TOPLUM KÖKENL‹ ÜR‹NER S‹STEM ‹NFEKS‹YONU ETKEN‹ ESCHERICHIA COLI SUﬁLARINDA FOSFOM‹S‹N TROMETAMOL ETK‹NL‹⁄‹

(1)

ÖZET

Escherichia coli komplike olmayan alt üriner sistem infeksiyonlar›ndan (ÜS‹) en s›k izole edilen etkendir. E.coli suflla- r›nda antibiyotik direnç oranlar›n›n art›fl›, bu patojenin etken oldu¤u ÜS‹’nun tedavisinde kullan›labilecek alternatif ilaç ara- y›fl›n› daha önemli hale getirmifltir. Bu çal›flmada, kad›n hastalardan toplum kökenli 169 üriner E.coli izolat›n›n fosfomisin trometamol yan›s›ra, amoksisilin-klavulanik asit, trimetoprim-sülfametoksazol, siprofloksasin, gentamisin, sefazolin, seftriakson ve imipenem gibi antimikrobiyallere karfl› in-vitro duyarl›l›¤› araflt›r›lm›flt›r. Bakteri tan›mlanmas› konvansiyonel metod- larla yap›l›rken antimikrobiyal duyarl›l›k testleri Kirby Bauer disk difüzyon metoduyla ve CLSI kriterleri do¤rultusunda be- lirlenmifltir. ‹mipeneme direnç saptanmazken sadece bir sufl (% 0.6) fosfomisin trometamole dirençli bulunmufltur. Di¤er antibiyotiklere direnç oranlar› trimetoprim-sülfametoksazol için % 58, sefazolin için % 35.5, siprofloksasin için % 34.9 olarak bulunmufltur. Bulgular›m›z›n da gösterdi¤i gibi fosfomisin trometamol komplike olmayan alt ÜS‹’nin tedavisinde kullan›labilecek güvenilir, etkili ve ucuz bir antibiyotiktir.

Anahtar sözcükler: Escherichia coli, fosfomisin trometamol, üriner sistem infeksiyonu SUMMARY

Efficiency of Fosfomycin Trometamol on Escherichia coli Strains from Community Acquired Urinary Tract Infections

Escherichia coli is the most commonly isolated microorganism in uncomplicated lower urinary tract infections (UTI).

Due to the increased antibiotic-resistance rates in E.coli strains, it is important to have alternative drugs for the therapy of UTIs caused by this pathogen. In this study, we tested the in vitro susceptibility of 169 clinical urinary isolates of E.coli isolated from community acquired women cases to fosfomycin trometamol in comparison with amoxicillin-clavulanate, cefotaxime, cefazolin, ciprofloxacin, gentamicin, imipenem, and trimethoprim-sulphametoxazole. The identification was performed by conventional methods. Antimicrobial susceptibility tests were performed by Kirby Bauer disk diffusion method according to the CLSI criteria. Only one strain (0.6 %) was found resistant to fosfomycin tromethamol, while no resistance was determi- ned against imipenem. The percentages of resistant strains were found to be 58 % for trimethoprim-sulphametoxazole, 35.5 % for cefazolin, and 34.9 % for ciprofloxacin. In conclusion, fosfomycin trometamol seems to be a good alternative that should be considered for the treatment of community acquired lower urinary tract infections.

Keywords: Escherichia coli, fosfomycin trometamol, urinary tract infections

TOPLUM KÖKENL‹ ÜR‹NER S‹STEM ‹NFEKS‹YONU ETKEN‹ ESCHERICHIA COLI SUfiLARINDA FOSFOM‹S‹N TROMETAMOL ETK‹NL‹⁄‹

Gülengül KÖKEN*, Gülflah AfiIK**, ‹hsan Hakk› Ç‹FTC‹**, Zafer ÇET‹NKAYA**, Orhan Cem AKTEPE**, Mehmet YILMAZER*

* Kocatepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Anabilim Dal›, AFYONKARAH‹SAR

** Kocatepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, AFYONKARAH‹SAR

Yaz›flma adresi: Gülflah Afl›k. Kocatepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ‹zmir Yolu, 03100/AFYONKARAH‹SAR

G‹R‹fi

Toplum kaynakl› üriner sistem infeksiyonlar› (ÜS‹) özellikle kad›nlarda s›k rastlanan ve

yayg›n antibiyotik kullan›m›na neden olan infeksiyon hastal›klar› aras›nda yer almaktad›r.

