Üreme ve Kanser

(1)

Üreme ve Kanser

Semih Kaleli

İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD

(2)

Genel Bakış

 İnfertilitede Kanser Riski 1. Over Kanseri Riski

* Endometriozis

* Açıklanamayan infertilite

* Anovulasyon, PKOS

* Gebeliğin etkisi 2. Meme Kanseri Riski

* Gebeliğin koruyucu etkisi

* PKOS

3. Endometriyum Kanseri 4. Diğer Kanser Riskleri

5. Erkek infertilitesinde kanser risk

 Fertilite Tedavisinin Oluşturduğu Kanser Riski 1. Over Kanseri Riski

2. Meme Kanseri Riski

 Kanserli Hastalarda Fertilite Tedavisinin Kanser Seyrine Etkisi 1. Genel Kanser

2. Over Kanseri 3. Meme Kanseri

4. Endometriyum Kanseri

 Sonuç

(3)

İnfertilite-Kanser Sıklığı

Jensen et al. AJE, 2008

(4)

İnfertil Olgularda Over Kanseri Riski

_________________________________________________________________________________

Araştırmacı olgu kanser SIR (% 95 GA)

__________________________________________________________

Kohort çalışmaları



Brinton et al. 2335 11 1.28 (-)



Modan et al. 2496 12 1.6 (0.80 –2.90)



Venn et al. 29700 13 0.99 (0.57 –1.70)



Potashnik et al. 1197 2 0.91 (0.10 –3.27)



Rossing et al. 3837 11 2.50 (1.30 –4.50)



Brinton et al. 12193 45 1.98 (1.40 –2.60)



Tworoger et al. 1.36 (1.07-1.75)



Jensen et al. 54362 156 1.46 (1.24-1.71) Olgu- kontrol çalışmaları (Pooled analysis)



Whittemore et al. 2197/8893 Nulligravid 1.40 (0.86 –0.23) Gravid 0.87 (0.67 –1.10)



Ness et al. 5207/7705 Nulligravid 1.10 (0.91 –1.55) Gravid 1.10 (1.02 –1.31) __________________________________________________________

(12 çalışma) (8 çalışma)

(5)

Endometriozisli Kadınlarda Kanser Görülme Sıklığı

(n:64492, ort. Yaş:39.4, ileri evre çok)

_____________________________________________

Kanser türü SIR (% 95 Güven Aralığı) _____________________________________________

Over 1.37 (1.14-1.62) Meme 1.08 (1.02-1.13) Endokrin 1.38 (1.17-1.62) Tiroid 1.33 (1.02-1.70) Beyin 1.27 (1.09-1.46) Malign melanom 1.23 (1.07-1.40) Böbrek 1.36 (1.11-1.64) Endometrial 1.14 (0.93-1.39) Servikal 0.71 (0.53-0.94)

______________________________________________

(Melin A. et al: Human Reproduction 22:3021-26,2007)

(6)

Ovaryan Endometriozis-Over Kanseri Riski

Çalışma kohort N SIR % 95 GA



Brinton’96 1969-1983 20,686 1.9 1.3-2.8

> 10 yıl infertilite 4.2 2.0-7.7



Berglund’03 1969-2000 64,492 1.4 1.2-1.7

ABD verileri



Brinton’89 1965-1988 12,193 2.5 1.3-4.2 end. + primer infertil 4.2 2.0-7.7

Uluslararası



Ness’02 meta-analiz 1.73 1.1-2.7

Swedish National Cancer Registry Data

(7)

Açıklanamayan İnfertilite- Over Kanseri Riski

Çalışma SIR/OR % 95 GA



Ron’83 kohort 6.10 1.00-20.0



Venn’99 kohort 2.64 1.10-6.35



Ness’02 reanaliz 1.22 1.01-1.46

(8)

Anovulatuar İnfertilite- Over Kanseri Riski

Çalışma OR % 95 GA



Whittemore’92 reanaliz 2.1 0.90-4.70



Ness’02 reanaliz 0.8 0.54-1.18

(9)

Gebelik- Over Kanseri Riski İlişkisi

Moorman PG et al. Hormonal risk factors for ovarian cancer, Am J Epidemiol 2008;167:1059-69



