348
Miyokard infarktüsü sonras› intrakoroner kök hücre
implantasyonu-vaka bildirimi
Intracoronary stem cell implantation during post myocardial
infarction period - a case report
Dr. Y›lmaz Niflanc›, Dr. Ayhan Olcay, Dr. Berrin Umman, Dr. Murat Sezer, Dr. Sevgi Kalayo¤lu Befl›fl›k*,
Biol. Nuray Gürses*, Dr. Ayfle Mudun** , Dr. Handan Tokmak**, Dr. Deniz Sarg›n*
‹stanbul T›p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal›, *‹ç Hastal›klar› Hematoloji Bilim Dal›, **Nükleer T›p Anabilim Dal›, ‹stanbul
Girifl
Akut miyokard infarktüsünde erken müdahale ile miyokard hasar› en aza indirilebilmekte fakat erken müdahale edileme-yen hastalarda sol ventrikül kavite genifllemesi ve kalp yeter-sizli¤i önemli bir problem oluflturmaktad›r (1). Miyokard infark-tüsü sonras› revaskülarizasyon, anjiyotensin dönüfltürücü en-zim inhibitörü, beta-bloker tedavileri hastalar›n sa¤ kal›mlar›n› uzatmakta, fakat oluflan miyokardiyal hasar› geri çevireme-mektedir. Deneysel hayvan çal›flmalar›nda kemik ili¤i kaynakl› kök hücrelerin kardiyak miyositleri rejenere edebildi¤i ve iske-mik miyokard›n revaskülarizasyonunu art›rabildi¤i gösterildik-ten sonra (2-3), Strauer ve ark.lar› (4) miyokard infarktüsü son-ras› kemik ili¤inden al›nan kök hücrelerin intrakoroner implan-tasyonunu ilk kez bir insanda gerçeklefltirdi. Strauer’in ilk va-kas›ndan sonra farkl› gruplar taraf›ndan kök hücreler miyokar-da endokardiyal ve epikardiyal yollar ile verildi ve de¤iflen oranlarda faydalar rapor edildi (5,6). Kök hücre tedavileri miyo-kard dokusunda revaskülarizasyonu art›rmalar› ve belli oran-larda miyokardiyal rejenerasyonu gerçeklefltirebilmeleri nede-ni ile büyük umut vaad etmekte ve t›bb›n kardiyoloji d›fl›ndaki alanlar›nda da “regenerative medicine” kavram›n› gündeme getirmektedir. Bu vakada miyokard infarktüsü sonras› hemato-poetik kök hücre tedavisi uygulad›¤›m›z bir hasta ve kök hücre tedavisinin uygulama ve etkinli¤inin de¤erlendirilmesini tart›fl-maktay›z.
Vaka Sunumu
Daha önce kardiyak yak›nmas› olmayan 60 yafl›ndaki bir erkek üç gün önce k›sa sürüp geçen ve bir gün önce iki saat süren gö¤üs a¤r›s› nedeni ile acil servise baflvurmufl. Elektro-kardiyografide (EKG) V1-V4 aras› R kayb› ve ST elevasyonu saptanm›fl (fiekil 1).
Hastan›n laboratuvar tetkiklerinde glukoz 82 mg/dl, BUN 16 mg/dl, kreatinin 0.8 mg/dl, Na 141 mmol/l, K 5.1 mmol/l, lökosit 7.6 103/ml hemoglobin 16.1 g/dl, hematokrit % 49.2, trombosit 221 103/ml, aspartat aminotransferaz 302 U/L, alanin
aminot-ransferaz 55 U/L, kreatin kinaz 1518 U/L, kreatin fosfokinaz MB fraksiyonu 164 U/L, laktat dehidrogenaz 2088 U/L, troponin T 4.18 ng/ml saptand›. Fizik muayenesinde tansiyon arteryel 110/70 mmHg, nab›z dakika say›s› 86, akci¤er muayenesi nor-mal, kardiyak oskültasyonu normal bulunmufltu. Hikayesinde ankilozan spondilit, propylthiourasil ile kontrol alt›nda olan multinodüler guatr, 50 paket y›l sigara içimi d›fl›nda bir özellik yoktu. Koroner yo¤un bak›m ünitesine al›nan hastaya miyo-kard infarktüsünün subakut döneminde oldu¤u, gö¤üs a¤r›s› bulunmad›¤› ve hemodinamisi stabil oldu¤u için trombolitik te-davi veya invazif giriflim uygulanmad›. Heparin, aspirin, nitrat, beta-bloker ve anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörü te-davisi alt›nda durumu stabil seyreden hastan›n elektif flartlar-da yap›lan koroner anjiyografisinde sol ana koroner arter nor-mal, sol inen arter ortas›ndan total t›kal› ve antegrad kollate-raller ile TIMI I dolmakta, sirkumfleks arter proksimalinde %50 darl›k ve sa¤ koroner arter normal saptand› (fiekil 2). Ayn› se-ansta ön inen arterdeki total oklüzyonuna koroner anjiyoplasti ve stent uygulanarak tam aç›kl›k sa¤land›.
