ÖZET
Çal›flmam›z›n amac› primer postmenopozal osteopo-rozlu hastalarda risedronat›n kalsiyum ve D vitamini ile kombine kullan›m›n›n kemik mineral yo¤unlu¤u (KMY) ve kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçleri üzerine etkisini araflt›rmakt›. Çal›flmam›za postmenopozal oste-oporotik 50 hasta dahil edildi.Tüm hastalara 1 y›ll›k ça-l›flma süresi boyunca 5mg/gün risedronat, 1000mg/gün elementer kalsiyum ve 500IU Dvitamini verildi. Çal›flma öncesi ve sonras› omurga ve proksimal femurdan kemik yo¤unlu¤u ölçümü için Dual Enerji X-Ray absorbsometri kullan›ld›. Ayr›ca kanda kalsiyum, magnezyum, fosfor, ALP, tartarat rezistan asit fosfataz (TRAP), osteokalsin ve idrar örneklerinde C-telopeptid y›k›m ürünleri düzeyleri ölçüldü. Bir y›ll›k tedavi sonun-da magneziyum, fosfor ve TRAP seviyelerinde anlaml› de¤ifliklik yoktu. Kalsiyum ve alkali fosfataz seviyesi bafllang›ç seviyesinden düflüktü. Osteokalsin ve C-te-lopeptid y›k›m ürünleri seviyesinde anlaml› düflüfl tespit edildi. Bir y›l sonunda lomber ve proksimal femur kemik mineral yo¤unluklar›n›n anlaml› derecede artm›fl oldu¤u tespit edildi.
Sonuçlar›m›z primer postmenopozal osteoporotik has-talarda risedronatla kalsiyum ve D vitamininin kombine kullan›m›n›n spinal ve femur KMY ‘nda anlaml› art›fl yap-t›¤›n› göstermifltir.Bu sonuç kemik döngüsünün biyo-kimyasal göstergeleri seviyesindeki de¤iflikliklerle des-teklenmektedir.
A
Annaahhttaarr kkeelliimmeelleerr:: Osteoporoz, risedronat, kemik dön-güsü
SUMMARY
The aim of the study was to investigate the effects of risedronate therapy combined with vitamin D and cal-cium on bone mineral density(BMD) and biochemical markers of bone turnover in patients with primary post-menopausal osteoporosis. Fifty osteoporotic postme-nopausal women were included in our study. All pati-ents were given daily doses of 5 mg risodronate, 1000 mg elementary calcium and 500 IUvitamine D during 1 year study period. Dual Energy X-ray Absorbsimetry was used for the measurement of BMD’s of the lumbar spine and proximal femur. In addition calcium, magne-sium, phosphorus, ALP, tartarat resistant acid phosp-hotase (TRAP), osteocalcine levels were measured in blood and C-telopeptides(CTX1) in the urine samples . There were no significant changes in serum levels of magnesium, phosphorus and TRAP after one year of therapy. Calcium and ALP levels were lower than ba-seline. Osteocalcine and CTX levels were found to be decreased significantly. Lomber and proximal femur BMD’s were found to be significantly increased at the end of one year.
Our results demonstrated that risedronate therapy combined with calcium and vitamin D for postmenopa-usal primary osteoporosis results in significant incre-ases in spinal and femur BMD’s. This result was sup-ported by changes in biochemical marker levels of bo-ne turnover as well.
