Herpes Simpleks Virüsü, Varicella Zoster Virüsü, Sitomegalovirüs, Epstein-Barr Virüs. Dr. Ali Osman ADIGÜZEL

(1)

Herpes Simpleks Virüsü, Varicella Zoster Virüsü, Sitomegalovirüs, Epstein-Barr Virüs

Dr. Ali Osman ADIGÜZEL

(2)

HERPES SİMPLEKS VİRÜSLER

• Herpes adı, sürünme anlamına gelen Yunanca kelime herpein den gelmektedir. Bu, pek çok herpes virüs tiplerinin neden olduğu deri lezyonlarının sürünme veya yayılma doğasını yansıtmaktadır.

• Herpesviridae ailesinde (şu anda üç alt-aileye bölünmüş) en az 25 virüs vardır. Sekiz ya da daha fazla herpes virüs tipi, sıklıkla İnsan-enfekte ettiği bilinmektedir

OMÜ I Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü Dr. A. O. ADIGÜZEL

(3)

• Herpes simpleks virus Tip 1 (HSV-1)

• Herpes simpleks virus Tip 2 (HSV-2)

• Epstein Barr virus (EBV)

• Sitomegalovirus (CMV)

• Varisella Zoster Virus (VZV)

• Human herpes virus 6 (HHV6)

• Human herpes virus 7 (HHV7)

• Human herpes virus 8 (HHV8, Kaposi sarkom-ilişkili herpes virus)

OMÜ I Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü 1

İnsanları enfekte eden herpes virüsleri

Dr. A. O. ADIGÜZEL

(4)

(5)

(6)

• Zarflıdır: Viral zar oldukça kırılgandır ve bozuk bir zarf ile bir virüs bulaşıcı değildir. Bu virüs kolaylıkla yıkılır ve böylece

virüs sadece mukozal yüzeyler veya enfekte kişinin salgıları ile doğrudan temas yoluyla enfekte edebilir. Yüzeylerden

bulaşma riski çok düşüktür.

• Lipid zarflı bir virüs için tahmin edileceği gibi kurutma yanı sıra, virüs asitler, deterjanlar ve organik çözücülere karşı hassastır.

OMÜ I Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü

Viral Özellikleri

Dr. A. O. ADIGÜZEL

(7)

• Tegüment vardır. Tegümentte virüs tarafından kodlanmış proteinler ve enzimler bulunur.

• Yaklaşık 100-200 nm çapında bir çörek şeklinde kapsomerleri olan bir ikosahedral nükleokapsiti var.

• Bu virüsler, çift iplikli DNA'lı, büyük genoma sahip oluşu ile farklıdırlar.

• Litik, latent veya tekrarlayan enfeksiyon oluştururlar

• Geniş pH aralığında yaşayabilirler.

• Hücreye füzyon yoluyla girerler

(8)

(9)

(10)

• Alfa proteinleri: Bu erken proteinlerdir. Transkripsiyonel düzenlenmede rol oynar ve olgun virion içinde bulunmaz.

Beta proteinlerin sentezinin kontrolünde rol alırlar.

Enfeksiyon sonrası yeni virüslerin üretimi için

yapılması gereken proteinler üç sınıfa ayrılır.

(11)

• Beta proteinleri: Bunlar erken proteinler ve DNA replikasyonunda rol oynar (DNA polimeraz ve transkripsiyon faktörlerini içerirler). Çoğalma gerçekleşmesi için DNA polimerazın sadece birkaç kopya yapılması yeterlidir.

• Gama proteinleri: Geç proteinlerdir ve virüsün yapısal bileşenleridir. Bu proteinlerin sentezi,DNA sentezi başladıktan sonra başlatılır.

• Herpesler konağın RNA polimerazını kullanırlar

• DNA polimerazı ise kendileri kodlarlar.

(12)

HSV1 ve HSV2

Büyük virüslerdir ve genomu en az 80 proteini kodlamaktadır.

Bu proteinlerin (yaklaşık yarısı) çoğu çoğalmanın kontrolünde ya da doğrudan virüs yapısında yer almaz, ancak konak hücre ya da bir konağın bağışıklık yanıtı ile etkileşim içinde işlev

görmektedir.

(13)

HSV genomunun kodladığı enzimler

•DNA'ya bağımlı DNA polimeraz

•Timidinkinaz

•Ribonükleotid redüktaz

•Serin-proteaz (kapsid proteinlerinin işlenmesi)

(14)

HSV genomunun kodladığı glikoproteinler

Attachment (gB, gC, gDvegH)

Konak hücresi ile viral membran füzyonu (gB)

İmmun kaçış ve diğer fonksiyonlar (gC, gE ve gl). Immun kaçış fonksiyonunun bir örneği, kompleman C3 proteinine bağlanan gC’dir. Kompleman-aracılı tepkimeleri inhibe eder. Virüs gE ve gl proteinleri de immünoglobülin Fc kısmıyla IgG‘ye

bağlanabilir. Böylece immünglobulin ile virüsü immün sistemden gizler.

