Devrim Akdemir*
Ö ZET
A m a ç : B ip o la r b o z u k lu k , fa rklı belirtileri ve d e ğ işk e n k lin ik seyri ile h e te ro je n b ir h a sta lık tır. B u y a z ın ın am acı y a p ıla n a ra ştırm a la r s o n u c u n d a bipolar b o z u k lu ğ u n n ö robiyolojisine iliş k in verileri g ö zd e n geçirm ektir. Y ö n te m : B u y a zıd a bip o la r b o z u k lu ğ u n nörobiyolojisi ile ilgili m a k a le v e k ita p la r g ö zd e n geçirilm iş ve elde edilen veriler ö zetlen m iştir. S o n u ç: H astalığın h e te ro je n doğası, d eğ işik p a to fz y o lo jik özelliklerin h a sta lığ ın g e lişim in d e rol oynadığını d ü ş ü n d ü r m e k te d ir . B u p a to fizyo lo jik m e k a n izm a la r ı a y d ın la tm a k am acıyla m o le k ü le r g e n e tik , b iyo kim y a sa l, h is to p a to lo jik v e m o rfo lo jik a ra ştırm a y ö n te m le r in e b a ş v u r u lm u ş tu r . H astalığın d oğasına u y g u n ola ra k farklı v e k im i z a m a n da birbiri ile çelişen b u lg u la r elde edilm iştir. T a rtışm a : B ip o la r b o z u k lu ğ u n etyo lo jisin i ve p a tofizyolo- ji s i n i ortaya k o y m a k ü zere y a p ıla n çalışm alarda h a sta lığ ın k lin ik h e te r o je n ite si n e d e n iy le birbiriyle u y u m lu ve tu ta rlı so n u ç la rın elde e d ilm e si g ü ç le ş m e k te d ir . G elecekte b ipolar b o z u k lu ğ u n a lt g r u p la r ın d a ve ç o k y ö n lü ola ra k y a p ıla c a k ç a lışm a la r h a sta lığ ı d a h a iy i a n la m a m ıza y a rd ım c ı olacaktır.
A n a h ta r s ö z c ü k le r : B ip o la r b o z u k lu k , nörobiyoloji
SUMMARY: NEUROBIOLOGY OF BIPOLAR AFFECTIVE D ISORDER
O b je c tiv e : B ip o la r d iso rd e r is a h e te r o g e n e o u s d ise a se w ith a h ig h variation in sy m p to m a to lo g y a n d course. T h e aim o f th is p a p e r is to review th e fin d in g s o f severa l s tu d ie s co n c e rn in g n eu ro b io lo g y o f bip o la r disorder. M e th o d : A rticles a n d b o o ks re la te d to n eu ro b io lo g y o f bipolar d iso rd er are review ed a n d d a ta is su m m a r ize d . R e s u lts : H etero g en eo u s n a tu r e o f bip o la r d iso rd er su p p o r ts th e id ea th a t d iffe re n t p a th o p h y sio lo g ic p ro c e s s e s are in v o lv e d in d is e a se d evelo p m en t. In vestig a tio n a l tools o f m o le c u la r g en etics, b io ch em istry, h is to p a th o lo g y a n d m o rp h o lo g y are u s e d to e lu c id a te th e s e p a th o p h ysio lo g ic m e c h a n is m s . D ifferent, o r even co n flictin g fin d in g s in co n co rd a n ce w ith th e n a tu r e o f th is d is e a se are reported. C o n c lu sio n : D u e to its clinical h etero g en eity, i t h a s b een d iffic u lt to o b ta in c o n clu sive r e s u lts in s tu d ie s p e rfo rm e d to illu m in a te th e etiology a n d p a th o p h y s io lo g y o f bipolar d is order. F u tu r e resea rch in su b g r o u p s o f bipolar p a tie n ts u s in g va rio u s in vestig a tio n a l tools in a col
la borative m a n n e r will b e h e lp fu l in u n d e r s ta n d in g th e d iso rd e r better.
K e y w o rd s: B ip o la r disorder, n e u ro b io lo g y
GİRİŞ
M anik-depresif bozukluklar, günüm üzde DSM- IV'e göre bipolar bozukluklar olarak tanım lan
m aktadır. Bipolar bozuklukların yaşam boyu prevalansının %0,4 - 1,6 olduğu bildirilm ektedir (Weissman ve ark. 1996). Çocuk ve ergenlerde de bipolar bozukluğun prevelansı erişkinlerde- kine benzerlik gösterm ektedir (Geller ve Luby 1997). Bipolar bozukluğun semptomatolojisinin ve klinik seyrinin değişkenliği de gün geçtikçe daha iyi anlaşılmaktadır. Özellikle çocuklarda ve ergenlerde ataklar sırasında ve arasında kli
nik bulgular oldukça fazla çeşitlilik gösterirler.
Çocuklarda ve ergenlerde bipolar bozukluk tanı
sı koymak, hem klinik bulguların çeşitliliği hem de bu yaş grubunda bipolar bozukluğun diğer sık görülen psikiyatrik bozukluklarla birlikte gö
rülm esi ve bunlarla ayırıcı tanısının zorluğu ne
deni ile güçleşm ektedir (Bowring ve Kovacs 1992). Ayrıca bipolar bozuklukta atakların sıklı
* A rş. Gör., H a cette p e Üniv. Tıp F ak. Ç ocuk R u h Sağlığı ve H a sta lıkla rı A n a b ilim Dalı, A n ka ra .
ğı da oldukça değişkenlik göstermektedir. Lit
yum uzu n zam andır bipolar bozukluğun özgül tedavisinde kullanılm akla birlikte tüm hastalar
da etkili olm am aktadır (Post ve ark. 1993). Tüm bunlar bipolar bozukluğun oldukça heterojen bir grup hastalık olduğunu ve bu nedenle alt grup larının farklı etyolojileri ve patofizyolojileri ola
bileceğini düşündürm ektedir.