K
Keeyy wwoorrddss:: Osteoporosis, risedronate, bone turnover
Osteoporoz
D ü n y a s ı n d a n
Postmenopozal Osteoporozda Risedronat›n Kalsiyum ve D Vitamini ile
Beraber Kullan›m›n›n Kemik Döngüsünün Biokimyasal Belirteçleri ve
Kemik Mineral Yo¤unlu¤u Üzerine Etkisi
The Effects of Risedronate Therapy Combined With Vitamin D and Calcium on
Biochemical Markers of Bone Turnover and Bone Mineral Density in Postmenopausal Osteoporosis
Hüsniye Koç*, Hilal Sekban**, Cengiz Bahad›r*, Nuriye Gürer*,
Sacide Atalay**, Can Bora Önder*
(*) Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Klini¤i (**) Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Biyokimya Klini¤i
Osteoporoz Dünyas›ndan (2004) 10 (4): 161-164
G‹R‹fi
Osteoporoz en s›k görülen metabolik kemik hastal›-¤›d›r. Bugün kabul gören tan›m› ile osteoporoz; dü-flük kemik kütlesi ve kemik mikroyap›s›n›n bozulmas› sonucu kemik k›r›lganl›¤›n›n ve k›r›k olas›l›¤›n›n art-mas› ile karakterize sistemik bir iskelet hastal›¤›d›r. Kemik k›r›lganl›¤›, düflük kemik kütlesi ve k›r›k riskini ifade etmekte olup, osteoporozun klinik sonuçlar› içinde en önemlisidir (1). Osteoporoz tedavisinde kullan›lan ilaçlar›n k›r›k riskini azaltmadaki etkinli¤i çok say›da araflt›rmaya konu olmufltur (2). Son dö-nemlerde bu ilaçlar›n kemik metabolizmas› ve mikro-mimarisi üzerine etkisi üzerinde durulmaktad›r. Kemik dokunun canl›l›¤›n› sa¤layan, “turnover” ad› verilen ve birbirini takip eden; formasyon, rezorbsi-yon ve mineralizasrezorbsi-yon döngüsüdür. Bu kemik dön-günün de¤erlendirilmesi için bir tak›m biyokimyasal belirteçler kullan›lm›flt›r. Kemik döngüsündeki bo-zukluklar› tespit etmek için kemik kökenli molekülle-rin serum veya idrardaki kantifikasyonu çal›flmalar› yo¤un olarak devam etmektedir. Çal›flmam›zda, ke-mik döngüsünün risedronat kullan›m›ndan ne dere-ce etkilendi¤i ve bu etkilenmenin kemik yo¤unlu¤u de¤iflimi ile paralel olup olmad›¤›n› araflt›rd›k. Buna göre tedavide kullan›lan antiresorbtif ilaçlar›n biyo-kimyasal belirteçler üzerinde yapt›¤› de¤ifliminin ge-lecekteki kemik kayb›n› de¤erlendirmede ve öngör-mede yararl› olabilece¤ini düflündük.
MATERYAL VE METOD
Çal›flma; Aral›k 2002- Ocak 2004 tarihleri aras›nda Haydarpafla Numune Hastanesi Fizik Tedavi ve Re-habilitasyon Klini¤i osteoporoz poliklini¤inde takip edilen 50 hasta üzerinde yap›ld›.
Çal›flmaya primer osteoporozu olan postmenopozal kad›nlar al›nd›. Osteoporoz grubu olarak KMY ölçü-münde vertebra L2-4 ve/veya femur neck T skoru –2,5 SD’dan düflük olan olgular kabul edildi. Çal›flmaya al›nan hastalar yafl, boy, kilo, menopoz yafl› ve osteoporoz risk faktörleri aç›s›ndan sorgulan-d›. Detayl› anamnez, fizik muayene ve laboratuvar tet-kikleri sonucunda sekonder osteoporozu olabilece¤i düflünülen hastalar çal›flmaya al›nmad›. Sistemik hastal›klar› olanlar, aktif peptik ülseri olanlar, akalaz-ya akalaz-yada özefagial darl›k gibi hastal›klar› olanlar, daha önce yar›lanma ömrü uzun bifosfanat grubu ilaçla osteoporoz tedavisi alanlar, ilaç ald›ktan sonra 30 dk. dik durmas› mümkün olmayanlar çal›flmaya al›n-mad›. Her hasta bilgilendirilerek onay› al›nd›.