Yaklafl›k her 3 kad›ndan biri 24 yafl›na varma- dan ÜS‹ nedeniyle bir antimikrobiyal tedavi

(2)

al›rken, kad›nlar›n % 40-50’si yaflamlar› boyun- ca en az bir kez ÜS‹’na maruz kal›rlar⁽⁶⁾. Sa¤l›k hizmetleri aç›s›ndan yayg›n bir problem olan bu durum için, Amerika Birleflik Devletleri’nde her y›l ÜS‹ flikayetleriyle baflvuran yaklafl›k yedi milyon kiflinin ayaktan tedavi edildi¤i bildirilmektedir⁽¹⁷⁾.

ÜS‹’n›n % 95’den fazlas› monomikrobiyal- dir ve yaklafl›k % 80-90’›nda etken Escherichia coli’dir. Komplike olmayan ÜS‹’nda güncel tedavi yaklafl›m›, idrar kültürü ve duyarl›l›k testleri yap›lmaks›z›n ampirik tedavi bafllanmas› fleklindedir^(8,9,22). Komplike olmayan olgularda ampirik tedavi bafllang›c› da, toplum kaynakl›

ÜS‹’n›n temel etyolojik ajan› olan E.coli sufllar›- n›n antibiyotik duyarl›l›k paternlerinin tahmini- ne dayanmaktad›r⁽⁹⁾.

Günümüzde ÜS‹’n›n ampirik tedavisinde s›k kullan›lan beta-laktam, beta-laktam+inhibi- tör kombinasyonlar›, kinolonlar ve trimetoprim-sülfametoksazol gibi antibiyotiklere karfl›

direnç oran›n›n artmas›, yan etki ve bakteriyel direnç geliflim riski az olan tek doz tedavinin konvansiyonel tedavi yaklafl›mlar›yla ayn›

oranda kür sa¤lad›¤›n›n gösterilmesi alternatif ilaçlar›n kullan›m› gereksinimini ortaya ç›kar- m›flt›r. Antibakteriyel etkinlik ve farmakokinetik özellikleri ile fosfomisin trometamol komplike olmayan ÜS‹’n›n tedavisinde alternatif kulla- n›m için aday olarak bildirilmektedir^(11,20,21). Bir fosfonik asit türevi olan fosfomisin trometamol Gram pozitif ve Gram negatif bakterilerin ço¤una bakterisidal etkili, idrarda yüksek kon- santrasyonlarda bulunabilen ve toksik olmayan bir ajand›r⁽¹³⁾. Bakterisidal etkisini hücre duvar sentezinin ilk basama¤›nda rol alan enolpirüvat transferaz enzimini inhibe ederek gösterir⁽¹⁸⁾.

Bu çal›flmada, toplum kökenli ÜS‹ flüphe- siyle al›nan idrar örneklerinin kültürlerinden izole edilen E.coli sufllar›n›n fosfomisin trometamol, amoksisilin-klavulanik asit, trimetoprim- sülfametoksazol, siprofloksasin, gentamisin, sefazolin, seftriakson ve imipeneme karfl› in-vitro antibiyotik duyarl›l›klar›n›n araflt›r›lmas› amaç- lanm›flt›r.