Premenopozal

Gebelik

Term gebelik

>= 1

İlk gebelik yaşı

> 29

Son gebelik yaşı

> 34

İlk gebelikten sonra > 20 yıl Son gebelikten

sonra < 5 yıl Emzirme, 6-12 ay



Postmenopozal

Gebelik

Term gebelik

>= 1

İlk gebelik yaşı

> 29

Son gebelik yaşı

> 34

İlk gebelikten sonra > 20 yıl Son gebelikten

sonra > 5 yıl Emzirme, 6-12 ay

0 1 0 1

(10)

İnfertilite-Meme Kanseri Riski

Çalışma tüm infertilite anovulasyon OR % 95 GA OR % 95 GA



Le’89 OK Nullipar 0.60 0.20-1.30 0.50 0.13-1.80



Gammon’90 OK Nulligravid 0.82 0.59-1.14 0.75 0.48-1.24 Gravid 1.01 0.89-1.15



Moseson’93 OK Nulligravid 3.50 1.10-10.9 0.70 0.40-1.40



Braga’96 OK 1.08 0.80-1.50 0.99 0.50-2.00



Anderson’97 WHS-kohort 1.00 0.60-1.00



Garland’98 NHS-kohort 1.06 0.76-1.48 0.41 0.18-0.93



Jensen’07 Danish kohort 1.08 1.01-1.16



Chittenden’09 metaanaliz 0.88 0.44-1.77

(11)

İnfertilite-Meme Kanseri Riski

Reprodüktif Faktör Olgu Kadın Yılı RR % 95 GA

 Canlı Doğum Sayısı

0 240 35545 1.00

1 160 28296 0.70 0.55-0.89 2 524 88510 0.76 0.62-0.92 3 526 96163 0.75 0.62-0.91 4 331 66673 0.72 0.59-0.88 5 + 301 73888 0.65 0.53-0.80

 İlk Doğum Yaşı

0 240 35545 1.00

< 20 267 62165 0.68 0.53-0.86 20-24 901 181709 0.74 0.59-0.91 25-29 471 80523 0.83 0.66-1.03 30-34 148 20822 1.03 0.81-1.31 35 + 47 6894 1.02 0.74-1.41

Lacey JV et al. Breast cancer epidemiology according to breast cancer risk factors in the PLCO (prostate, lung, colorectal and ovarian) cancer screening trial cohort. BMC Cancer 2009:9:84

0

(12)

Kök Hücre 1 Kök Hücre 2

Farklılaşmış hücre Farklılaşmış hücre

Kanser hücresi Gebelik

Karsinojen

Gebelik

Karsinojen

Lob1 Lob1-3 Lob 4 Lob 2-3

Meme Kanseri- Gebelik İlişkisi Kök Hücrenin Rolü

Puberte Erişkin Gebe Postmenopoz

(13)

Takip Süresine Göre Gebeliğin

Meme-Over Kanseri Riskine Etkisi

(14)

PKOS-Meme Kanseri Riski Metaanaliz

Chittenden. RBM Online’2009

(15)

Endometriyum Kanseri Riski PKOS-Metaanaliz

(16)

Erkek İnfertilitesi-Testis Kanseri İlişkisi

çalışma OR/SIR % 95 GA

 Jacobsen’00 Kohort 33442 1.60 1.30-1.90

 Raman’05 Kohort 3842 18.30 18.00-18.80

 Handerson’79 OK 131/131 1.38 -

 Brown’87 OK 140/135 0.89 0.40-1.96

 Swerdlow’89 OK 259/489 1.76 1.08-2.86

 Haughay’89 OK 250/250 4.77 0.40-52.50

 Forman’94 OK 794/794 2.66 0.94-7.54

 Moller’99 OK 514/720 0.68 0.48-0.88

 Baker’05 OK 201/204 9.47 1.19-75.2

 D0ria-Rose’05 OK 329/672 2.51 1.07-5.86

 Peng’09 Meta-analiz 1.68 1.21-2.31

(17)

Ovulasyon Uyarımı- Over Kanseri Riski ____________________________________________________

Kohort olgu kanser SIR (% 95 GA)

__________________________________________________________

 Brinton’89 12193 45 klomifen 1.8 (1.0–3.0) *

 Rossing’94 3837 11 klomifen 3.1 (1.4–5.9) * klomifen > 12 siklus 11.1 (1.5-82.3)

hMG/FSH 5.6 (0.1–31.0)

 Modan’98 2496 12 tüm OI 1.7 (0.6–3.8) klomifen 2.7 (0.9–5.8)

 Doyle’02 5556 6 tedavi 0.6 (0.2–2.2)

 Jensen’07 54362 156 Gn 0.83 (0.5-1.37) Klomifen 1.14 (0.79-1.64) **

hCG 0.89 (0.62-1.29) GnRH 0.80 (0.42-1.51)