(15)

Patogenez

• Sitolitik enfeksiyonlara neden olurlar

• Enfekte hücrenin nekrozu görülmektedir.

• Her ikisinin de cilt ve mokoza da oluşturdukları lezyonlar aynıdır ve Varisella Zoster virüsü ile de benzerlik gösterir.

• Enfeksiyonlar yılın her döneminde görülebilir

• En sık bulaş direkt temas ile olur.

• Sosyoekonomik olarak zayıf toplumlarda daha sık görülür

(16)

• Primer enfeksiyonun enkübasyon periyodu 2-11 gündür.

• Tekrarlayan enfeksiyonlarda ise bu süre daha kısadır (3-5 gün).

• Enfeksiyonun tekrarlamasında rol oynayan en büyük etmenler

 Yorgunluk

 Ateşli dönemler

 Travma

 Stres

 Sıcak ya da soğuk çarpması

(17)

HSV-1 servikal; HSV-2 ise sakral gangliyonlarda latent kalır.

(18)

• Enfeksiyon sonrasında hücrede

 Balonlaşma

 İnklüzyon cisimcikleri

 Çok çekirdekli dev hücre oluşumu gözlenebilir

(19)

Epidemiyolojisi

Primer HSV1 enfeksiyonları tükrükle bulaşır ve 6 ay- 3 yaş arasında çok sıktır.

Eriskinlerin %70-90’ında HSV-1 antikorları pozitiftir.

HSV-2 ise cinsel ilişki ile bulaşır. Lezyonlar genital bölgede görülür.

Bulaşma en fazla aktif lezyon varlığında olmaktadır.

(20)

Klinik Bulgular

Oral herpes- Uçuk

(21)

Herpes keratiti

HSV-1,

Körlüğe neden olabilir

(22)

Herpetikdolama

Herpes-enfekte vücut salgıları ile manuel temas eden kişilerin bu hastalığına HSV'nin iki türü neden olabilir ve ellerde ve

bileklerde küçük yaralar yoluyla vücuda girer. Ayrıca genital bölgeden ellere HSV-2 transferi de neden olabilir

(23)

Herpes gladiatorum

Bu güreşçilerde görülür. Görünüşe göre birine rakip bir güreşçi cilt lezyonlarının doğrudan teması yoluyla yayılır ve genellikle (sıklıkla güreş tutan kişinin temas ettiği) baş ve boyun bölgesinde görülür.İşin garibi, lezyonlar vücudun sağ tarafında daha sık görülür (belki de çoğu güreşçi sağlak). Aynı zamanda, bu saldırı çiçeği (Herpes Rugbeiorum) olarak da bilinir rugby gibi diğer temaslı sporlarda da görülür.

(24)

Ekzema herpetikum

Bu, önceden mevcut olan atopik dermatit, aktif egzama olan çocuklarda bulunur ve egzama lezyonlarının yerinde cilt üzerinde yayılabilir. Virüs karaciğer ve böbrek üstü gibi diğer organlara yayılabilir. Benzer bir hastalık da aşı (ekzama vakinatum) tarafından oluşturulabilir.

(25)

Genital herpes (Genital bölgelerde, Genellikle HSV-2) HSV proktiti (Rektum ve anüste)

HSV Ensefaliti (ölümcül olabilir)

HSV Meninjiti (Genellikle kendiliğinden geçer)

(26)

Laboratuvar tanısı

HSV nin izole edilebileceği yerler

• veziküler lezyon kazıntıları

• konjuktiva

• beyin omirilik sıvısı

• boğaz sürüntüsü

• beyin dokusu

• karaciğer dokusu

(27)

Klinik örneklerde elektron mikroskobu kullanım örneği

HSV-1

(28)

(29)

(30)

HHV6 ve HHV7

• HHV-6 ikozahedral nükleokapsidi ve 162 kapsomeri bulunan zarflı bir virüstür.

• 160 kb çift sarmal DNA’sı vardır.

• HHV6’nın genetik, immünolojik ve biyolojik özellikleri farklı olan iki varyantı (varyant 6A ve 6B) tanımlanmaktadır.

• HHV-6 esas olarak T-hücre tropik bir virüs olmasına karşın, aralarında epitelyal hücreler, endotel hücreleri, fibroblastlar ve nöral hücrelerin bulunduğu pek çok hücreyi de enfekte edmektedir.

(31)

• HHV-6 için selüler reseptör CD46’dır. Virüsün latent olarak

kalabilmesi ve replikasyonunun sınırlanmasında U94 geninin rol aldığı düşünülmektedir.

