AYKAN YÜCEL

(1)

Prof. Dr. Aykan Yücel

Sağlık Bilimleri Üniversitesi Etlik Zübeyde Hanım Kadın

Hastalıkları SUAM Perinatoloji Kliniği

Kuşkulu Genitalya:

Ayırıcı Tanıda Ne Yapmalıyız?

1

(2)

• Stocker and Evens (1977): sonografik fetal seks tayini, ilk rapor

• 30 hf gebelik sonrası, %95.2 doğrulukla seks tayini (erkek %100, kız %89.7) (229 tekil gebelik)

• Seks tayini: eksternal erkek genitalya görüntülenmesi (varsa +, yoksa -)

• Fetal prezentasyon, pozisyon ve amniyotik sıvı

Stocker J, Evens L. Fetal sex determination by ultrasound. Obstet Gynecol 1977;50:462–466 ²

(3)

• Cinsiyet tayini önemli:

• X-linked geçiş

• Monokoryonik ikizler

• Ambiguous genitalya

• Cinsel gelişim bozuklukları (DSD:Disorders of sexual development) (örn; konjenital adrenal hiperplazi)

• Mesane gelişimini etkileyen yapısal malformasyon sekansları (örn; mesane ekstrofisi)

• Anöploidi (örn; trizomi 13, trizomi 18, triploidi)

• Sendromlar (örn; Smith- Lemli-Opitz, Prader-Willi)

3

(4)

Erken gebelikte erkek ve dişi fetusta genital tüberkül identik

12 hf dan sonra kritik gözlem:

• Genital tüberkül açısı değişir ya da

“Sagittal bulgu” gelişir

• Deneyimli el ile fetal seks 2D/3D US ile (>95%) doğrulukla

Aşağıya doğru ya da açının daha geniş olması…………...Dişi fetus Yukarıya doğru ya da daha dar açı olması..………Erkek fetus

Pajkrt E, Chitty LS. BJU Int 2004;93:12e9.

Odeh M, Granin V, Kais M, Ophir E, Bornstein J. Obstet Gynecol Surv

2009;64:50e7. 4

(5)

İlk trimester erkek fetus.

Sagittal US: Phallus lumbosakral deriye paralel bir çizgi ile oblik açılanmış

İlk trimester dişi fetus:

Sagittal US: Phallus lumbosakral çizgi ile paralel açılanmış

5

(6)

• Fetal cinsiyet: lumbosakral deri yüzeyinden geçen horizontal çizgi ile genital tüberkül (midsaggital planda) arasındaki açı

• açı >30° ise: erkek

• açı genital tüberkül paralel ya da birleşen tarzda ise (açı <10°): dişi

• Bu yöntemle; 11-13. gebelik haftalarında olguların %90’ında doğrulukla fetal

seks tayin edilebilir

⁶

(7)

• Geç gebelikte cinsiyet tayini: genital anatominin direkt görüntülenmesi

• (erkekte; scrotum ve penisin orta hat rafesi, dişilerde; ve üç çizgi: labial çizgiler ve uterus)

• Penis uzunluğu şemaları ??

Doppler ultrasound showing urinary flow from a proximally placed urinary orifice (D) at the base of the short phallus (P)

Renkli Doppler ultrasonografisi: işeme

gözlenebilirse hipospadiasta çıkış gösterilebilir

7

(8)

Prenatal sonographic evaluation of the

penile length

Perlitz 2011 8

(9)

Sonographic measurement

of corpus

spongiosum in male fetuses

Vuillard2011 ⁹

(10)

Cinsiyet belirlenmesi - pelvik değerlendirme

• Mesane ve rektum arasındaki mesafenin ölçümü (arada uterus varsa önemli)

• Erkeklerde;

mesafe (mm) < (0.26 × gebelik haftası) − 2.17

• Dişilerde (%99 unda)

mesafe (mm) > (0.26 × gebelik haftası) − 2.17

Glanc P, Umranikar S, Koff D, et al. J Ultrasound Med. 2007;26:563–569

• Mesane üzerinde uterusun yarattığı konveks bası

• 3D Volume Contrast Imaging (VCI) kullanarak, fetal uterusların %85’i 20. hafta sonrası saptanabilir

• 32.hafta sonrasında bu oran %100

Jouannic J-M, Rosenblatt J, Demaria F, et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2005;26:567–570 ₁₀

(11)

11-12. gebelik hf da fetal seks tayini

zorlukları:

• %7.5-%40.6 da saptanamayabilir

• %70.2-%100 doğru saptama

• 13. gebelik haftasında,

%100 sensitivite

11

(12)

5.ayda eksternal genitalya Yenidoğan

in utero 4.hafta in utero 6.hafta

12

(13)

A. 10.haftada erkekte dış genitalyanın gelişmesi

B. Penil urethranın gelişmesi sırasında phallusdan transvers kesitler. Ürogenital yarık urethral katlantılarla köprülenmiş C. Penil urethranın glandüler kısmının gelişmesi

D. Yenidoğan

13

(14)

Langman’s medical embryology 12th ed.