Bipolar bozukluğun fizyopatolojisini aydınlata
bilmek amacıyla yapılan araştırmalar; moleküler genetik çalışmaları, nörotransm itterlerin m eta
bolizmaları, psikotropik ilaçlar, antidepresanlar ve duygudurum düzenleyicilerin etki mekaniz
m aları üzerind e odaklanm aktadır. Pozitron emisyon tomografisi (PET), m anyetik rezonans görüntülem e (MRG) ve fonksiyonel m anyetik rezonans görüntülem e (fMRG) gibi fonksiyonel ve anatom ik görüntülem e yöntem lerinden de yararlanılm aktadır. N örotransm itterlerin m ik
tarlarını, reseptör bağlanm alarını ve anorm allik
leri ile ilişkili proteinlerin gen ekspresyonlarını
Ç ocuk ve G ençlik R u h Sağlığı Dergisi : 9(2) 2 0 0 2
ölçmek amacıyla nöropatolojik çalışmalara da başvurulm aktadır.
Bipolar Bozukluğun Genetiği
Bipolar bozukluğun kalıtımsal yönü yapılan çe
şitli aile, evlat edinm e ve ikiz çalışmalarında gös
terilmiştir. Örneğin, bipolar I bozukluğu olan ki
şilerin birinci derece akrabalarında, kontrol gru
buna oranla bipolar I bozukluk 8-18 kat ve majör depresif bozukluk 2-10 kat fazla görülm ektedir (Kaplan ve Sadock 1998). Ülkemizde yapılan bir çalışmada da bipolar bozukluğu olan kişilerin birinci derece akrabalarında kontrol grubuna gö
re bipolar bozukluk, alkolizm ve intihar riski yüksek bulunm uştur (Şirin 1980).
M odern m oleküler biyolojinin sağladığı teknik
ler aracılığıyla özgül genlerle bipolar duygula
nım bozukluğu arasındaki ilişki incelenebilmek- tedir. Çeşitli araştırm alarda bipolar I bozukluk ile 5, 11, 18 ve X kromozom ları arasında ilişki ol
duğu bildirilm iştir (Kaplan ve Sadock 1998). İs- rail'li ailelerde, renk körlüğü ve glukoz-6-fosfat dehidrogenaz enzim eksikliği fenotipik özellik
leri gösteren ve X krom ozom uyla ilişkili olduğu düşünülen ailesel bir bipolar bozukluk tanım lanm ıştır (Baron ve ark. 1987). Ülkemizde baba
sında da bipolar bozukluk bulunan bir erkek er
gen hastada ve babasında kromozom analizi ya
pılmış, X krom ozom uyla ilişkili bir anormallik saptanm am ış fakat babada ve çocukta 13 nolu krom ozom un kısa kolunun uzun olduğu gözlen
miş ve bu kromozom "m arker kromozom " ola
rak kabul edilmiştir (Gökler ve ark. 1985). Bu tür çalışmalarda çelişkili sonuçlar elde edilmiştir ve bipolar bozukluk ile özgül bir gen bölgesi arasın
da kesin bir bağlantı kurulam am ıştır.
Ailesel geçiş çalışmalarının gercekleştirilmesin- deki güçlükler nedeniyle, çalışmalar bipolar bo
zukluk fizyopatolojisinde yer alabilecek aday genlere odaklanm aktadır. Bu amaçla bipolar bo
zukluğun fizyopatolojisini açıklamaya yönelik katekolam in ve serotonin hipotezleri ya da duy- gudu rum düzenleyiciler, antipsikotikler ve anti- depresanların etki mekanizmaları ile ilişkili ola
bilecek gen yapıları araştırılmıştır. Örneğin, bi-
polar bozukluğun tedavisinde yaygın olarak kullanılm akta olan lityum un, bipolar bozuklu
ğun fizyopatolojisinde rolü olduğu düşünülen G proteininin aktivasyonu için gerekli olan Ga- GTP bağlanmasını azalttığı bilinmektedir. Aday gen olarak incelenen G-protein a alt ünitesinin gen bölgesi (kromozom 18p11.2) ile bipolar bo
zukluk arasında pozitif ilişki bulunm uştur (Ber- rettini ve ark. 1997). Ancak yinelenen çalışmalar
da bu ilişki gösterilememiştir (Ram ve ark. 1997).
Sonuç olarak, bipolar bozukluğun etyolojisini tek bir gen bölgesi ile açıklamak olası görülm e
mektedir. Bipolar bozukluk ile bağlantılı olduğu düşünülen gen bölgelerine ilişkin çalışmaların tutarlı bir biçimde tekrar edilemiyor olması, bi
polar bozukluğun genetik etyolojisinin karm a
şıklığını ve genetik dışı faktörlerin rolünü d ü şündürm ektedir. Bipolar bozukluğun etyolojisi- nin heterojen yapıda olduğunu düşünürsek, ba
zı ailelerde aday genler patofizyolojiden sorum lu olabilir.
Nörotransmitterler
Bipolar bozuklukta, nörotransm itterlerin anor
mallikleri ile ilişkili olan kuram lar, ağırlıklı ola
rak kullanılan farmakolojik tedavilerin etkileri
nin incelenmesi ile ortaya çıkarılmaktadır.
Norepinefrin (NE)
Bir antihipertansif ilaç olan ve sinaptik vezikül- lerdeki NE, serotonin (S) ve dopam in (D)'i azal
tan rezerpinin, hastalarda sıklıkla depresif bul
guların ortaya çıkmasına neden olduğu bildiril
miştir. Bu gözlem depresyonun azalan S v e/v e- ya NE düzeyleri ile ilişkili olduğu hipotezine yol açmıştır (Schildkraut 1965).
Depresif belirtilerin tedavisinde NE, S ve D geri alimini veya katabolizmasını inhibe eden ajanlar kullanılm aktadır. Bipolar bozukluğun depres
yon dönem inde kullanılan trisiklik antidepre- sanlar (TCA) ve m onoam in oksidaz inhibitörleri (MAOI) m anik dönem e kaymaya neden olabil
mektedir.