• T hücrelerinde latent kalırlar

(32)

• T-hücrelerde immün aracılı transmembran iletiminde rol alan CD3 ekspresyonunu azaltmaktadır.

• Virüsün, periferik kan mononükleer hücrelerinde İnterlökin (IL)-2 sentezi ve hücre çoğalması gibi T-hücre fonksiyonlarını azaltabildiği de bilinmektedir

(33)

Epidemiyolojisi

• Çocukların %40-50’sinde 1 yaşa kadar, %77-82’sinde 2 yaşa kadar virüs enfeksiyonu gözlemlenir.

• HHV-6 salgınları daha çok gündüz bakım evlerinde bildirilmiştir.

• Periferik mononükleer kan hücrelerini, karaciğer

hücrelerini, tükrük bezlerini, endotel hücreleri ve merkezi sinir sistemi hücrelerini enfekte eder.

• HHV7 enfeksiyonları, HHV6 enfeksiyonlarına göre daha geç yaşta ortaya çıkar.

• Muhtemelen diğer aile fertlerinin tükürükleri ile bulaş gerçekleşir

(34)

Klinik Bulgular

Rozeola infantum (Altıncı hastalık)

• Boyun ve sırt bölgelerde başlayan ve karın ve alt bölgelere inen döküntüler

• 2-5 gün ateş

(35)

Laboratuvar tanısı

Tükürük ve periferik kan hücrelerinden alınan örnekler MRC-5 hücre kültürlerinde çoğaltılarak izole edilebilirler.

Serolojik olarak floresan antikor yöntemiyle serumda antikorlar araştırılabilir.

(36)

Tedavi, Korunma, Kontrol

• Asiklovir tedavisine dirençlidirler

• Gansiklovir ve foscarnet’e cevap verir.

• Sidofovir’e de duyarlıdır fakat yan etkisi çok olduğu için

(37)

HHV8

Kaposi Sarkomu lezyonlarından izole edilmesinden dolayı Kaposi Sarkomu İlişkili Herpesvirüs olarak adlandırılır.

(38)

Epidemiyolojisi

• Dünya nüfusunun %2-5’inde rapor edilmiştir.

• Orta Afrika ve Uganda

• En önemli bulaş yolu cinsel ilişki

(39)

Patogenez

• Enfekte ettiği hücrenin lizizine sebep olur

• HIV ile enfekte kişilerde onkojenik olabilmektedir

• Sitokin benzeri proteinleri kodlayarak Kaposi sarkomu ve bazı kanserlerin gelişiminde

(40)

Klinik Bulgular

• Kaposi sarcoma

(41)

Tanı

• PCR

• ORF73 geni tarafından salınan LANA-1 antijenine karşı gelişen antikorun saptanmasına yönelik

(42)

Tedavi, korunma, kontrol

• Gansiklovir

• Foscarnet

• Cidofovir

(43)

Varicella Zoster Virüs

• Sinir köklerinde ve duyusal gangliyonlada latent kalır.

• Herpes virüs ailesinin genel özelliklerine sahiptir.

• İnokülasyondan 8-10 saat sonra komşu hücrelerde virüs saptandığı bildirilmiştir.

• Virüse karşı humoral ve hücresel immünite gelişiminde gpI, gpII, gpIII, gpIV, gpV glikoproteinleri rol oynar.

(44)

• İmmün sistemin baskılandığı dönemlerde zona hastalığına sebep olur.

• Primer hastalığın sınırlandırılmasında ve zona gelişiminin önlenmesinde hücresel immünite daha önemlidir.

• Sentezlenen viral proteinler MHC class I molekülleri ile hücre yüzeyinde Tc’lere sunulmaktadır.

• Virüs geliştirdiği mekanizmalarla viral proteinlerin ekspresyonunu azaltarak immün sistemden kaçabilmektedir.

• Çoğunlukla da primer enfeksiyon sonrasında dorsal kök gangliyonlarına yerleşerek ömür boyu latent kalabilmektedir.

(45)

Epidemiyolojisi

• Tek rezervuarı insandır.

• Bütün toplumlarda bulunmakta.

• Özellikle kış sonu ve bahar başlangıcında epidemilere neden olabilmektedir.

• Genel olarak, bir toplumdaki bireylerin %10-20’si hayatlarının bir döneminde zona hastalığına

yakalanmaktadır.

• Bir kez zona geçirenlerin ise %4’ü ikinci zona atağı geçirebilmektedir.

(46)

• Oldukça bulaşıcıdır, hastaların odalarında viral DNA içeren aerosoller başka bireyleri enfekte edebilir.

• Oldıkça bulaşıcı olup hastaların odalarında viral DNA içeren aerosoller olduğu bildirilmiştir.

• Bulaş, döküntüler ortaya çıkmadan 48 saat öncesinde solunum yolu ile gerçekleşir.