GEREÇ VE YÖNTEM

Çal›flmaya fiubat 2007-Eylül 2007 tarihleri aras›nda AKÜ T›p Fakültesi Araflt›rma ve Uy- gulama Hastanesi Mikrobiyoloji Laboratuar›’na gönderilen; disüri, poliüri, pollaküri gibi alt ÜS‹

semptomlar› olan eriflkin bayan hastalara ait idrar örneklerinden izole edilen 169 E.coli suflu al›nm›flt›r. Hastalardan al›nan orta ak›m idrar örneklerinin bekletilmeden ölçülü öze ile (0.01 ml) kanl› agara ve EMB agara kantitatif ekimi yap›lm›flt›r. Besiyerleri 37°C’de 18-24 saat inkü- basyonu takiben de¤erlendirilmifl tek tip üre- mesi olan ve koloni say›s› ≥10⁵cfu/ml olan kül- türler iflleme al›nm›flt›r. Bakteri tan›mlanmas›

konvansiyonel yöntemlerle yap›lm›flt›r. Antibi- yotik duyarl›l›k testleri Kirby Bauer disk difüz- yon yöntemi ile yap›larak CLSI önerileri do¤rultusunda de¤erlendirilmifltir⁽⁴⁾. Kültür besiyeri olarak Müller Hinton agar (Oxoid, U.K.) kulla- n›l›rken fosfomisin trometamol duyarl›l›¤› için 200 µg antibiyotik içeren diskler (Oxoid, U.K.) kullan›lm›flt›r. Kalite kontrol amac›yla standart sufl olarak E.coli ATCC 25922 kullan›lm›fl, ista- tistiksel çal›flmalar SPSS for Windows V.10.0 is- tatistik paket program› ile gerçeklefltirilmifltir.

BULGULAR

Toplum kökenli üriner sistem infeksiyonu flüphesiyle laboratuar›m›za gönderilen eriflkin bayan hastalara ait idrar örneklerinden izole edilen 169 E.coli suflunun antibiyotik duyarl›l›k çal›flmalar›nda; direnç saptanmayan imipenem en etkili antibiyotik olarak bulunmufl, sadece bir (% 0.6) izolatta fosfomisin trometamol direnci gözlenmifltir. Direnç oranlar›n›n en yüksek oldu¤u antibiyotikler trimetoprim-sülfametoksa- zol (% 58.6), sefazolin (% 35.5) ve siprofloksasin (% 34.9) olarak bulunmufltur. Fosfomisin trometamol ve di¤er test edilen antibiyotiklerin duyarl›l›k sonuçlar› tablo 1’de verilmifltir.

(3)

TARTIfiMA

Toplum kaynakl› ÜS‹’na özellikle kad›n- larda s›k rastlan›r ve en s›k etken E.coli’dir^(2,8,9). Bu infeksiyonlar›n tedavisi için uygun antibiyoti¤in seçiminde; dirençli etkenlerin toplumdaki yayg›nl›¤›, antibiyoti¤in etki spektrumu, yan etki potansiyeli, farmakokinetik özellikleri, idrar konsantrasyonu, tedavi süresi ve hasta uyumu gibi pek çok önemli faktör göz önünde bulun- durulmal›d›r. Bunun yan› s›ra verilen ilac›n ye- terli konsantrasyona ulaflmas› için primer olarak idrar yoluyla at›lmas› da önemlidir⁽¹⁴⁾. Tüm bu detaylar göz önünde bulundurularak baflla- nacak ampirik tedavilerin maliyeti, hem hasta hem de sosyal güvenlik kurulufllar› taraf›ndan yak›n bir gelecekte daha da önemsenecektir.

Dünyan›n farkl› bölgelerinde fosfomisin trometamol direnci ile ilgili birçok çal›flma ya- p›lm›fl olup direnç yaklafl›k % 1 civar›nda bildirilmifltir. Gobernado ve ark.⁽⁷⁾’n›n çal›flmas›nda

‹spanya’da 2292 E.coli izolat›nda trimetoprim- sülfametoksazol direnci % 26.0, siprofloksasin direnci % 18.0 olarak saptan›rken fosfomisin trometamol direnci % 0.1 olarak bildirilmifltir.