Hastalara bir y›l süreyle 5 mg/gün risedronat sodyum ile birlikte 1000mg/gün elementer kalsiyum ve 500 IU kadar D vitamini tedavisi uyguland›. Hastalar›n te-daviye bafllamadan önce ve bir y›ll›k tedaviden sonra lomber vertebrada L1-L4 ve proksimal femurda bo-yun, wards, trokanter bölgesi KMY ölçüldü. Ölçümler Dual Energy X-ray Absorbsiyometri(DEXA) ile Lunar DPX cihaz› (USA,CV:0.1-0.05) ileyap›ld›. Her hasta-n›n KMY, T ve Z skorlar› belirlendi. Hastalar›n tama-m›nda serum kalsiyum,magnezyum, fosfor, ALP, Tar-tarat rezistans asit fosfataz (TRAP) ve osteokalsin ile idrarda CTX1 (C telopoptid y›k›m ürünü) de¤erleri öl-çüldü. Serum ve idrar örnekleri gece boyu açl›k son-ras›nda sabah 09.00-11.00 saatleri ason-ras›nda toplan-d›. Osteokalsin için serum örnekleri saklanarak toplu halde çal›fl›l›rken di¤erleri ayn› gün içinde çal›fl›ld›. Çal›flmada elde edilen bulgular de¤erlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 program› kullan›ld›. Çal›flma verileri de¤erlendirilirken tan›mla-y›c› istatistiksel metodlar›n yan›s›ra niceliksel verile-rin karfl›laflt›r›lmas›nda normal da¤›l›m gösteren pa-rametreler için iki efl örneklem t testi kullan›ld›. BULGULAR
Olgular›n yafllar› 44 ile 87 aras›nda de¤iflmekte olup; yafl ortalamas› 65,20±8,04 olarak tespit edil-di. En erken menopoza girme yafl› 39, en geç me-nopoz yafl› 60, ortalama meme-nopoz yafl› ise 48,52 ± 4,62’ydi. Olgular›n menopoz süresi 2 ile 35 y›l ara-s›nda de¤ifliyor olup ortalama menopoz süresi 16,68±8,13 olarak tespit edildi.
Bir y›ll›k tedavi sonras› ölçümlerde bafllang›ca göre magnezyum %1,9; fosfor %3,2; kalsiyum %5,4 ; ALP %23; osteokalsin %22,7; CTX %65 oran›nda düflük olarak tespit edildi.
Tedavi öncesi ve sonras› labaratuar de¤erleri karfl›-laflt›r›ld›¤›nda fosfor, magnezyum ve TRAP de¤erle-rinde görülen de¤iflim istatistiksel olarak anlaml› bu-lunmad› (p>0,05). Tedavi öncesine göre tedavi sonras› kalsiyum ve ALP de¤erlerindeki düflüfl ista-tistiksel olarak anlaml›yd› (p<0,01). Benzer flekilde CTX ve osteokalsin seviyelerinde de tedavi sonun-da anlaml› düflüfl tespit edildi(p<0,01) (Tablo 1). Lomber vertebradan (L2-L4) ölçülen KMY tedavi bafllang›c›na göre istatistiksel olarak anlaml› bir flekil-de yükselmiflti(p<0.01) (Tablo 2). Ortalama KMY ar-t›fl› %6.07 idi. Tedavi öncesine göre tedavi sonras› femur boynu T skorunda ortalama %2.34 art›fl görül-dü. Bu art›flda istatistiksel olarak anlaml›yd› (p<0,01) (Tablo 2). Benzer flekilde femur Wards KMY’nda % 4,09 ‘luk art›fl tespit edildi (P<0,01) (Tablo 2).
TARTIfiMA
‹lerlemifl osteoporozun tedavisi zor ve tatmin edici de¤ildir. Bu nedenle k›r›k oluflmadan önce KMY azalm›fl olan bireyleri tesbit etmek esast›r. Kemik döngüsü kemik k›r›¤› riskini belirleyen bir parametre-dir ve yüksek kemik döngüsü yüksek kemik y›k›m h›-z›yla ba¤lant›l›d›r. Di¤er yandan kemik kayb› oran›n› indirekt olarak ölçen biyokimyasal belirteçlerde tan› ve tedaviye yard›mc›d›r. Menopozda, özellikle ilerle-yen yafllarda h›zl› kemik döngüsünün düflük kemik yo¤unlu¤unu belirleyen temel faktör oldu¤u göste-rilmifltir (3).