• Daha çok ileri yaşlarda görülür.

(47)

Patogenez

• Üst solunum yolu mukozası veya konjuktiva teması ile enfeksiyona neden olmaktadır.

• Buradaki replikasyondan sonra mononükleer hücreler içerisinde kan yoluyla deriye ulaşır.

(48)

Epitel hücrelerinde balonlaşma, çok çekirdekli dev hücreler ve eozinofilik inklüzyon cisimleri ile karakterize edilir.

(49)

• Vezikül ilerledikçe içinde toplanan berrak sıvı polimorfonükleer lökositler, fibrin ve hücre artıkları nedeniyle bulanıklaşır.

• Uzun süren inflamasyon periferik sinirlerde kalıcı bozukluklara, ve skleroza neden olabilir.

(50)

Klinik Bulgular

• Suçiçeği (varisella) ve zona (herpes zoster) olmak üzere iki farklı klinik tabloya neden olur.

(51)

Suçiçeği (varisella)

• Yaygın veziküler döküntü, ateş ve kaşıntı ile karakterize primer enfeksiyondur.

• Yüzden ve gövdeden başlayıp sentripedal olarak yayılan

lezyonların makülopapüler, veziküler ve kurt olmak üzere üç aşaması vardır.

(52)

• Hastanın vücudunda tüm aşamalara ait lezyonlar aynı anda bulunur ve 3-5 gün devam eder. Bu süre sonunda tüm

lezyonlar kabuklanmaya başlayarak 1-2 hafta sonra tamamen kaybolur.

• En sık görülen komplikasyon sekonder bakteriyel deri enfeksiyonlarıdır.

 Streptococcal selülit, streptococcal toksik şok sendromu

 Kemik enfeksiyonları

(53)

Deri dışında sıklıkla merkezi sinir sisteminde de tutulumu meydana gelmektedir. Böylece

• Akut serebeller ataksi

• Ensefalit,

• Menenjit

• Transvers miyelit

• Reye sendromu görülebilir.

(54)

Gebelerde ağır geçirildiği taktirde bebeklerde

• Deride dermatomal skarlar

• Göz anomalileri,

• Ekstremite hipoplazileri

• MSS bozuklukları

(55)

Zona (herpes zoster)

Vücudun orta hattını geçmeyen veziküler lezyonlarla karakterize edilir.

(56)

• Döküntüler ortaya çıkmadan 2-3 gün önce dermatom bölgesinde şiddetli ağrı görülür.

• Döküntüler kısa sürede (3-5 gün) veziküler hale gelir.

• Daha sonra kabuklanır ve 2-4 hafta içinde tamamen kaybolur.

(57)

Fasiyal sinir tutulmalarına bağlı «Ramsey hunt sendromu»

gözlemlenebilir.

(58)

Fasiyal sinir tutulmalarına bağlı «oftalmopleji» gözlemlenebilir.

Göze ait sinirlerin felci sonucu göz kapağının düşmesi ve gözün hareket edememesi ile birlikte oluşan tablo.

(59)

Tedavi, korunma, kontrol

• Semptomatik tedaviler

• Antiviral ilaçlar

• Cerrahi yaklaşımlar

(60)

Semptomatik tedaviler

Lidokain

(61)

Semptomatik tedaviler

Anti-depresan Ağrı aracısı Substan P’nin

sentezini azaltır

(62)

Cerrahi yaklaşımlar

Transkütanoz Elektrik Uyarımları

Elektrokoagülasyon

Nöroşirurji

(63)

Cerrahi yaklaşımlar

Foskarnet:

asivirale direnç görüldüğünde

(64)

VZV enfeksiyonlarından korunma

• Enfekte kişilerin

serumlarından elde

edilen immun globulünler

• Varivax, canlı aşı, insan embriyonik akciğer hüc.

İle ür.

(65)

Sitomegalovirüs

• Tükrük bezi epitel hücrelerinde enfeksiyona neden olduğu için tükrük bezi enfeksiyonu olarak adlandırılmıştır.

(66)

Viral özellikler

• Beta herpes virinae ailesinde sınıflandırılır

• 235 kb DNA

• Lineer, çift sarmal DNA

• Glikoprotein B ve H humoral bağışıklığı sağlar.

(67)

Enfekte edebildiği hücre tipleri

• Fibroblastlar

• Epitel hücreleri

• Endotel hücreleri

• Makrofajlar

• Miyositler

(68)

Epidemiyolojisi

Bulaş yolları:

• Organ transplantasyonu

• İdrar

• Tükrük

• Gözyaşı

• Hemen hemen tüm vücut sıvıları

(69)

Patogenez

Bulaş yolları:

• Organ transplantasyonu

• İdrar

• Tükrük

• Gözyaşı

• Hemen hemen tüm vücut sıvıları

(70)