Depresyondaki hastaların idrarlarında kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, NE yıkım ürünü olan metoksihidroksifenilglikol (MHPG) düzey
leri düşük bulunm uştur (Maas ve ark. 1972). An
cak bu bulgu her çalışmada tekrarlanam am ıştır (Schildkraut ve ark. 1978). İdrarda düşük MHPG düzeyleri olan hastaların TCA, tetrasiklik anti- depresanlara ve spesifik serotonin geri alım inhi- bitörlerine iyi yanıt verdikleri; MHPG düzeyleri yüksek olan hastaların ise bu tedavilere direnç gösterdikleri belirtilmiştir (Hollister ve ark. 1980;
Schatzberg ve ark. 1981). Bipolar hastalarda id
rar MHPG düzeylerinin hastalığın depresyon dönem inde unipolar h astalard an ve norm al kontrollerden daha düşük düzeyde olduğu gös
terilm iştir (Schatzberg ve ark. 1989).
Bipolar hastalarda m anik dönem de, depresyon ya da ötim ik dönem e göre plazm a NE ve epinef- rin düzeylerinin artmış olduğu gösterilmiştir (Maj ve ark. 1984). Benzer şekilde beyin om urilik sıvısında (BOS) NE ve idrarda MHPG düzeyleri
nin arttığını ve lityum un periferik NE düzeyini azaltıcı etkisinin olduğunu gösteren çalışmalar m evcuttur (Swann ve ark. 1987).
Santral NE depolarını tüketen a-m etilparatirozin ile yapılan çalışm alarda, a-m etilparatirozinin TCA'larla başarılı biçimde tedavi edilmiş hasta
lara verildiğinde depresif belirtileri geri getirdi
ği; depresyondaki hastalara verilmesi d u rum un da ise özellikle nörovejetatif belirtileri şiddetlen
dirdiği görülm üştür (Miller ve ark. 1996).
Dopamin
Dopam in geri alimini inhibe eden amfetamin, kokain gibi m erkezi sinir sistemi uyarıcıları, ma- nik belirtileri tetikleyebilmektedir. D öncül m ad
desi olan L-dopa'nın da benzer bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir (M urphy ve ark. 1972).
Kronik TCA tedavisinin mezolimbik bölgede D3 ve D1 reseptör mRNA ekspresyonunda artışa neden olduğu gösterilmiştir (Lammers ve ark.
2000). TCA'ın D geri alimini inhibe edici etkisi de m anik ve hipom anik dönem e geçişten sorum lu olabilir. Tedaviye dirençli depresyon hastala
rında, D ve NE salınımını arttıran am fetam in ve
m etilfenidat gibi ilaçların belirtileri düzeltmesi, bu hastalarda dopam inerjik sistem bozukluğu olduğunu düşündürm ektedir.
Birçok çalışmada depresyondaki hastalarda D m etaboliti olan hom ovanilik asit (HVA)'in BOS'da azaldığı gösterilmiştir. Ayrıca Parkinson ve Alzheimer gibi bradikinetik hastalarda da benzer bulgular m evcuttur (Wolfe ve ark. 1990).
Ajite ve m anik hastalarda BOS'da HVA düzeyle
rinin arttığı gözlenm iştir (Willner P. 1983). Dola
yısıyla dopaminerjik işlev psikom otor aktivite için bir belirleyici olabilir. Parkinson hastaların
da da depresif belirtiler oldukça sık görülebil
m ektedir ve L-dopa tedavisi ile bu belirtiler aza- labilmektedir.
Psikotik belirtilerin bulunduğu depresyon has
talarında serum D ve HVA düzeyleri nonpsiko- tik hastalara göre artm ış düzeyde bulunm akta
dır (Devanand ve ark. 1985) ve bu ndan psikotik depresyonda artmış glukokortikoid salınımının sorum lu olabileceği düşünülm ektedir (Rothsc
hild ve ark. 1984). D reseptör antagonistleri olan tipik antipsikotiklerle tedavi sonucunda anhedo- ni, anerji, disfori gibi depresyon belirtileri ortaya çıkabilmektedir (Belmaker and W ald 1977).
Serotonin
Serotonin merkezi sinir sisteminde uyku, iştah, d ü rtü kontrolü gibi fizyolojik ve davranışsal fonksiyonları düzenlem ektedir. Bu nedenle inti
har düşünceleri ve girişimleri, saldırganlık, uy
ku bozukluğu gibi bipolar bozuklukta da sıklık
la görülen davranışsal anorm alliklerde S salını- m ının ve aktivitesinin azaldığından sözedilmek- tedir.
Raphe çekirdeğinde S üretim i azalması sonu
cunda merkezi sinir sisteminde S yetersizliği oluşum unun depresyon belirtilerinden sorum lu olabileceği öne sürülm ektedir. Majör depresyon ve doğum sonrası depresyonu olan hastalarda S öncülü olan L-triptofanın plazm a düzeylerinin düşü k düzeyde olduğu bulunm uştur (Maes ve ark. 1990). Deneysel çalışmalarda plazm a L-trip- tofan düzeyinin azaltılması ile (örn. diyet ile) depresif duy gu du rum u n ortaya çıkarılabileceği
gösterilmiştir (Young ve ark. 1985; Delgado ve ark. 1990). Tedavi edilmiş depresyon hastaların
da plazm a L-triptofan düzeylerinin düşürülm esi sonucunda depresyonun bilişsel ve nörovejetatif belirtilerinin tekrarladığı bildirilmiştir. Spesifik serotonin geri alım inhibitörleri ile tedavi edilen hastalar bu m anipülasyona daha fazla duyarlılık gösterm işlerdir (Smith ve ark. 1997).
