son ürünleri) Oluşumu

• Proteinler yüksek glukoz konsantrasyonları ile karşılaştıklarında, glukoz bir enzimin aracılığına gereksinim duymadan proteine bağlanarak

kontrolsüz glikasyon reaksiyonlarına neden olur.

(12)

• Glikasyona uğramış protein, moleküler

oksijene bir elektron vererek serbest oksijen

• radikali oluşumuna neden olur . Glukoz ve proteinlerin amino grupları arasında

kendiliğinden gelişen

• enzimatik olmayan glikasyon reaksiyonları yoluyla önce Shiff bazları, sonrasında daha stabil olan Amadori ürünleri oluşur. Amadori ürünlerinin oluşumundan sonra ileri glikasyon son ürünleri (AGE) meydana gelir.

• AGE ler toksiktir

(13)

• 3. Poliol Yol

• Yüksek glukoz konsantrasyonu, poliol yolu ile sorbitol üretimine neden olur. Bu yoldaki aldoz redüktaz enzim aktivitesi için NADPH

kullanıldığından hücre içi NADPH tüketilir. Okside glutatyonun redükte forma çevrilebilmesi ve nitrik oksit (NO) sentezi için NADPH gereklidir.

• Bu nedenle sorbitol yolunun aktif olması ve

sonuçta NADPH’ın yokluğu hücrenin antioksidan kapasitesinin sınırlanması anlamına gelmektedir .Redükte glutatyonun ve vazodilatasyonda görev yapan NO sentezinin azalması diabetin vasküler komplikasyonlarının ortaya çıkışında rol oynar.

(14)

Ateroskleroz

• Vasküler endotele hasarla başlar. Hasar yapan olaylar:

mekanik hasar, viral enfekjsiyonlar ( herpes virüsü ve sitomegalovirüs) ve kandan-doğan topksinlere

maruziyet, glukoz ve homosistein gibi normal

metabolitlerin artmış düzeyleri ve ksenobiyotikler.

• Endotel hasarı yaralanmasını takiben, dolaşımdan monositler ilişir ve damar duvarına girerek

makrofajlara gelişirler.

• Aktive monosit ve makrofajlar O2.-, H2O2, hidrolitik

enzimler ve olasılıkla NO. salgılayarak komşu hücreleri yaralayabilirler. Endotelin O2.- üretimi hasarla artabilir.

Bu da NO. ile ONOO- vermek üzere reaksiyona girebilir.

(15)

Aterosklerozda ROT/RNT

• Homosistein vasküler endotelde toksistesinin mekanizması tam anlaşılmamakla beraber geçiş metal iyonları varlığında O2.-, .OH, H2O2 ve kükürt radikalleri vermek üzere oksitlenebilir.

• Makrofaj ya da prekürsörlerinin damar duvarında ROS/RNS üretmek üzere aktivasyonları komşu

hücreleri yaralayabilir ve daha fazla endoteliyal

hasar neden olabilir, hasarlı endotel hücreleri daha fazla damar duvarı içine LDL girmesine izin verir.

(16)

• ROS/RNS makrofajlar tarafından salınan

matriks metalloproteinazların latent şekillerini aktive eder. Bu da aterosklerotik plakların

zayıflamasına katkıda bulunabilir ve kırılabilir

(17)

• ONOO, LDL peroksidasyonuna neden olabilir. Ancak fazla NO, RO2 radiklallerini temizleyerek

peroksidasyonu inhibe edebilir.

• HOCl LDL yi oksitleyebilir. Kolesterolü klorlayabilir.

• Myeloperoksidaz varlığında tirozini, tirozil radikallerine oksitler bunun da LDL oksidasyonuna neden olduğu ortaya çıkmıştır.

• Peroksitlenmiş LDL endotel hücreleri ileri

hasarlandırabilir. NF-KappaB ekspresyonunu ve böylece daha fazla fagositin bağlanmasını kolaylaştıran ICAM-I ve VCAM-I gibi adhezyon moleküllerinin ekspresyonunu upregüle der.

Referanslar

Benzer Belgeler

Belirgin kan hacminin düşmesine bağlı şok hali bulunmayan hastalarda tansiyon düşüklüğü Belirgin kan hacminin düşmesine bağlı şok hali bulunmayan hastalarda sol

Eğer MİACALCİC ’ in etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.. Kullanmanız gerekenden daha

Kullanmanız gerekenden daha fazla BETAKSİM kullanmışsanız, geri dönüşümlü ensefalopati (bilinç kaybı, anormal hareketler, kasların kasılması gibi belirtileri olan bir

• Yeterli beslenemiyorsanız, emilim ile ilgili bir hastalığınız varsa (örn: Akciğer, böbrek veya pankreasta bozukluğa neden olan kalıtımsal bir hastalık - kistik

- Steroid tedavisi gibi vücutta sodyum birikimiyle seyreden (vücutta çok fazla sodyum birikimi olan) herhangi bir durum (ayrıca aşağıdaki "Diğer ilaçlar ile

Klini¤imizde mekanik stabilizör kullan›larak çal›flan kalpte koroner bypass cerrahisi yap›lmakta, anastomoz alan›nda görüflün iyilefltirilmesi amac›yla

gücüyle bağlanırlar. Bu bağlanma ile reseptörde konformasyonel değişim olur ve hücre faaliyete geçer. Sitokinlerin hücre yüzeyindeki büyüme faktörleri ve bazı hormonlar

özellikle aktif olmasının tersine B-karoten düşük kısmi oksijen basıncında etkili olduğundan esas olarak B-karoten lipid fazda vitamin E'nin ta-. mamlayıcısı