12.hafta in utero erkek fetus; urethral foldlar birleşiyor

Skrotal şişlikler orta hatta birleşmek üzere genişliyor

11.hafta in utero dişi fetus; labia

minoraları oluşturacak urethral foldlar henüz birleşmemiş

Labia majorayı oluşturacak genital şişlikler geniş tarzda ayrılıyorlar

14

(15)

Testis ve overlerin diferansiyasyonundan sorumlu genler

Hem erkek hem de dişilerde, SOX9 ve WNT4 gonadal ridgelerde ekspresse edilir

Erkeklerde, SRY ekspresyonu SOX9 u upregüle eder, bu da SF1 ve testis diferansiasyonundan sorumlu diğer genlerin ekspresyonunu aktive eder, WNT4 ekspresyonunu inhibe eder

Dişilerde, inhibe edilmemiş WNT4 ekspresyonu DAX1 i upregüle eder, böylece SOX9 ekspresyonununu inhibe eder

WNT4 ve diğer hedef genler (TAFII105 ?) over diferansiyasyonunu uyarır ¹⁵

(16)

Cinsel gelişim bozuklukları (DSD)

• Kalıtsal DSD aile öyküsü bulunan gebelik

• Prenatal ultrasonografide anormal genitalya saptanması

• US da saptanan fenotipik seks ile artmış anöploidi riski nedeniyle yapılan

karyotiplemedeki genetik seks arasında uyumsuzluk

Journal of Pediatric Urology (2012) 8, 576e584 ¹⁶

(17)

Cinsel gelişim bozuklukları (Disorders of Sexual Development; DSD)

Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, et al: Consensus statement on management of intersex disorders. Pediatrics.

2006;118:e488-e500. ₁₇

(18)

Normal genitalya.

A normal erkek

B normal dişi, 20 haftalık gebelikte 3 ekodens çizgi (labial büklümler)

Ambiguous genitalya.

US de scrotum benzeri yapı, phallus net değil

18

(19)

Şiddetli hipospadias: 2 boş skrotal kese arasında küçük bulböz ” tulip sign” ; 3 yaprak: küçük penis ve skrotal keseler Bu görüntü klitoromegalisi olan dişi genitalyayı andırabilir

Şiddetli hipospadias olgusunda peniste ventral chordee

Penisin ucu skrotuma doğru eğimleniyor Hipospadias, chordee, ve kriptorşidizm birlikte

19

(20)

Penoskrotal hipospadias

“tulip işareti”

Kısalmış penis her iki skrota arasında yeralıyor ve aksiyel MRI

da adeta bir çiçeği andırıyor

Görüntülerin hiçbiri bir DSD kategorisi için tanısal değildir

Her olgu uygun bir tanıya varabilmek için tam bir değerlendirme gerektirir

20

(21)

The confirmation of the diagnosis of ambiguous genitalia with 4D ultrasonography

• A 18 yr primigravid at 34 weeks with IUGR

• Four weeks growth retardation with normal amniotic volume and Doppler findings.

• The 2D US: no penis and the labia appeared to be swollen

• The 4D US: no penis and the labia were swollen

Cesarean section two weeks later (abnormal Doppler findings and oligohydramnios) An infant with 1180 g weight, was born. In compliance with the sonographic findings,

the external genitalia were ambiguous 21

(22)

22

(23)

• Konjenital adrenal hiperplazi (CAH) 1/15.000 canlı doğum

• CAH olgularının %90’ı CYP21A2 geni mutasyonu

• Fetal hiperandrojenemi ve genital

ambiguizite riskli annelerde oral düşük doz dexamethasone (20 μg/kg/gün,

maksimum. 1.5 mg/gün) tedavisi ile önlenebilir (Forest et al.)