 Sanner’09 2768 5 Gn 5.89 (1.91-13.75)

 Venn’99 20656 7 IVF 0.88 (0.42-1.84)

 Klip’02 23592 15 IVF 1.4 (0.7–2.6)

 Dor’02 5026 1 IVF 0.57 (0.01-3.20)

__________________________________________________________

15 sene sonra * RR(klomifen): 1.48 (0.7-3.2), RR(Gn) 2.46 (0.7-8.3), ** RR(klomifen-seröz Tm): 1.67

* BLOT sıklığı anlamlı artar (9/11 Klomifen grubunda), invaziv over kanseri riski artışı anlamsız

(18)

Ovulasyon Uyarımı- Over Kanseri Riski

Olgu-kontrol çalışma OR (% 95 GA) Detay

 Shu’89 OK 2.1 (0.2–22.7)

 Franceschi’94 OK 0.7 (0.2–3.3)

 Parazzini’01 OK 1.1 (0.4–3.3) 6 siklus 1.0 (0.2–3.8)

 Shushan’96 OK 1.3 (0.6-2.7)

 Mosgaard’98 OK Nullipar 2.88 (0.95-8.74) sadece BLOT Paröz 1.11 (0.37-3.30)

 Whittemore’92 Reanaliz 2.8 (1.3–6.1) sadece invaziv Nulligravid 27.0 (2.3-315.6) epitelyal over Tm.

Gravid 1.4 (0.52-3.6)

 Harris’92 Reanaliz 4.0 (1.1-13.9) sadece BLOT

 Ness’02 Reanaliz 0.97 (0.76–1.23) Nulligravid 1.60 (0.9-2.87) Gravid 0.82 (0.62-1.09) Seröz BLOT 2.43 (1.01-5.88) ,CGS

,CGS

(19)

Kaleli S et al. Fertil Steril 2005;84:802-4

Ovarian stimulation and granulosa-cell tumour

Willemsen WNP et al. The Lancet,1993;341,986-8

Ovulasyon Uyarımı- Overin Stromal Tm. Riski

(20)

Ovulasyon Uyarımı-Meme Kanseri Riski

Araştırmacı çalışma RR/OR % 95 GA

 Braga’96 OK 1.43 0.9-2.3

 Ricci’99 OK NP 0.6 0.2-2.3 P 2.2 0.7-6.6

 Burkman’03 OK > 6 ay hMG 2.7-3.8

 Orgeas’09 OK yüksek doz klomifen 1.90 1.08-3.35 anovulatuar klomifen 3.00 1.35-6.67

 Rossing’94 olgu-kohort 0.50 0.6-1.4 *

 Modan’98 kohort 1.10 0.7-1.6

 Potashnik’99 kohort 1.65 0.94-2.68

 Gauthier’04 E3N kohort 0.95 0.82-1.11**

 Jensen’07 kohort sadece Pr. Riski artırabilir

 Venn’99 IVF-kohort 0.91 0.74-1.13 IVF sonrası ilk 12 ay 1.96 1.22-3.15

 Dor’02 IVF-kohort 0.69 0.46-1.66

* Klomifen SERM olarak riski azaltır, ** ailevi meme kanseri artabilir

(21)

Kanserli Hastada IVF - Prognoz

Ginsburg. IVF in cancer patients and survivors. Fertil Steril 2001

•1 evre 1 over kanserli hasta 1 yıl içinde yineleyen

hastalık nedeniyle öldü

(22)

Konservatif Tedavi Edilmiş Over Kanserinde ART



Çokmerkezli retrospektif çalışma



Ortalama 372 ay takip (1971-2002)

27 BOT

10 nonepitelyal OK 35 IVF, 5 IUI 3 epitelyal OK

17 gebelik

3 BOT rekürens

Fortin A et al. Gynecol Obstet Fertil 2005;33:488-97

(23)

Meme Kanserli Kadında Gebeliğin

Prognoza Etkisi- Karşılaştırmalı Çalışmalar



Cooper- Butterfield’70 Sağkalım daha iyi



Mignot’86 Fark yok



Ariel- Kempner’89 Fark yok



Sankila’94 Sağkalım daha iyi



Von Schultz’95 Düşük risk



Kroman’97 Düşük risk



Velengtas’99 Fark yok



Gelber’01 Sağkalım daha iyi



Blakely’04 Düşük risk



Ives’07 Sağkalım daha iyi

Modified from Gadduci A. Gynecological Endocrinology 2007;23(11):625-31

(24)