Marchese ve ark.⁽¹¹⁾ komplike olmayan üriner sistem infeksiyonu etkeni olarak elde ettikleri E.coli izolatlar›nda trimetoprim-sülfametoksa- zol direncini % 24.0, kinolon direncini % 15.0, amoksisilin-klavulanik asit direncini % 11.0 olarak bildirirken fosfomisin trometamol direncini

% 1.0 olarak rapor etmifllerdir. Ungheri ve ark.⁽²¹⁾ kinolon dirençli 79 E.coli izolat›nda trimetoprim-sülfametoksazol direncinin % 48.0 oldu¤unu, tüm sufllar›n fosfomisin trometamole duyarl› bulundu¤unu bildirmifllerdir. Nilsson ve ark.⁽¹⁵⁾’n›n çeflitli Avrupa ülkelerini içeren

metamol direncinin % 0.7 ile % 1.5 aras›nda de-

¤iflti¤i bildirilmifltir.

Yurdumuzda yap›lan çal›flmalarda da; Ar- ca ve Karabiber⁽²⁾120 E.coli izolat›yla yapt›klar›

çal›flmada fosfomisin trometamol için % 0.8, amoksisilin-klavulanik asit için % 30.0, siprofloksasin için % 44.1 ve trimetoprim-sülfame- toksazol için % 50.8 direnç bildirmifllerdir. Afflar ve ark.⁽¹⁾’n›n çal›flmas›nda da 236 klinik üriner E.coli izolat›nda fosfomisin trometamole % 3.0, amoksisilin-klavulanik aside % 33.0, siproflok- sasine % 37.0, trimetoprim-sülfametoksazole % 38.0 direnç saptanm›flt›r. Taflbakan ve ark.⁽²⁰⁾72 E.coli suflunda, Deveci ve ark.⁽⁵⁾ 100 E.coli suflunda fosfomisin trometamol direncini % 0 olarak saptarken; Arslan ve ark.⁽³⁾288 E.coli suflunda fosfomisin trometamol direncini % 0.3 olarak bildirmifllerdir.

Yurt d›fl› ve yurt içinde yap›lan bu çal›fl- malara benzer flekilde çal›flmam›zda da E.coli izolatlar›n›n fosfomisin trometamole direnç ora- n› % 0.6 olarak saptan›rken; amoksisilin-klavulanik asit, siprofloksasin ve trimetoprim-sülfa- metoksazole direnç oranlar› s›ras›yla % 24.3, % 34.9, % 58.6 olarak bulunmufl olup incelenen sufllar›n hiçbirinde imipeneme direnç saptan- mam›flt›r.

Toplum kökenli komplike olmayan ÜS‹’n›n ampirik tedavisinde genellikle ampisi- lin, trimetoprim-sülfametoksazol, amoksisilin- klavulanik asit ve kinolon grubu antibiyotikler- den siprofloksasin s›kl›kla kullan›lmaktad›r⁽¹⁾. Günümüzde bu antimikrobiyal ajanlara karfl›

artan direnç problemi gerek yurt d›fl›, gerek yurt içi çal›flmalarla, gerekse çal›flmam›zla ortaya konmaktad›r. Bu durum ÜS‹’n›n ampirik te- davisinin yeniden gözden geçirilmesi gereklili-

¤ini göstermektedir. Uluslararas› tedavi rehber- lerinin son dönemdeki önerileri, ampirik tedavide kullan›lan ilaçlara toplumdaki direnç oran›

% 20’ye ulaflt›¤›nda, art›k ampirik tedavide kullan›lmamas› fleklindedir⁽¹⁶⁾.

Hasta uyumu bak›m›ndan yap›lan analiz- lerde; tek doz/gün verilen bir antibiyotikle hasta uyumu yaklafl›k % 80 iken, çoklu doz/gün verilen bir antibiyotikle bu oran›n % 38’e indi¤i gösterilmifltir⁽¹⁹⁾. Benzer flekilde gebe kad›nlar-

Tablo 1: 169 E.coli izolat›n›n antibiyotik duyarl›l›klar› [n (%)].