Sonuç olarak, sinapsta nörotransm itterlerin den
gelenemeyen fazlalığı veya yetersizliği ile değiş
ken duygudurum arasında ilişki olduğu düşü nülm ektedir. Ancak insanda bipolar bozukluk
tan hangi nörotransm itterin sorum lu olduğu ke
sin olarak bilinmemektedir. D epresyonda NE, S ve D azalmasını, m anide D fazlalığını ve d ü rtü kontrol bozukluğunda S yetersizliğini destekler nitelikte çeşitli araştırm a bulguları bulunm akta
dır.
Nöropeptidler
Çeşitli nöropeptid nörotransm itterlerin depres
yonun patogenezinde rolü olabileceği d üşünül
mektedir. Hipotalam us-hipofiz-adrenal aksının düzenlenm esinde etkili olan kortikotropin-ser- bestletici horm on (CRF), büyüm e horm onu (GH) salınımını düzenleyen som atostatin ve hipotala- m us-hipofiz-tiroid aksını düzenleyen tirotropin- serbestletici horm on (TRH) depresyon hastala
rında yoğun olarak çalışılmıştır.
Kortikotropin-Serbestletici Hormon (CRF) Depresyon hastalarında hiperkortizolemi, dek- sam etazon supresyon testinde baskılanma olma
ması ve stres intoleransı, CRF sisteminin bu has
talarda bozuk olabileceğini düşündürm ektedir.
Yapılan çalışmalarda depresyondaki hastalarda BOS CRF düzeylerinin sağlıklı kontrollere göre artm ış olduğu ve tedavi sonrasında normale d ö ndüğü gösterilmiştir (Nemeroff ve ark. 1984, 1991; De Bellis ve ark. 1993).
Henüz CRF sistemindeki hiperaktivitenin mi pa- togenezde rol oynadığı, depresyon hastalarında mı bu sistemin aktifleştiği bilinmemektedir. Bu
nunla birlikte CRF reseptör antagonistleri yeni
antidepresanlar olarak denenm ektedir (Zobel AW ve ark. 2000).
Somatostatin
Ön hipofizden GH salınımını inhibe eden bu nö
ropeptid uyku, aktivite düzeyi, bellek gibi işlev
lerin düzenlenm esinde rol oynamaktadır. Uni
polar ve bipolar depresyonda BOS som atostatin düzeylerinin düştü ğün ü ve depresif belirtilerin düzelm esi ile normale d ön düğünü gösteren ça
lışmalar bulunm aktadır (Rubinow 1986). Bu bul
guların depresyona özgül olmadığı, psikiyatrik olm ayan birçok hastalıkta da benzer bulguların olduğu belirtilmektedir.
Tirotropin-Serbestletici Hormon (TRH)
Hipotiroidili hastalarda depresif duygulanım , bilişsel bozukluklar ve nörovejetatif belirtiler gö
rüldüğü nden bu aks depresyondaki hastalarda çalışmalara konu olm uştur. Depresyondaki has
taların %20-30'unda belirgin tiroid fonksiyon bo
zukluğu olduğu bildirilmiştir. Birçok çalışmada depresyon hastalarında BOS TRH düzeyleri art
mış bulunm uştur (Banki ve ark. 1988). Ancak bunu desteklemeyen çalışmalar da bulunm akta
dır (Roy ve ark. 1988).
Hücre İçi Sinyal İletimi
NE, S, D, asetilkolin (A) etkilerini G-proteini (Guanin nükleotid bağlayan protein) ile eşleşen post-sinaptik reseptörler aracılığı ile gösterir- ler.G-proteini a, b, g alt ünitelerinden oluşan he- terotrim erik bir yapıdadır. Ga-alt ünitesi guano- zin trifosfat (GTP)'ye bağlanm akta ve onu hidro
lize etmektedir. Ga-alt ünitesinin GTP'ye bağlı olması d uru m und a G-proteini aktifleşmektedir.
Adenilat siklaz (AC), fosfolipaz C (PLC) ve iyon kanalları gibi ikincil mesaj sistemleri, G-proteini ile eşleşen reseptörler tarafından uyarılır ya da inhibe edilirler. Bu sistemlerin ürünleri, nöron aktivitesini düzenleyen enzimlerin, reseptörlerin ve taşıyıcı proteinlerin gen ekspresyonlarını d ü zenlemektedir. Bipolar duygulanım bozukluğu
n un fizyopatolojisi ile ilgili hipotezler, duygu- d urum düzenleyici ilaçların bu ikincil mesaj sis
temleri üzerinde etkilerine dayandırılm aktadır.
H er üç ikincil mesaj sisteminin bipolar duygula
nım bozukluğunun fizyopatolojisinde etkili ol
duğu görülm ektedir. Lityum G proteininin akti- vasyonu için gerekli olan Ga-GTP bağlanmasını azaltarak siklik adenozin monofosfat (cAMP) üretim ini inhibe etm ektedir (Avissar ve ark.
1988). Bipolar duygulanım bozukluğunda cAMP sinyal m ekanizm asında artış olduğu hipotezini destekleyen çalışmalar bulunm aktadır. Bipolar hastaların plateletlerinde cAMP bağımlı protein fosforilasyonunun arttığı gösterilmiştir (Risby ve ark.1991)
Lityum, fosfoinositol (PI) sisteminde hız belirle
yici enzim olan inositol monofosfotaz (IMP) en
zimini inhibe etmektedir. Bipolar duygulanım bozukluğunda lityum un IMP'yi inhibe ederek inositol düzeyini azalttığı ve bunun protein ki- naz C (PKC) aktivitesinde azalmaya neden ola
rak gen ekspresyonunu değiştirdiği öne sürül
m ektedir (Manji ve ark. 1995b).