Osteoklast kaynakl› kemik rezorbsiyonunu inhibe eden risedronat›n etkisi kemik döngüsünün biyo-kimyasal göstergelerine de yans›maktad›r. Kemik döngüsü belirteçleri olarak s›kl›kla osteokalsin, alka-li fosfataz, CTx, NTx kullan›lmaktad›r (4,5). Raisz ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda ise rezorbsiyon belirte-ci olarak üriner serbest deoksipridinolin (D-Pyr) çapraz ba¤lar, N-terminal telopeptid (NTx) ve C-ter-minal telopeptid (CTx) tip I kollajen çapraz ba¤lar› ölçülmüfltür. Her üç rezorbsiyon belirteci de 2 hafta süreyle yüksek doz(günde 30 mg) risedronat uygu-lamas›n› takiben bafllang›ca göre h›zl›, anlaml› azal-malar göstermifltir (5). CTx için iki haftada tespit et-tikleri % 73’lük azalma bizim tespit etti¤imiz 1 y›ll›k azalmaya yak›n bir de¤erdir (5). Bu muhtemelen
te-ropötik dozun çok üzerinde doz kullan›lmas›na ba¤-l›d›r. Normal optimum dozu belirlemeye yönelik Shi-raki ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda ise 2.5 mg’a ka-dar risedronat tedavisinin kemik döngüsü belirteçle-rinde anlaml› bir azalmaya sebep oldu¤unu gösteril-mifltir (6). Kemik döngüsü belirteçleri için risedronat ve alendronat›n karfl›laflt›r›ld›¤› çal›flmada alendro-nat›n NTx ve kemi¤e spesifik ALP seviyelerinde ri-sedronata gör daha anlaml› düflüfl yapt›¤› tespit edilmifltir (7).
Kemik rezorbsiyon belirteçlerindeki düflüfl ne kadar belirginse k›r›k riskinin o kadar azalaca¤› kuvvetle olas›d›r. Nitekim Eastell ve arkadafllar› risedronatla yapt›klar› araflt›rmalar›nda; CTX ve NTX düzeylerin-de bir y›l sonunda yaklafl›k yar› yar›ya azalman›n, 3 y›l sonunda yaklafl›k üçte iki azalman›n vertebral k›-r›k riskinde anlaml› bir azalma sa¤lad›¤›n› tespit et-mifllerdir (4). Ravn ve arkadafllar› postmenopozal kad›nlarda yapt›klar› çal›flmada ise yüksek kemik döngüsü ile düflük kemik yo¤unlu¤unun vertebral k›-r›k riskinde anlaml› art›flla beraber oldu¤unu tespit etmifllerdir (8).
Kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçlerindeki bu de¤iflikliklere ek olarak risedronat esas olarak kemik yo¤unlu¤unu art›ran bir ilaçt›r. Tespit etti¤imiz %6,07’l›k vertebra KMY art›fl› literatürle k›yasland›-¤›nda biraz daha fazla olmufltur. Risedronat tedavi-si ile 1-2 y›l sonunda % 4,9-5,47’ye varan oranlar
163
T
Teeddaavvii öönncceessii TTeeddaavvii ssoonnrraass›› O Orrtt.. SS..DD.. OOrrtt.. SS..DD.. pp Kalsiyum 9,91 0,46 9,37 0,38 00,,000011**** ALP 218,60 65,02 178,38 52,22 00,,000011**** Fosfor 3,66 0,50 3,54 0,56 00,,114477 Magneziyum 2,03 0,17 1,99 0,18 00,,115544 TRAP 3,19 0,82 3,02 0,61 00,,110055 Osteokalsin 28,82 8,41 22,26 8,17 00,,000011**** CTX 2,49 0,99 0,87 1,26 00,,000011**** T
Taabblloo 11:: Tedavi öncesi ve sonras› biyokimyasal parametrelerin t testi ile karfl›laflt›r›lmas›.