• Dexamethasone plasentayı geçer ve

fetusta androjen üretimini baskılar, böylece in utero virilizasyon ve genital

ambiguiziteyi önler

23

(24)

Konjenital adrenal hiperplazili dişi bir fetusta perinenin 3D USG ile görüntüsü

(klitoromegali penisi, labialar skrotumu andırıyor)

KAH li bir kız çocukta genital virilizasyon bulguları

Labia skrotum-benzeri cilt

büklümlerini, ve klitoris küçük bir penisi andırıyor

24

(25)

Erken prenatal tanı dexamethasone tedavisinin sadece dişi fetuslara yönelmesini sağlar

Cappa M et al. (eds): Advanced Therapies in Pediatric

Endocrinology and Diabetology. Endocr Dev. Basel, Karger, 2016, vol 30, pp 37–41

25

• Prenatal

dexamethasone

tedavisi 9.hf dan önce başlanmalı

• KAH in tam genetik analizi CVS ile ya da amniyosentezle

• Erkek ve etkilenmemiş dişi fetuslar

(yararlanmayacak olsalar da) riskli tüm annelere invazif testin genetik sonuçları

çıkıncaya kadar prenatal

dexamethasone başlanmalı

(26)

Adrenal glandların aksiyel ultrasonografisi: büyümüş globüler adrenal glandlar, “KAH için tipik”

Adrenal glandlar Y-şeklinde ya da üç köşeli görünümlerini yitirmişler

26

(27)

Conditions Associated with Nonisolated Ambiguous Genitalia

27

(28)

• 1997’de Lo ve ark. erkek fetus taşıyan gebe

kadınların plazmalarının Y-Kromozomu kaynaklı cell free DNA (cf-DNA) içerdiğini bildirdi

• Bu cf-DNA fetal seksin ve Rhesus kan grubu tipinin doğru olarak belirlenmesinde kullanılabilir

• cf-DNA’nın fetal kısmı aslında trofoblast kökenlidir ve çok kısa bir yarılanma ömrü vardır

• Analiz sonuçlarının önceki gebelikleri yansıtmaz

Lo, Y.M.; Corbetta, N.; Chamberlain, P.F.; Rai, V.; Sargent, I.L.; Redman, C.W.; Wainscoat, J.S. Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum. Lancet 1997, 350, 485–487.

Lo, Y.M.; Tein, M.S.; Lau, T.K.; Haines, C.J.; Leung, T.N.; Poon, P.M.; Wainscoat, J.S.; Johnson, P.J.; Chang, A.M.; Hjelm, N.M.

Quantitative analysis of fetal DNA in maternal plasma and serum: Implications for noninvasive prenatal diagnosis. Am. J. Hum. Genet.

1998, 62, 768–775.

Lo, Y.M.; Hjelm, N.M.; Fidler, C.; Sargent, I.L.; Murphy, M.F.; Chamberlain, P.F.; Poon, P.M.; Redman, C.W.; Wainscoat, J.S. Prenatal diagnosis of fetal RhD status by molecular analysis of maternal plasma. N. Engl. J. Med. 1998, 339, 1734–1738.

Faas, B.H.W.; Beuling, E.A.; Christiaens, G.C.; von dem Borne, A.E.; van der Schoot, C.E. Detection of fetal RHD-specific sequences in maternal plasma. Lancet 1998, 352, 1196.

28

(29)

• Geçmişte, genetik seksin belirlenmesi invazif testi gerektirirdi

• Maternal anne kanında cffDNA analizi, çoğu olguda ilk test

• Kesin tanı için invazif test halen gerekli

(Chitty, 2014)

29

(30)

• Fetal seksin belirlenmesinde NIPT maternal plazmadaki Y-kromozomu sekanslarından sinyal almaya dayanır

• Y-kromozomu sekansları saptanırsa, fetus: erkek

• Y-kromozomu sekansları saptanmazsa fetus: dişi

• Bu yaklaşımda çeşitli Y-kromozomu sekansları kullanılır:

SRY, DYS14 ve amelogenin gibi

* DSD durumunda; SRY yerine DYS14 kullanmak daha iyi;

çünkü SRY geninin kendisindeki anormallikler DSD ye yolaçabilir

* Sinyalin olmaması yetersiz DNA materyaline ya da testin başarısızlığına dayanabilir

Chitty LS, 2012 ₃₀

(31)

• Klitoromegalinin ve hipospadiasın

sonografik olarak ayırtedilmesi güçtür

• Çoğu olguda; genetik seksin belirlenmesi maternal kanda cffDNA analizi ile yapılabilir

• Bazı olgularda diğer kromozomal

anomalileri ekarte etmek için amniyosentez sonrası karyotip gerekir

Chitty LS, 2012 ₃₁

(32)

Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 28 (2014) 453–466

Cell-free fetal DNA ‘nın güncel klinik uygulamaları

• Annede olmayıp maternal kanda bulunan allellerin (babadan kalıtılan) tespiti için cffDNA

• Fetal sex tespiti

• Rhesus D-negatif annelerde fetal Rhesus D durumu

Devaney SA et al. JAMA 2011;306:627–36.