Lityum, karbam ezapin ve valproik asit gibi duy- gudu rum düzenleyici ilaçların etki m ekanizm a
ları hücre içi kalsiyum düzeyleri ile ilişkilidir. Bi
polar hastaların eritrositlerinde hücre içi kalsi
yum düzeyini kontrol eden Na-K ATP'az aktivi- tesinin azalmış olduğu, platelet ve lenfositlerin
de hücre içi kalsiyum düzeylerinin artm ış oldu
ğu gösterilmiştir (Dubovsky ve ark. 1989). Lit
yum ve karbam ezapin gibi ilaçlar Na-K ATP'az aktivitesini artırarak hücre içi kalsiyum düzeyini azaltm aktadırlar. Buna göre hafif düzeyde art
mış hücre içi kalsiyum düzeyleri hücre m etabo
lizmasını artırırken (bipolar bozukluğun m anik dönemi), kalsiyum düzeyinin daha fazla artması hücrelerin m etabolizm asını yavaşlatm aktadır (bipolar bozukluğun depresyon dönemi) (Du- bovsky ve Franks 1983).
Beyinde Yapısal Ve Fonksiyonel Değişiklikler Yapısal Değişiklikler
Bipolar bozuklukta sağlıklı kontrollere göre üçüncü ventrikülde genişleme, bilgisayarlı to
mografi (BT) ve MRG kullanılan çalışmalarda bildirilm iştir (Pearlson ve ark. 1997). Ancak bu bulgu bipolar bozukluğa özgül olmayıp, şizofre
ni hastalarında da gözlenmektedir. H astalarda tanım lanan ventrikül genişlemesine ek doku kaybı varlığı gösterilememiştir.
Subkortikal nöropatolojilerde d uygudurum bo
zuklukları sık olarak görülm ektedir. Geç başlan- gıçlı depresyon hastalarının bazal ganglia ha
cimlerinde azalma olduğu saptanm ıştır (Husain ve ark. 1991; Krishnan ve ark. 1993). T2-ağırlıklı MRG'de izlenen subkortikal beyaz cevher hiperintensiteleri bipolar hastalarda, bütü n yaş gruplarında bildirilen bir bulgudur (Dupont ve ark. 1995). Ancak yapılan başka çalışmalarda bi
polar hastalarla kontrol grubu arasında subkor
tikal beyaz cevher hiperintensiteleri insidansı bakım ından fark bulunm am ıştır (Strakowski ve ark. 1993).
Bipolar hastaları normal kontrollerle karşılaştı
ran çalışmalarda, total beyin ve kortikal gri cev
her hacimleri arasında farklılık saptanm am ıştır (Schlaepfer ve ark. 1994). Ancak ailesel bipolar bozukluğu olan hastaların subgenual prefrontal kortekslerinin metabolik hızında ve hacminde azalm a bildirilmiştir (Drevets ve ark. 1997). Late
ral ve mezial tem poral (entorinal korteks, hipo- kam pus, amigdala) bölgeleri karşılaştıran çalış
m alarda bipolar bozukluğa özgül bir patoloji bil
dirilmemiştir.
Fonksiyonel Değişiklikler
Bipolar ve unipolar depresyonu olan hastalarda dorsolateral ve dorsom edial prefrontal ve anteri
or singulat kortekslerde azalmış kan akımı ve glukoz metabolizması gözlenmiştir (Buchsbaum ve ark. 1997).
D opam in D2 reseptör görüntülem esi ile bazal gangliada, bipolar bozukluktan bağımsız olarak hastalard ak i psikotik belirtilerin derecesiyle orantılı artm ış reseptör yoğunluğu saptanm ıştır (Pearlson ve ark. 1995).
Hücresel Patomorfoloji
Bipolar bozuklukta ve majör depresyonda sub-
genual prefrontal kortekste glial hücre yoğunlu
ğu n da azalm a olduğu izlenmiştir. Bu bulgu özellikle hastalığın ailesel geçişli olduğu olgular
da daha belirgindir (Öngür ve ark. 1998). Glial hücre yoğunluğunda azalm anın yaygın olmayışı bu değişikliklerin, nöronal devrelerin fonksiyon
larındaki değişikliklere ve diğer beyin bölgeleri ile bağlantılarına ikincil olduğunu d ü şü n d ü r
mektedir.
Bipolar bozukluğu olan hastalarda hipokam pus- ta nonpiram idal nöronal hücre sayısında ve yo
ğunluğunda azalma olduğu izlenmiştir (Benes ve ark. 1998). Entorinal kortekste, orta ve büyük boyutlu stellate sinir hücre küm elerinin yapısın
da bozukluk saptanm ıştır (Beckmann ve Jacob, 1991). Ancak bu bulgular bipolar bozukluğa öz
gül değildir.
Frontal, prefrontal, tem poral ve oksipital kor- tekslerde, bipolar bozukluğu olan hastalarda, Gas protein düzeylerinin norm al kontrollere oranla yüksek olduğu bulunm uştur. Ancak ne- okorteks dışı alanlarda (talamus, hipokam pus ve serebellum) farklılık izlenmemiştir (Young ve ark. 1993). Bipolar bozukluğu olan hastaların tem poral kortekslerinde, c-AMP bağımlı protein kinaz enzim inin sitozolik fraksiyonunun kont
rollere göre yüksek düzeyde olduğu gösterilmiş
tir (Fields ve ark. 1999). Lityum ile tedavi edilen bipolar hastaların prefrontal ve sağ frontal kor
tekslerinde inositol düzeylerinin d üşük olduğu bulunm uştur (Shimon ve ark. 1997; Moore ve ark. 1999).
Bipolar bozuklukta, daha çok glial hücrelerde bulunan Na-K ATP'az a2 alt ünitesinin hastala
rın tem poral kortekslerinde azaldığı bildirilmiş
tir (Rose ve ark. 1998). Bu bulgu, frontal korteks
te azalmış glial hücre bulunm ası (Öngür ve ark.
1998) ile uyum luluk göstermektedir.