Endometriyum Kanserinde IVF

Otör yaş protokol gebelik son tedavi



Paulson’90 35 Uzun GnRHa tekil progestin/D&C



Sardi’98 35 - tekil -



Zuckerman’98 26 - ikiz histerektomi



Shibara’99 32 Uzun GnRHa tekil D&C



Ogawa’01 31 - tekil D&C



Pinto’01 29 Uzun GnRHa üçüz LAVH+BSO, over Ca



Lowe’03 38 Donor oosit ikiz VH+BSO



Yarali’04 32 Uzun GnRHa tekil D&C



Nakao’04 37 - ikiz D&C 35 - tekil D&C



Juretzka’05 37 Kriyo ET tekil LAVH+BSO,servikal tutulum



Hurst’08 31 ART tekil Derin miyometriyal invazyon

Modified from Azim A. Fertil Steril 2007;88:657-64

(25)

Sonuç



İnfertilite, alttayatan nedene bağlı olarak bazı spesifik kanserler için risk oluşturabilir



Gebelik genellikle koruyucu rol oynar



İnfertil çiftler kanser açısından özenle taranmalıdır, aile öyküsü olanların bir referans merkeze yönlendirilmeleri uygun olur



İnfertil kadında over kanseri riski hafifce artar, meme kanseri riski değişmez



Erkek infertilitesinde testis tümörü riski artar



Fertilite tedavisi meme kanseri riskini değiştirmez, over kanseri riski artabilir



Fertilite tedavisi olan kadınlar uzun dönem riskler açısından takip edilmelidir



Fertilite tedavilerinde olası minimum doz kullanılmalıdır



Kanserli hastada IVF tedavisi kanser rekürensini artırmaz



Over kanserli olgularda IVF rekürensi artırabilir, özellikle BOT

izlenmelidir, endometriyum kanserinde IVF belirli riskler taşır

(26)

İnfertil Kadınlarda Meme-Over Kanseri Histolojik Altgrupları

(27)

Endometriozis- Over Kanseri İlişkisi

Cetin et al. Placenta 29:S169, 2008

(28)

Klomifen için Önerilen Etki Yolu

(29)

Endometrioma Olan Kadında Over Kanseri Riski

Kobayashi 2007

(30)

PKOS-Over Kanseri Riski Metaanaliz

(31)

Endometriozis- Kanser İlişkisi



Ortak Risk Faktörleri

1.

Bağışıklık sisteminin defekti

2.

Kronik enflamasyon

3.

Perimenopozal hormon tedavileri, nulliparite, erken menarş, düzenli mens

4.

Genetik predispozisyon



Somatik Mutasyon

(32)

Erken Evre BOT’de IVF

n takip no.IVF Geb.Oranı Nüks



Mantzavinos’94 2 60 2 % 50 0



Herschkovitz’98 3 54 3 - -



Madelenat’99 16 46 - % 34 0



Beiner’01 7 50 7 % 71 % 28.5



Fasouliotis’04 5 39 17 % 42.9 % 20.0



Park’07 5 30 10 % 42.9 0

~10 %

Rekürens oranı IVF tedavisi yapılmayan olgulardan farklı değildir

(33)

İnfertilite-Diğer Kanserler

Reprodüktif Faktörlerin Etkisi

(Parite, menarş-menopoz yaşı, ilk doğum yaşı, abortus, fertilite tedavisi)

Kanser Çalışma n/N Bulgu

 Serviks TICESCC’06 Reanaliz Parite riski ↑ 11,161 Cx Ca + 5402 CIN3/33542

 Melanoma Hannibal-DCS’08 112/54362 Gn. Paröz kadında riski ↑

 Tiroid JACC’09 86/37,986 ilişki yok

 Safra kesesi Shukla’08 78/78 Parite riski ↑

 Mesane NHS’06 336/118,219 ilişki yok

 Renal NHS’09 247/118,219 Parite riski ↓

 Akciğer Seow’09 298/35298 Parite riski ↓

 Pankreas MWS’09 1,182/995,192 ilişki yok

 Özefagus Lagergen’05 63/141 ilişki yok

 Mide Bahmanyar’08 2,874/1,406,439 İlişki yok

 Kolorektal Talamini’98 828/2081 Parite riski ↓

 Beyin Custer’06 143/286 Parite meningiom riskini ↓

 Lenfoid AARP’09 502/134,074 İlişki yok