K KMMYY n
n OOrrtt.. SS..DD.. pp Lomber (L2-4) TTeeddaavvii öönncceessii 50 0,823 0,107 00,,000011****
T
Teeddaavvii ssoonnrraass›› 50 0,873 0,104
Femur Boynu TTeeddaavvii öönncceessii 50 0,726 0,106 00,,000011**** T
Teeddaavvii ssoonnrraass›› 50 0,743 0,116
Wards TTeeddaavvii öönncceessii 50 0.562 0.118 00,,000011**** T
Teeddaavvii ssoonnrraass›› 50 0.585 0.122 T
bildirilmektedrir(9,10,11,12). Çal›flmam›zda tespit etti¤imiz femur boynu ortalama KMY art›fl› (%2,34) literatürde verilen oranlara benzer olmufltur (12,13). Yerleflmifl osteoporozda risedronat tedavisi ile elde edilen KMY art›fl› ise daha s›n›rl› olmaktad›r (14). Her ne kadar bizim çal›flmam›zda k›r›k oluflumu araflt›r›lmam›fl olsa da KMY ile k›r›k riski aras›ndaki iliflkiyi araflt›ran çok say›da çal›flmada KMY art›fl› ile k›r›k oluflumunun azald›¤› gösterilmifltir. Risedrona-t›n KMY’nu art›rd›¤› ve omurga k›r›klar›n› azaltt›¤›n› gösteren bir çok araflt›rma yap›lm›fl olmakla beraber kalça k›r›klar›na engel olup olmad›¤› konusunda ya-p›lan çal›flma say›s› çok azd›r. Mc Clung ve arkadafl-lar› 5445 osteoporoz hastas›nda yapt›karkadafl-lar› araflt›r-mada düflük kemik yo¤unluklu ve k›r›k riski yüksek hastalar› randomize olarak oral 2,5 veya 5 mg rised-ronat ve plasebo olarak 3 gruba ay›rarak de¤erlen-dirmifllerdir. Risedronat alan tüm olgularda kalça k›-r›¤› geliflme oran› %2,8 iken plasebo grubunda %3,9 olarak belirlenmifltir. 70-79 yafl aras› osteopo-rozlu kad›nlarda risedronat kullanan grupta kalça k›-r›¤› insidans› %1,9, plasebo grubunda ise %3,2 olarak tespit edilmifltir. Seksen yafl›nda ve k›r›k için iskeletal olmayan risk faktörü olan grupta kalça k›r›-¤› görülme insidans› %4,2 iken plasebo grubunda bu risk %5,1 olarak bulunmufltur (15).
Son y›llarda kemik kalitesi kavram› ortaya at›lm›fl olup kemi¤in mikromimarisinin k›r›k riskinde rol ald›-¤› tespit edilmifltir. Borah ve arkadafllar›n›n 3 boyut-lu mikrokomputerize tomografi ile yapt›klar› çal›flma-da risedronat teçal›flma-davisinin kemi¤in trabeküler mikro mimarisini 3 y›ll›k tedavi süresi boyunca korudu¤u gösterilmifltir (16). Risedronat tedavisi ile sa¤lanan antirezorptif etkiyle biyokimyasal göstergelerle de saptanan kemik döngüsündeki bu azalma, minerali-zasyondaki geliflme ile birlikte, osteoklast aktivas-yon s›kl›¤›n› ve trabeküler erezaktivas-yon derinli¤ini azalt-makta, böylece trabeküler perforasyonu, mikrofrak-türleri ve dolay›s›yla makrofrakmikrofrak-türleri azaltmada rol oynamaktad›r. Bu da kemik kalitesi ve k›r›k riski aç›-s›ndan oldukça önemli bir noktad›r.