Am in yapısında olan nörotransm itterler post
m ortem beyin dokusunda kararsız yapıda ol
duklarından, araştırm alar bu am inlerin reseptör
lerine ve geri alım bölgelerine odaklanmıştır. Bi
polar bozukluğu olan hastalarda ve majör dep
resyon hastalarında frontal kortekste S geri alı- m ında azalma olduğu gözlenmiştir (Leake ve
ark. 1991). Bunun, sinapsta S düzeyinin kronik olarak düşük düzeyde olmasına bağlı olarak ge
lişen reseptör sayısındaki azalm anın sonucu ola
bileceği gösterilmiştir (Linnet ve ark. 1995). işa
retli b-agonistleri ile yapılan incelemelerde se- rebral kortekste b-adrenerjik reseptör düzeyle
rinde bipolar bozukluğu olan hastalarla kontrol
ler arasında farklılık saptanm am ıştır (Young ve ark. 1994).
SONUÇ VE TARTIŞMA
Bipolar bozukluğun etyolojisini ve patofizyoloji- sini ortaya koym ak üzere yapılan m oleküler ge
netik ve diğer biyolojik çalışmalar oldukça fazla olmakla beraber, klinik heterojenite nedeniyle birbiriyle uyum lu ve tutarlı sonuçların elde edil
mesi güçleşm ektedir. Hastalığın etyolojisinde genetik faktörlerin, nörotransm itter fonksiyonla- rınm ve hücre içi sinyal ileti sistemlerinin rolü olduğu açıktır. Gelecekte bipolar bozukluğun alt gruplarında biyokimyasal ve farmakolojik çalış
m aların m oleküler genetik teknolojisi ile birleş
tirilmesi ve beyin görüntülem e çalışmalarının nöropsikolojik değerlendirmelerle birlikte yapıl
ması hastalığı daha iyi anlam am ıza yardımcı olacaktır.
KAYNAKLAR
A v is s a r S, Schreiber G, D anon A ve a r k (1988) L ithium inhibits adrenergic a n d cholinergic in crea ses in GTP binding in ra t cortex. N ature 331: 4 4 0 -4 4 2
B a n k i CM, B is s e tte G, A rato M ve a r k (1988) E levation o f im m unoreactive C SF TRH in d e p r e s s e d p a tie n ts . A m J P sych ia try 145(12):1526-31.
B aron M, R isc h N, H am burger R ve a r k (1987) G enetic lin ka g e b e tw e e n X -chrom osom e m a rkers a n d bipolar a ffective illness. N ature 19-25;326(6110):289-92.
B e c k m a n n H, J a k o b H (1991) P renatal d is tu rb a n c e s o f nerve cell m igration in th e entorhinal region: a com m on vulnerability fa c to r in fu n c tio n a l p sy c h o s e s? . J N eural T ra n s m G en S e c t 84(1-2):155-64 (abstract).
B e lm a k e r RH, W ald D (1977) H aloperidol in norm als. B r J P sych ia try 131:222-3.
B e n e s FM, K w o k EW , V incent S L ve a r k (1998) A reduc
tion o f n o n p yra m id a l cells in sector CA2 o f sch izo p h ren ics a n d m anic d e p re s siv e s . Biol P sych ia try 15;44(2):88- 97.
B errettini WH, Ferraro TN, Goldin LR ve a r k (1997) A linkage s tu d y o f bipolar illness. A rch G en P sychiatry 54(1):27-35.
B ow ring MA , K ovacs M (1992) D ifficulties in diagnosing m anic d iso rd ers in children a n d a d o lescen ts. J A m A c a d C hild A d o le sc P sych ia try 31: 6 1 1 -6 1 4
B u c h s b a u m MS, W u J, Siegel B V ve a r k (1997) E ffect o f sertraline on regional m etabolic rate in p a tie n ts w ith a ffective disorder. Biol P sych ia try 1;41(1):15-22.
D e B ellis MD, Gold PW, Geracioti TD J r ve a r k (1993) A sso cia tio n o f flu o x e tin e tre a tm e n t w ith reductions in C SF concentrations o f corticotropin-releasing horm one a n d arginine v a so p re ssin in p a tie n ts w ith m ajor d e p re s
sion. A m J P sych ia try 150(4):656-7.
D elgado PL, C h a rn ey D S, Price L H ve a r k (1989) N euroendocrine a n d behavioral e ffe c ts o f d ieta ry trypto
p h a n restrictio n in h e a lth y s u b je c ts . L ife S c i 45(24):2323-32.
D e v a n a n d DP, B o w e rs MB Jr, H o ffm a n F J J r ve a rk (1985) E le v a te d p la s m a hom ovanillic a cid in d e p r e s s e d fe m a le s w ith m elancholia a n d p s y c h o s is . P sychiatry
R e s 15(1):1-4.
D revets WC, Price JL, S im p so n J R J r ve a r k (1997) S u b g e n u a l prefrontal cortex abnorm alities in m ood d is orders. N ature 24;386(6627):824-7.
D u b o v sk y SL, F ra n ks RD (1983) Intracellular calcium ions in a ffective disorders: a review a n d a n h yp o th esis.
Biol P sych ia try 18(7):781-97.
D u b o v sk y SL, C hristiano J , Daniell LC ve a r k (1989) In c re a se d p la te le t intracellular calcium concentration in p a tie n ts w ith bipolar a ffective disorders. A rch G en P sych ia try 46(7):632-8.
D upont RM, Jern ig a n TL, H ein d el W ve a r k (1995) M a g n etic re s o n a n c e im aging a n d m o o d d iso rd e rs.
Localization o f w h ite m a tter a n d o ther subcortical abnor
m alities. A rch G en P sych ia try 52(9):747-55.
Geller B, L u b y J (1997) Child a n d A d o le sc e n t Bipolar Disorder: A R e v ie w o f th e P a st 10 Y ears. J A m A c a d C hild A d o le sc P sych ia try 36(9):1168-1176
G ökler B, Yörükoğlu A, T unçbilek E (1985) E rgen ç a ğ d a b a ş la y a n ve a ilesel özellik g ö steren bir m a n ik -d e p r e sif p s ik o z va k a sı. Ç ocuk Sağlığı ve H a sta lıkla rı D ergisi 2 8 :2 1 7 -2 2 2
F ields A , Li PP, K ish S J ve a r k (1999) In crea sed cyclic A M P -d ep en d en t p ro tein k in a s e activity in p o stm o rte m brain fr o m p a tie n ts w ith bipolar a ffective disorder. J Ne- urochem 73(4):1704-10.