Yap›lan ekokardiyografisinde septum ve apikal bölge aki-netik, anteriyor bölge ciddi hipokiaki-netik, “area-length” (ARL) yöntemi ile ejeksiyon fraksiyonu %35 bulundu. Daha önce etik kurul karar› al›nm›fl bir çal›flman›n parças› olarak hastadan bil-gilendirilmifl onay al›nd›ktan sonra hastaya intrakoroner he-matopoetik kök hücre uygulanmas›na karar verildi. Lokal anestezi ve 2 mg midazolam ile sedatize edilen hastada iliak kanattan dört ayr› ponksiyonla 40 cc kemik ili¤i al›nd› ve Stra-uer’in (4) tarif etti¤i protokol modifiye edilerek kök hücreleri içeren mononükleer hücre ay›r›m› yap›ld›. Ayr›flt›r›lan mono-nükleer hücreler 24 saat süreyle “Teflon” (Origen-Permalife) torba içinde kültür için inkübatöre kondu. Kök hücre implan-tasyonu öncesinde hastadaki miyokardiyal hasar› belirlemek ve kantite etmek için kök hücre implantasyonu öncesinde isti-rahat halinde Tc MIBI ile perfüzyon SPECT yap›ld› ve “Bull’s eye” yöntemi ile miyokardiyal infarktüsün alan› belirlendi.
Miyokard infarktüsü sonras› 7. günde hasta kateterizasyon laboratuvar›na intrakoroner kök hücre implantasyonu için al›n-d›. ‹fllem öncesi 5000Ü heparin ve 2 gr sefazolin IV olarak ya-p›ld›. Yap›lan kontrol koroner anjiyografide daha önce stent
Yaz›flma adresi: Prof. Dr. Y›lmaz Niflanc›, ‹.Ü. ‹stanbul T›p Fakültesi Kardiyoloji AD, Çapa-‹stanbul, nisanci@superonline.com, Tel 0212 6351197, Faks 0212 5340768
konan ön inen arterin aç›k oldu¤u ve ak›m›n›n normal oldu¤u saptand›. Sol ön inen artere 0.014 inch k›lavuz tel yerlefltirildi ve a¤z›na 5F sol Judkins k›lavuz kateter yerlefltirildi. Yirmi dört saat süre ile kültür ortam›na konan mononükleer hücreler 14 cc süspansiyon fleklinde injeksiyon için haz›rland›. Hücre süs-pansiyonu 43x106 adet mononükleer hücre içermekte ve bu hücrelerin 1.849x105 adedi CD 34(+) hücrelerden oluflmakta idi. Mononükleer hücre süspansiyonu aral›kl› injeksiyon ile ön inen arter alan›na verildi. ‹njeksiyonlar aras›nda süspansiyo-nun geri kaç›fl›n› engellemek için k›lavuz kateter a¤z›na 2.5 x 20 mm balon yerlefltirilip injeksiyonlar aras›nda 8 atm 15 saniye süre ile iki kere fliflirildi. ‹fllem s›ras›nda hastan›n k›sa süreli kendili¤inden gerileyen gö¤üs a¤r›s› oldu, aritmi gözlenmedi.
Hasta aritmi aç›s›ndan takip için iki gün koroner yo¤un ba-k›m ünitesinde izlendi ve ifllem sonras› üçüncü günde herhan-gi bir komplikasyon geliflmeden standart tedavi ile taburcu edildi. ‹fllem sonras› günlük kardiyak enzim takiplerinde bir ar-t›fl izlenmedi. Hastan›n üçüncü ay takibinde yap›lan ekokardi-yografik incelemesinde ARL ile EF %35’ten %38’e yükseldi. Ko-roner anjiyografide ön inen arterdeki stent öncesi bölgede ye-ni bir daralma saptand› ve bu bölgeye ikinci bir stent kondu (fiekil 3).