Fosfomisin trometamol Amoksisilin-klavulanik asit Siprofloksasin

Gentamisin

Trimetoprim-sülfametoksazol Sefazolin

Seftriakson

‹mipenem

168 100 110 134 69 93 119 169

(99.4) (59.2) (65.1) (79.3) (40.8) (55.0) (70.4) (100) Duyarl›

0 28 0 5 1 16 0 0

(16.5) (3.0) (0.6) (9.5) Orta duyarl›

1 41 59 30 99 60 50 0

(0.6) (24.3) (34.9) (17.7) (58.6) (35.5) (29.6) Dirençli Antibiyotik

(4)

viye üstünlü¤ünün gösterilmesi fosfomisin tro- metamolün daha ön plana ç›kmas›na neden ol- mufltur⁽¹⁰⁾.

Son y›llarda toplum kökenli komplike olmayan ÜS‹’nda tek doz uygulamas›n›n uzun süreli tedaviye göre uyumunun daha iyi olmas›, istenmeyen yan etkilerinin az oluflu ve maliye- tin düflük oluflu gibi pek çok avantaj› bildirilmifltir⁽¹²⁾. Ayr›ca fosfomisin trometamol kulla- n›m› komplike olmayan ÜS‹ ve eradike edilen bakteriyel patojenlerle s›n›rl› olup, sadece bir günde sonuç al›nabilece¤i ifade edilmekte- dir⁽¹⁶⁾. ÜS‹’n›n ampirik tedavisinde s›k tercih edilen antibiyotikler için literatür ve di¤er mev- cut veriler ›fl›¤›nda tedavi dozlar›, tedavi süresi,

tedavi maliyeti, hasta uyumu ve çal›flmam›zda elde edilen direnç oranlar› gözden geçirildi¤inde fosfomisin trometamol ampirik tedavi için uygun seçenek olarak ak›lda tutulmal›d›r (Tab- lo 2).

Sonuç olarak; bölgemizdeki yüksek direnç oranlar› göz önüne al›nd›¤›nda; özellikle E.coli’nin etken oldu¤u toplum kökenli ÜS‹’n›n tedavisinde; kullan›m kolayl›¤›, düflük tedavi maliyeti, idrardaki yüksek konsantrasyonlar› ve özellikle de tüm dünyada % 1 civar›ndaki dü- flük direnç oranlar› nedeniyle fosfomisin trome- tamolün ampirik tedavide tercih edilecek anti- mikrobiyaller aras›ndan ilk s›rada yer alabilece-

¤i kan›s›na var›lm›flt›r.

Tablo 2: Fosfomisin trometamol için maliyet ve ampirik kullan›m analizi.

Antibiyotik

Trimetoprim-sülfametoksazol Sifrofloksasin

Amoksisilin-klavulanik asit Fosfomisin trometamol

Tedavi dozu

2x12x1 2x11x1

Tedavi süresi (minimum)

10 gün*

7 gün*

5 gün*

1 gün

Maliyet (YTL) 14.02**

17.50**

18.24**

13.16**

Hasta uyumu

% 38***

% 80

Çal›flmam›zdaki direnç oran›

% 58.6

% 34.9

% 24.3

% 0.6

*Uzman görüflü, **Aral›k 2007 perakende sat›fl fiyatlar›, ***Kaynak 19’dan.

KAYNAKLAR

1. Afflar ‹, Gönül B, fiener AG, Türker M: Escherichia coli’nin klinik izolatlar›n›n fosfomisin trometamol ve di¤er antibiyotiklere in-vitro duyarl›l›¤›, AN- KEM Derg 2005;19(2):77-9.

2. Arca AE, Karabiber N: Üriner sistem E.coli izolatlar›n›n fosfomisin trometamol ve çeflitli antibiyotiklere karfl› duyarl›l›klar›n›n karfl›laflt›r›lmas›, Mikrobiyol Bült 2007;41(1):115-9.

3. Arslan H, Azap OK, Ergonul O, Timurkaynak F, Urinary Tract Infection Study Group: Risk factors for ciprofloxacin resistance among Escherichia coli strains isolated from community-acquired urinary tract infections in Turkey, J Antimicrob Che- mother 2005;56(5):914-8.