H ollister LE, D avis KL, B erger PA (1980) S u b ty p e s o f d e p re ssio n b a s e d on excretion o f MHPG a n d resp o n se to nortriptyline. A rc h G en P sych ia try 37(10):1107-10.
H u sa in MM, M cD onald WM, D o ra isw a m y PM ve a rk (1991) A m agnetic reso n a n ce im aging s tu d y o f p u ta m e n nuclei in m ajor d ep ressio n . P sych ia try R e s 40(2):95-9.
K a p la n HI, S a d o c k B J (1998) S y n o p s is o f P sy c h i
a try.E ig h th Edition. W illiam s a n d W ilkins. B altim ore
M a ryla n d
K rish n a n KR, M cD onald WM, D o ra isw a m y PM ve a rk (1993) N euroanatom ical s u b s tr a te s o f d e p re ssio n in th e elderly. E ur A rc h P sych ia try Clin N eurosci 243(1):41-6.
L a m m ers CH, D iaz J, S c h w a r tz J C ve a r k (2000) Selec
tive increase o f d o p a m in e D3 receptor g e n e e xp ressio n a s a com m on e ffe c t o f chronic a n tid e p r e s s a n t trea t
m e n ts. Mol P sych ia try 5(4):378-88 (abstract).
L e a k e A, Fairbairn AF, M cK eith IG ve a r k (1991) S tu d ie s on th e serotonin u p ta k e binding site in m ajor d e p re s siv e d iso rd er a n d control po st-m o rtem brain: neurochem ical a n d clinical correlates. P sych ia try R e s 39(2):155-65.
L in n et K, K oed K, Wiborg O ve a r k (1995) Serotonin d e p letion d e c re a s e s sero to n in transporter m RN A levels in ra t brain. B rain R e s 697(1-2):251-3 (abstract).
M a a s JW , F a w c e tt JA , D ekirm enjian H (1972) C atecho
la m in e m etabolism , d e p re s siv e illness, a n d drug resp o n s e . A rc h G en P sych ia try 26(3):252-62.
M a es M, Ja c o b s MP, S u y E ve a r k ( 1990) S u p p r e s s a n t e ffe c ts o f d e x a m e th a so n e o n th e availability o f p la s m a L -tryp to p h a n a n d tyro sin e in h e a lth y controls a n d in d e p r e s s e d p a tie n ts . A c ta P sych ia tr S c a n d 81(1):19-23.
M aj M, A riano MG, A re n a F ve a r k (1984) P la sm a corti
sol, catecholam ine a n d cyclic AM P levels, resp o n se to d e x a m e th a so n e su p p r e s s io n te s t a n d p la te le t MAO acti
vity in m a n ic-d ep ressive p a tie n ts . A longitudinal s tu d y . N europsychobiology 11(3):168-73 (abstract).
M anji HK, Potter WZ, L en o x R H (1995b) Signal tr a n s
ductio n p a th w a y s : m olecular targets f o r lith iu m ’s acti
ons. A rc h G en P sych ia try 52: 5 3 1 -5 4 3
Miller HL, D elgado PL, Sa lo m o n RM ve a r k (1996) E ffects o f alp h a -m eth yl-p a ra -tyro sin e (AMPT) in drug-free d e p r e s s e d p a tie n ts . N europsychopharm acology 14(3):151- 7.
Moore GJ, B e b c h u k JM, Parrish J K ve a r k (1999) T em po
ral d issociation b e tw e e n lithium -induced ch a n g e s in fr o n ta l lobe m yo-inositol a n d clinical re sp o n se in m anic-
d e p re s siv e illness. A m J P sych ia try 156(12):1902-8.
M urphy DL, B rodie HK, G oodw in FK ve a r k (1972) R eg u lar induction o f h y p o m a n ia b y L -dopa in "bipolar" m anic- d e p re s siv e p a tie n ts . N ature 8;229(5280):135-6.
N e m e r o ff CB, W iderlov E, B is s e tte G ve a rk (1984) E le
v a te d concentrations o f CSF corticotropin-releasing f a c tor-like im m unoreactivity in d e p r e s s e d p a tie n ts . Science 14;226(4680):1342-4.
N e m e r o ff CB, B is s e tte G, A k il H ve a r k (1991) N europep
tide concentrations in th e cerebrospinal fl u id o f d e p r e s s e d p a tie n ts tre a te d w ith electroconvulsive therapy. Cor- ticotrophin-releasing fa cto r, b eta-endorphin a n d s o m a tostatin. B r J P sych ia try 158:59-63.
O ngür D, D revets WC, Price J L (1998) Glial reduction in th e s u b g e n u a l prefrontal cortex in m ood disorders. Proc N atl A c a d S ci U S A 27;95(22):13290-5.
P earlson GD, W ong DF, T u n e LE ve a r k (1995) In vivo D2 d o p a m in e receptor d e n s ity in p sy c h o tic a n d n o n p s y chotic p a ti e n ts w ith bip o la r d iso rd e r. A r c h G en P sych ia try 52(6):471-7.
P earlson GD, B a rta PE, P ow ers R E ve a r k (1997) M edial a n d su p erio r tem poral g y ra l v o lu m es a n d cerebral a s y m m e tr y in sch izo p h ren ia v e rs u s bipolar disorder.
Biol P sych ia try 41(1):1-14.
P o st RM, K etter TA, P a zza g lia P J ve a r k (1993) N ew d eve lo p m e n ts in th e u s e o f a n tic o n v u lsa n ts a s m ood s t a bilizers. N europsychobiology 27(3):132-7.
R a m A, G uedj F, C ravchik A ve a r k (1997) No a b norm al
ity in th e g e n e f o r th e G p ro tein stim u la to ry a lp h a s u b u n it in p a tie n ts w ith bip o la r d iso rd er. A r c h G en P sych ia try 54(1):44-8.