“Bull’s eye” yöntemi ile hastan›n üçüncü ayda yap›lan isti-rahat Tc-MIBI sintigrafisi ifllem öncesi ile karfl›laflt›r›ld› ve in-farktüs alan›nda %50 azalma saptand› (fiekil 4-5).
Yap›lan Holter tetkikinde ventriküler aritmiye rastlanmad› ve hasta takip süresi boyunca çarp›nt› yak›nmas› bildirmedi. Hasta 6 ve 12. aylarda Tc-MIBI sintigrafisi, ekokardiyografi, gerekli olursa koroner anjiyografi ile takip edilmek üzere medi-kal tedavisine aynen devam edilerek taburcu edildi.
Tart›flma
Kardiyolojide hematopoetik kök hücre ve miyoblastik hüc-re tedavileri son dönemlerde insanlarda uygulanmaya bafllan-m›fl ve artarak devam etmektedir. Yak›n dönemlerde yay›nla-nan çal›flmalarda miyokard infarktüsü, kalp yetersizli¤i ve kalp transplantasyonu sonras›nda miyositlerin farkl› oranlarda re-jenere olabildi¤i gösterilmifltir (7,8). Miyosit rejenerasyonunun miyokard dokusunda bulunan “miyokardiyal kök hücreler” ve-ya dolafl›mdan gelen “periferik kök hücreler” taraf›ndan ve- yap›l-d›¤› ileri sürülmektedir Henüz iskemik kalp hastal›klar›nda
uy-gulama ile s›n›rl› olmakla birlikte bu hücrelerin in vitro ortam-larda modifiye edilebilme ve implante edildikleri bölgenin orta-m›n› de¤ifltirmek amaçl› kullan›lma potansiyeli vard›r. Yap›lan çal›flmalarda hücreler venöz kandan veya kemik ili¤inden al›-n›p kök hücre ay›r›m› yap›lmakta ve farkl› sürelerde kültür or-tam›nda tutulup miyokarda implante edilmektedir (5,6,9). Bizim hastam›zda venöz kandan al›nan hücreler yerine daha az dif-feransiye olmufl mezenkimal hücrelerin potansiyelinden de ya-rarlanmak için kemik ili¤i kullan›lm›flt›r. ‹nsan çal›flmalar› s›n›r-l› oldu¤undan en iyi hücre elde etme yolu, hücrelerin hangi tip kültür ortam›nda tutulaca¤›, kültür süresinin ne kadar olmas› gerekti¤i ve verilmesi gerekli hücre say›s› ile ilgili bilgiler için
Anadolu Kardiyol Derg
2004;4: 348-50 ‹nfarktüs sonras› kök hücre implantasyonuNiflanc› ve ark.
349
fi
fieekkiill 22.. SSiirrkkuummfflleekkss aarrtteerrddee %%5500 ddaarrll››kk vvee pprrookkssiimmaallddeenn ttoottaall tt››kkaall›› öönn iinneenn aarrtteerr..
fi
daha genifl çal›flmalara ihtiyaç vard›r. Miyokard perfüzyonu ve miyosit rejenerasyonundaki düzelmeler implante edilen kök hücrelerin say›s› ile direkt iliflkilidir. ‹mplante edilecek hücre-ler için bir hücre belirleyicisi bulunabilirse gerekli hücrehücre-ler ko-roner yo¤un bak›mda venöz kandan selektif olarak ayr›flt›r›la-bilecek ve birden fazla kemik ili¤i ponksiyonunun neden oldu-¤u s›k›nt› ortadan kald›r›labilecektir.
Yap›lan çal›flmalarda kök hücre tedavisinin etkinli¤i sol ventrikülografi, ekokardiyografi, dobutamin stres ekokardiyog-rafi yan›nda Talyum, Teknesyum ve PET sintigekokardiyog-rafileri ile de¤er-lendirilmifltir. Assmus ve ark.lar› (9) çal›flmalar›nda Doppler ak›m teli kullanm›fllar ve 4. ayl›k takiplerinde hematopoetik kök hücre implante edilen hastalar›n “coronary flow reserve” (CFR) de¤erlerinde belirgin art›fl bulmufllard›r. Hastan›n 3. ay-l›k takibinde ekokardiyografik olarak ejeksiyon fraksiyonunda minimal bir art›fl gözlenmesine ra¤men istirahat Tc-MIBI’deki perfüzyonda %50’ye varan art›fl izlenmifltir. Tc-MIBI’deki belir-gin perfüzyon art›fl›n›n ejeksiyon fraksiyonu üzerine etkisi 6. ve 12. aylarda ekokardiyografik olarak izlenecektir. Kök hücre ve di¤er hücre uygulamalar›nda her zaman göz önünde bulunma-s› gereken ventriküler aritmiler aç›bulunma-s›ndan yap›lan 24 saatlik ritm Holter tetkikinde ventriküler taflikardi ata¤›na rastlanma-m›fl olup hastan›n çarp›nt› flikayeti olmarastlanma-m›flt›r.