Daniels G et al. Prenat Diagn 2009;29:101–7.

• NIPD de gelişmeler bazı tek gen bozukluklarının tanısı (konsepsiyonda de-novo oluşan ya da babadan kalıtılan)

Lench N, et al. Prenat Diagn 2013;33:555–62.

32

(33)

Pajkrt E, Petersen OB, Chitty LS. Fetal genital anomalies: an aid to diagnosis. Prenat Diagn 2008;28:389e98.

33

Prenatal USG’de eklenmeyen genital anomalilerin yönetim algoritması

(34)

Cell-free DNA kullanarak maternal plazmada fetal seks belirlenmesi

• cffDNA kullanılarak fetal sex belirlenmesi Y-kromozom sekanslarının(SRY ya da DYS14) saptanmasına dayanır

• 7.hf dan önce cffDNA güvenilir değil

(Devaney SA et al., 2011)

• Fetal seks belirlenmesi için non-invazif prenatal tanı

• X-linked genetik hastalık

• Konjenital adrenal hiperplazi riskinde (Hill M, et al., 2012)

• X-e bağlı geçişli durumlar ve KAH riskinin olduğu gebeliklerde kullanıldığında

• İnvazif işlem yok

• Gereksiz steroid tedavisi yok

• Maliyet – invazif?

(Hill M, 2011)

34

(35)

(A) Ultrasound image of hypospadias;

(B) the reverse transcription-polymerase chain reaction showing amplification of the SRY sequences in cffDNA in the maternal plasma;

(C) note the similarity of the image of cliteromegaly; and

(D) the lack of amplification of SRY sequences in this female fetus.

35

(36)

L.S. Chitty / Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 28 (2014) 453–466

36

(37)

37

(38)

38

(39)

39

(40)

Genital anomaliler ve intrauterin fetal büyüme kısıtlılığı

• Sonografik olarak saptanan genital anomaliler ve

ambuguizite olan fetusta intrauterin fetal büyüme kısıtlılığı (IUFGR) (biyometride 3.persentil ya da altında) nadir değil

• Fetal seksin cffDNA ile belirlenmesi tanıya yardımcı ve IUFGR tanısının güçlendirici

• Uniparental disomy/ confined placental mosaicism olası nedenler ??

• Anöploidi ilişkili ya da idiopatik IUFGR daha sık

• İnvazif test ve microarray analiz uygun

40

(41)

Ürogenital anomalilerin eşlik ettiği genital anomaliler

• En sık birliktelik ürogenital yol anomalileri ile, mesane ve kloaka ekstrofisi

• Eksternal genitalyanın etkilenmesi nedeniyle bu olgularda kesin sonografik cinsiyet belirlenmesi nadir

• Ekstra-renal anomaliler yoksa anöploidi birlikteliği sık değil

• cffDNA ile fetal seks belirlenmesi bu olgularda uygun

41

(42)

A case of prenatal diagnosis of fetal bladder exstrophy and ambigous genitalia

A 26-yr G1P0 referred at 37 weeks

The personal and family history of the patient unremarkable No medication, no history of fever and exposure to radiation

A mass protruding from the lower abdominal wall was detected at US Amniocentesis: normal karyotype

US: consistent with 36-37 weeks.

The amniotic fluid normal ranges

A normal and pelvis localised bladder not visualised.

An irregular mass protruded anteriorly in the lower part of the fetal abdominal wall

Color Doppler: umbilical arteries on either sides of the mass Both of the kidneys were sonographically normal.