R isb y ED, H siao JK , M anji H K ve a r k (1991) T he m ech a n is m s o f action o f lithium. II. E ffects on a d e n y la te c ycla se activity a n d beta-adrenergic receptor binding in norm al su b jects. A rc h G en P sych ia try 48(6):513-24.
R o se AM, M ellett BJ, V a ld es R J r ve a r k (1998) A lp h a 2 iso fo rm o f th e N a ,K -a d e n o sin e tr ip h o s p h a ta s e is red u ced in tem poral cortex o f bipolar individuals. Biol P sych ia try 44(9):892-7.
R o th sch ild A J, L anglais PJ, S ch a tzb erg A F ve a r k (1984) D exa m e th a so n e in crea ses p la s m a fr e e d o p a m in e in m an. J P sych ia tr R e s 18(3):217-23.
R o y A , W o lk o w itz OM, B is s e tte G ve a r k (1988) D ifferences in C SF concentrations o f thyrotropin-releas
ing horm one in d e p r e s s e d p a tie n ts a n d norm al subjects:
n eg a tive fin d in g s . A m J P sych ia try 151(4):600-2.
R u b in o w D R (1986) C erebrospinal fl u id so m a to sta tin a n d p sych ia tric illness. Biol P sych ia try 21(4):341-65.
S ch a tzb erg AF, R o se n b a u m AH , O rsu la k P J ve a rk (1981) T o w a rd a biochem ical classification o f d e p re s siv e disorders. III: P retrea tm en t urinary MHPG levels a s p r e d icto rs o f re s p o n se to tr e a tm e n t w ith m aprotiline.
P sychopharm acology 75(1):34-8.
S ch a tzb erg AF, S a m so n JA, B loom ingdale KL ve a rk (1989) T o w a rd a biochem ical classification o f d e p re s siv e disorders. X . Urinary catecholam ines, their m etabolites, a n d D -type scores in su b g ro u p s o f d e p re s siv e disorders.
A rc h G en P sych ia try 46(3):260-8.
S c h ild k ra u t J J (1965) T he catecholam ine h y p o th e s is o f a ffective disorders: a review o f supporting evidence. A m J P sych ia try 122(5):509-22.
S c h ild k ra u t JJ, O rsulak PJ, S ch a tzb erg A F ve a r k (1978) T o w a rd a biochem ical classification o f d e p re s siv e d iso r
d ers. I. D ifferences in urinary excretion o f MHPG a n d o ther catecholam ine m etabolites in clinically d e fin e d s u b t y p e s o f d e p r e s s io n s . A r c h G en P sy c h ia tr y 35(12):1427-33.
S c h la e p fe r TE, H arris GJ, T ien A Y ve a r k (1994) D ecrea sed regional cortical g ra y m a tte r volum e in s c h iz
ophrenia. A m J P sych ia try 151(6):842-8.
S h im o n H, A g a m G, B e lm a k e r R H ve a r k (1997) R e d u c e d fr o n ta l cortex inositol levels in p o stm o r te m brain o f s u i
cide victim s a n d p a tie n ts w ith bipolar disorder. A m J P sych ia try 154(8):1148-50.
S m ith KA, Fairburn CG, C o w en P J (1997) R e la p se o f d e p re ssio n a fte r rapid depletion o f tryptophan. L a n cet 29;349(9056):915-9.
S tr a k o w s k i SM, W ilson DR, Tohen M ve ark. (1993) Structural brain abnorm alities in first-e p iso d e m ania.
Biol P sych ia try 33(8-9):602-9.
S w a n n AC, K oslow SH , K a tz MM ve a r k (1987) L ithium carbonate tr e a tm e n t o f m ania. C erebrospinal fl u id a n d urinary m onoam ine m eta b o lites a n d tre a tm e n t outcom e.
A rch G en P sych ia try 44(4):345-54.
Şirin H (1980) M a n ik d e p r e s f p s ik o z d a ka lıtsa l e tk e n lerle ilgili bir araştırm a. B a sılm a m ış U zm anlık Tezi.
H a cette p e Ü niversitesi Tıp F a k ü lte si P sikiya tri B ö lü m ü U zm anlık T ezi
W e issm a n MM, B la n d RC, C anino G J ve a r k (1996) C ross-national epidem iology o f m ajor d e p re ssio n a n d bipolar disorder. JAM A 24-31;276(4):293-9.
W illner P (1983) D opam ine a n d dep ressio n : a review o f recen t evid en ce. Theoretical a pproaches. B rain R e s 287(3):211-46.
W olfe N, K a tz DI, A lb e r t ML v e a r k (1990) N europsychological profile lin k e d to low dopam ine: in A lzh e im e r’s d is e a se , m ajor dep ressio n , a n d P arkinson's d is e a se . J Neurol N eurosurg P sych ia try 53(10):915-7.
Young SN, S m ith SE, Pihl RO ve a r k (1985) T ryp to p h a n d ep letio n c a u s e s a rapid low ering o f m ood in norm al m a les. P sychopharm acology 87(2):173-7.
Young LT, Li PP, K ish S J ve a r k (1993) Cerebral cortex G s a lp h a protein levels a n d fo r sk o lin -stim u la te d cyclic AM P fo rm a tio n are in crea sed in bipolar a ffective d isor
der. J N eurochem 61(3):890-8.
Young LT, Li PP, K ish S J ve a r k (1994) Cerebral cortex beta-adrenoceptor binding in bipolar a ffective disorder.
J A ffe c t D isord 30(2):89-92 (abstract).
Zobel A W , N ickel T, K u n zel H E ve a r k (2000) E ffects o f th e high-affinity corticotropin-releasing horm one recep
tor 1 a n ta g o n ist R 1 2 1 9 1 9 in m ajor dep ressio n : th e fi r s t 2 0 p a tie n ts treated. J P sych ia tr R e s 34(3):171-81