Kemik kütlesinin ölçümüne ek olarak kemik döngü-sünü belirlemeye yönelik biyokimyasal yöntemler risk tayininde, tedavi seçiminde, kemik kayb›n›n ve tedavinin etkinli¤inin takibinde faydal› olmaktad›r. Sonuç olarak risedronat, kalsiyum ve D vitamini te-davisi ile elde etti¤imiz veriler istenen do¤rultuda kemikdöngüsünün azald›¤› ve kemik kütlesinde art›fl sa¤land›¤›n› göstermekle birlikte ilac›n tedavideki etkisini tam olarak belirleyebilmek için kontrollü ça-l›flmalara ihtiyaç vard›r.
KAYNAKLAR
1. Cooper C. Epidemiology of osteoporosis. Osteoporos Int 1999;9(2):2-8.
2. Hauselmann HJ, Rizzoli R. A comprehensive review of treatments for postmenopausal osteoporosis. Oste-oporos Int 2003; 14(1):2-12.
3. Garnero P, Sornay-Rendu E, Arlot M, Christiansen C, et al. Increased bone turnover in late postmenopausal women is a major determinant of osteoporosis. J Bo-ne MiBo-ner Res 1996; 11(3):337-49.
4. Eastell R, Barton I, Hannon RA, Chines A et al. Rela-tionship of early changes in bone resorption to the re-duction in fracture risk with risedronate. Bone Miner Res 2003;18(6):1051-56.
5. Raisz L, Smith JA, Trahiotis M, Fall P et al. Short-term risedronate treatment in postmenopausal women, ef-fects on biochemical markers of bone turnover. Oste-oporosis Int 2000;11(7):615-20.
6. Shiraki M, Fukunaga M, Kushida K, Kishimoto H et al. A double-blind dose-ranging study of risedronate in Japanese patients with osteoporosis (a study by the Risedronate Late Phase II Research Group). Osteopo-ros Int 2003;14(3):225-34.
7. Hosking D, Adami S, Felsenberg D, Andia JC et al. Comparison of change in bone resorption and bone mineral density with once-weekly alendronate and da-ily risedronate: a randomised, placebo-controlled study. Curr Med Res Opin 2003;19(5):383-94. 8. Ravn P, Rix M, Andreassen H, Clemmesen B et al.
High bone turnover is assosiated with low bone mass and spinal fracture in postmenopusal women. Calcif Tissue Int 1997;60(3):255-60.
9. Harris ST, Watts NB, Li Z, Chiness AA et al. Two-ye-ar efficacy and tolerability of risedronate once a week for the treatment of women with postmenopausal oste-oporosis. Curr Med Res Opin 2004; 20(5):757-64. 10. Mortensen L, Charles P, Bekker PJ, Digennaro J et al.
Risedronate increases bone mass in an early postme-nopausal population: two years of treatment plus one year of follow-up. J Clin Endocrinol Metab 1998 ; 83(2): 396-402.
11. Fukunaga M, Kushida, Kishimoto H, Shiraki M et al. Risedronate Phase III Research Group. A comparison of the effect of risedronate and etidronate on lumbar bone mineral density in Japanese patients with oste-oporosis: a randomized controlled trial. Osteoporos Int 2002;13(12):971-9.
12. Gordon MS, Gordon MB. Response of bone mineral density to once-weekly administration of risedronate. Endocr Pract 2002; 8(3): 202-7.
13. Delaney MF, Hurwitz S, Shaw J, LeBoff MS. Bone density changes with once weekly risedronate in post-menopausal women. J Clin Densitom 2003;6(1):45-50.
14. Clemmesen B, Ravn P, Zegels B, Taquet AN et al. A 2 year phase II study with 1 year follow-up of risedro-nate(NE-58095) in postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int 1997;7(5):488-95.
15. Mc Clung MR, Geusen SP, Miller PD, Zippel H et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in el-derly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med 2001; 344:333-40.
16. Borah B, Dufresne TE, Chmielewski PA, Johnson TD et al. Risedronate preserves bone architecture in post-menopausal women with osteoporosis as measured by three-dimensional microcomputed tomography.Bo-ne 2004; 34 (4):736-46.