4. Clinical and Laboratory Standards Institute: Per- formance Standards for Antimicrobial Susceptibi- lity Testing: Fifteenth Informational Supplement M100-S15, CLSI, Wayne, Pa (2005).

5. Deveci Ö, Tayfun SS, Kaygusuz S, K›l›ç D, A¤alar C: Üriner sistem infeksiyonu etkeni E.coli flusla- r›nda fosfomisin duyarl›l›¤›n›n araflt›r›lmas›, KL‹M‹K 2005, XII.Türk Klinik Mikrobiyoloji ve

‹nfeksiyon Hastal›klar› Kongresi, Kongre kitab›

s.266 (PO5-17), Antalya, 16-20 Kas›m (2005).

6. Foxman B: Epidemiology of urinary tract infections: Incidence, morbidity, and economic costs, Am J Med 2002;113(Suppl 1A):5-13.

7. Gobernado M, Valdés L, Alós JI, García-Rey C, Dal-Ré R, García-de-Lomas J, Spanish Surveillan- ce Group for Urinary Pathogens: Antimicrobial susceptibility of clinical Escherichia coli isolates from uncomplicated cystitis in women over a 1- year period in Spain, Rev Esp Quimioterap 2007;20(1):68-76.

8. Hooton TM: Practice guidelines for urinary tract infection in the era of managed care, Int J Anti- microb Agents 1999;11(3-4):241-5.

9. Hooton TM, Stamm WE: Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection, Infect Dis Clin North Am 1997;11(3):551-81.

10. Krcmery S, Hromec J, Demesova D: Treatment of lower urinary tract infection in pregnancy, Int J Antimicrob Agents 2001;17(4):279-82.

11. Marchese A, Gualco L, Debbia EA, Schito AM: In- vitro activity of fosfomycin against gram-negative urinary pathogens and the biological cost of fos-

(5)

fomycin resistance, Int J Antimicrob Agents 2003;22(Suppl 2):53-9.

12. Naber KG: Treatment options for acute uncomplicated cystitis in adults, J Antimicrob Chemother 2000;46(Suppl 1):23-7.

13. Neu HC: Fosfomycin trometamol versus amoxy- cillin-single-dose multicenter study of urinary tract infections, Chemotherapy 1990;36(Suppl 1):19-23.

14. Nicolle LE: Empirical treatment of acute cystitis in women, Int J Antimicrob Agents 2003;22(1):1-6.

15. Nilsson AI, Berg OG, Aspevall O, Kahlmeter G, Andersson DI: Biological costs and mechanisms of fosfomycin resistance in E.coli, Antimicrob Agents Chemother 2003;47(9):2850-8.

16. Schito GC: Why fosfomycin trometamol as first line therapy for uncomplicated UTI?, Int J Anti- microb Agents 2003;22(Suppl 2):79-83.

17. Stamm WE, Hooton TM: Management of urinary tract infections in adults, N Engl J Med 1993;329(18):1328-34.

18. Stein GE, Pharm D: Fosfomycin tromethamine:

Single-dose treatment of acute cystitis, Int J Fertil 1999;44(2):104-9.

19. Tabak F: Ak›lc› antibiyotik kullan›m› ve eriflkinde toplumdan edinilmifl enfeksiyonlar, Sempozyum Dizisi 2002;No:31:101-9.

20. Taflbakan MI, Pullukçu H, Yamazhan T, Arda B, Ulusoy S: Toplum kökenli üriner sistem infeksiyonlar›ndan soyutlanan Escherichia coli sufllar›na fosfomisinin in-vitro etkinli¤inin di¤er antibiyo- tiklerle karfl›laflt›r›lmas›, ANKEM Derg 2004;18(4):216-9.

21. Ungheri D, Albini E, Belluco G: In vitro susceptibility of quinolone resistant clinical isolates of Escherichia coli to fosfomycin trometamol, J Che- mother 2002;14(3):237-40.

22. Warren JW, Abrutyn E, Hebel JR et al: Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA), Clin Infect Dis 1999;29(4):745-58.