Kemik ili¤inden kök hücre al›nmas› ve kültür edilmesi inva-zif kardiyolojide kullan›lan ilaçlar ve aletler ile karfl›laflt›r›ld›-¤›nda düflük maliyetli bir tedavi yöntemidir. Hücre ay›r›m› ve kültürü hematologlar ile yak›n iflbirli¤i içinde kolayl›kla yap›la-bilmektedir.
Kök hücre ile yap›lan çal›flmalarda miyoblast implantas-yonlar›nda s›k karfl›lafl›lan aritmilerle karfl›lafl›lmam›flt›r. Mi-yoblast transplantasyonlar›n›n aksine intrakoroner olarak veri-len kök hücreler miyokard içinde adac›klar oluflturmak yerine infarktüs alan›na daha diffüz da¤›labilmektedir. Hastalarda ifl-lem sonras› infeksiyon ve inflamasyonda bir art›fl görülmemifl-tir (9).
Genifl çapta kontrollü insan çal›flmalar›n olmamas›, verile-cek hücre tipi, hücre miktar›, hücrelerin miyokard infarktüsü sonras› kaç›nc› günde verilmesinin en fazla fayda sa¤layaca¤› gibi problemler nedeni ile bu çal›flmalar kontrollü bir flekilde daha genifl say›larda yap›lmal› ve konu netlefltirilmelidir. Yay-g›n miyokard infarktüsü geçirmifl ve erken dönemde müdaha-le edimüdaha-lememifl hastalarda, hematoloji ve nükmüdaha-leer t›p bölümmüdaha-leri ile koordine olarak intrakoroner kök hücre uygulamas› bir te-davi seçene¤i olarak gelecekte umut vaad etmektedir.
Kaynaklar
1. Pfeffer MA, Braunwald E. Ventricular remodeling after myocar-dial infarction: experimental observations and clinical implicati-ons. Circulation 1990; 81: 1161–72.
2. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, et al. Mobilized bone marrow cells repair the infarcted heart, improving function and survival. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98: 10344–9.
3. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, et al. Bone marrow cells regene-rate infarcted myocardium. Nature 2001; 410: 701–5.
4. Strauer BE, Brehm M, Zeus T, et al. Intracoronary, human autologo-us stem cell transplantation for myocardial regeneration following myocardial infarction. Dtsch med Wochenschr 2001; 126: 932-8. 5. Stamm C, Westphal B, Kleine HD, et al. Autologous bone-marrow
stem-cell transplantation for myocardial regeneration. Lancet 2003; 361:45-6.
6. Tse HF, Kwong YL, Chan JKF, Lo G, Ho CL, Lau CP. Angiogenesis in ischaemic myocardium by intramyocardial autologous bone marrow mononuclear cell implantation. Lancet 2003; 361: 47-9. 7. Kajstura J, Leri A, Finato N, Di Loreto C, Beltrami CA, Anversa P.
Myocyte proliferation in end-stage cardiac failure in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: 8801-5.
8. Laflamme MA, Myerson D, Saffitz JE, Murry CE. Evidence for car-diomyocyte repopulation by extracardiac progenitors in transp-lanted human hearts. Circulation Research 2002; 90: 634-40. 9. Assmus B, Schächinger V, Teupe C, et al. Transplantation of
prog-enitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction (TOPCARE-AMI). Circulation 2002;106: 3009-17.
Anadolu Kardiyol Derg 2004;4: 348-50 Niflanc› ve ark.
‹nfarktüs sonras› kök hücre implantasyonu
350
fi
fieekkiill 44.. KKöökk hhüüccrree iimmppllaannttaassyyoonnuu öönncceessii vvee ssoonnrraass›› TTcc--MMIIBBII iillee ppe err--ffüüzzyyoonnddaa bbeelliirrggiinn aarrtt››flfl ggöörrüüllüüyyoorr..
fi
fieekkiill 55.. KKöökk hhüüccrree iimmppllaannttaassyyoonnuu öönncceessii vvee ssoonnrraass›› ““BBuullll’’ss eeyyee”” ppeerrffüüzzyyoonn a