Scrotum and micropenis denoting the presence of ambiguous genitalia

Diagnosis: co-existence of bladder exstrophy and ambiguous genitalia ⁴²

(43)

Diğer fetal anomaliler ile genital anomaliler

• 350 den fazla sendrom-hipospadias ya da micro-penis ile , kliteromegali ile 40 civarında sendrom

• Çoklu anomalisi olan fetuslarda anöploidinin ekarte edilmesi en uygun ilk yaklaşım

• cffDNA ile fetal genetik seksin doğru olarak belirlenmesi ayrıntılı tanıya yardımcı (Smith–Lemli–Opitz (SLO)

syndrome, Bardet–Biedl syndrome, and campomelic dysplasia)

43

(44)

Smith Lemli Opitz sendromu

• Smith Lemli Opitz sendromu OR genetik bir sendrom

• 7- dehydrocholesterol reductase (7DHC) geninde mutasyona bağlı anormal kolesterol biyosentezi

• Gelişimsel gecikme ve ılımlı dismorfik özelliklerden major yapısal defektlere uzanan özellikler

• Çeşitli fetal anomaliler; postaxial polidaktili, facial kleftler, beyin

anomalileri, kalp ve renal anomaliler, hydrops, ve genital anomaliler

• Genital ambiguiziteye eşlik eden bu spektrumda anomalilerin varlığı SLO şüphesini artırmalı

• Maternal idrarda dehydro-oestriol and dehydropregnanetriol ölçümü

44

(45)

Bardet–Biedl syndrome

• a rare condition, usually inherited in an autosomal recessive fashion

• characterised by obesity, developmental delay, polydactyly, genital anomalies, and renal failure in some cases

Campomelic dysplasia

• Bilateral shortening and bowing of the long bones is confined to the legs

• All other long bones being normally formed and grown

• Talipes, micrognathia, and cardiac abnormalities

• A high incidence of genital ambiguity or sex reversal occurs in affected males

• Analysis of cffDNA in maternal plasma ⁴⁵

(46)

• Fetal seks belirlenmesi ve anöploidi için non-invazif prenatal test ve tanı sonografik anomalileri olan fetusun tanısına yardımcı

• Genetik seksin belirlenmesinde maternal plazmada cffDNA analizi güvenilir ve kesin bir yöntem

• Fetusta sonografik olarak genital anomali ve ambiguozite saptanması durumunda düşün

• Ambiguouz genitalya , SLO ya da campomelic dysplasia ile

uyumlu anomalilerin varlığında ya da genetik olarak erkek olan seks reversal olgularında cffDNA analizi yapılmalı

46

(47)

Studies reporting the prediction of fetal sex in maternal blood by real-time PCR techniques during the first

trimester

C. Colmant et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 171 (2013) 197–204

47

(48)

cffDNA testine alternatif yaklaşımlar

Chorionic villous sampling / Amniyosentez

• Amniyosentezin dezavantajı sonuçların göreceli olarak geç alınması

• CVS ile güvenilir ve erken sonuç

• CVS 11. hf önce yapma (limb reduction defect) İlk trimester USG

• 14. haftaya kadar, penis ve klitoris büyüklüğü aynı

• Fetal seks indirekt saptanabilir (sagittal planda genital tüberkülün yönü:

kranyal ise erkek, kaudal ise kız)

• 11. haftadan önce fetal seks USG ile saptanmamalı

• 11-12 haftada değerlendirme yeterince güvenilir değil

• Kızlarda sonuç erkeklere göre daha iyi

• 13. haftada sonuc uyumu çoğu çalışmada %100 ₄₈

(49)

PROGNOZ VE YÖNETİM

• Sistemik ekspresyonu olan kromozomal anomali

• Anomaliler genitoüriner sisteme izole mi?

• İzole anomalilerin doğum yöntemi üzerine etkisi yok ve KAH dışındakilerin yaşamı tehdit ediciliği yok

• KAH en sık DSD nedeni; yaklaşık 1/16,000 canlı doğumda

• Doğum sonrası tıbbi yaklaşım

• Prenatal tanı yeterince erken yapılmışsa antenatal steroid virilizasyonu önler (challenge on ethical basis)

• Psikososyal konular

• Gonadal disgenezi gibi durumlar gonadal malignancy için yüksek risk

49

(50)

TEKRARLAMA RİSKİ

İzole DSD’de önemli yineleme riski yok

İzleyen gebelikler için genetik geçişe bağlı risk oluşturan multipl kromozomal bozukluklar

saptanmış

50

(51)

Chitty et al. 2012

Anormal genitalya

Genetik seks için cffDNA taraması

İzole Diğer anomaliler

Erkek IUGR

CVS

Normal büyüme

Erkek Dişi

Amniyosentez Karyotip Steroid profili

Renal Diğer

Uriner metabolitler Amniyosentez

Karyotip Steroid profili Genetik danışma

51

(52)

teşekkürler

52