Güncel Bilgiler Işığında Sepsis
Sempozyum Dizisi No: 51 ● Mayıs 2006; s. 83 - 87
Sepsiste Nöroendokrin Değişiklikler
Dr. Tuğhan Utku
Ciddi enfeksiyonlarda metabolik durum önemli şekilde etkilenmektedir.
Metabolik durumdaki değişiklik, basitçe açlıkta oluşan tablodan farklılık gösterir. Sepsiste hızla protein, karbonhidrat ve yağ yıkıma uğrar. Sepsiste en belirgin metabolik özellikler; insulin direncine bağlı hiperglisemi, negatif azot bilançosu, proteinlerin iskelet kaslarından splanknik dokulara kaymasıdır1.
Sepsis hastalarında görülen metabolik değişiklikler “septik otokanibalizm”
(dokuların kendi kendisini yemesi) olarak ifade edilir. Bu metabolik değişiklikler başlıca, inflamatuvar sitokinler ve katekolaminlerin, kortizolün ve glukagonun sitokinler tarafından uyarılması sonucu gelişir2. Bu tablonun sonucunda beslenme bozukluğu gelişir ve mortaliteye ilave katkıda bulunabilir.
Sepsisin kötüleşmesi sonrasında, kan akımının bozulması sonucunda hücresel enerji girdisi bozulur. Oksijen sunumunun azalması ve doku hipoksisi, anaerobik glikolizis ve laktik asid artışına neden olur3. Enerji girdisinin azalması, mitokondride işlev bozukluğuna neden olur4. Bu tablo sitopatik hipoksi olarak tanımlanır. Genel anlamda iskemi olarak tanımlanabilecek bu durum, reperfüzyon ve iskemi-reperfüzyon hasarı ile ileri organ yetersizliklerine neden olacaktır5.
Sepsiste gelişen metabolik bozukluklar Tablo 1’de özetlenmiştir3. Tablo 1. Sepsiste gelişen metabolik bozukluklar
Karbonhidrat
metabolizması Lipid metabolizması Protein metabolizması Glukoz alımı↑
Glikoliz↑
İnsulin direnci↑
Glikoneogenez↑
Hiperlaktatemi Metabolik asidoz
Lipolitik aktivite↑
Hipertrigliseridemi KC yağlanması↑
Ketogenez↓
Protein katabolizması↑
Akut faz proteinlerinin üretimi↑
Visseral protein üretimi↓
Uzun süredir nöroendokrin sistem ile bağışıklık sistemi arasındaki ilişki tanımlanmıştır. Bu ilişkiyi tanımlamada en iyi bilinen örnek kortikosteroidlerin bağışıklık baskılayıcı etkileridir. Nöroendokrin ve bağışıklık sistemleri arasındaki ilişki çift yönlüdür. Bunun anlamı her iki sistem de birbirini etkileyebilmektedir6.
Bu konuda elde edilen kıymetli bilgiler özellikle endokrinoloji biliminin yoğun bakıma uyarlanması ile elde edildiği bir gerçektir. Özellikle kritik hastalarda endokrin sistemin yaygın olarak etkilendiği söylenebilir. Sepsis gibi
yoğun bakım pratiğinin ve bilgi dinamiğinin en önemli bileşenlerinden biri olan konuda nöroendokrin etkilenme kaçınılmazdır.
Bağışıklık sistemi ile MSS arasındaki iki yönlü ilişki iki sistemi de daha iyi çalışır durumda tutar7,8. Afferent uyarıların beyine ulaşması ile devamlı olarak son koşula uyum oluşturulmaya çalışılır. Lokal inflamatuvar mediatörlerin salgılanması oluşan durum ile ilişkili bilgiler, humoral yol veya vagus siniri ve nosiseptif lifler aracılığı ile MSS’ne iletilir. Bu ileti, duruma uygun yanıt oluşturulması süreci için bir ilk aşamadır9.
Bağışıklık yanıtını düzenleyecek MSS yönetimli uyarılar başlıca 3 mekanizma ile oluşur9;
1- Hipotalamo-hipofizer hormonların ve sitokinlerin salınımı 2- Sempatik sinir sisteminin aktivasyonu
3- Kolinerjik anti-inflamatuvar yolak
Ağır sepsis ile beraber çoğunlukla MSS işlev bozukluğu da mevcuttur9. Hipotalamo-hipofizo-adrenal (HPA) aks, kritik hastalarda, homeostazın sağlanması ve uyumun sürdürülebilmesi açısından, adrenal glanddan kortizolün salgılanması için büyük öneme sahiptir. Kritik hastalarda ilk yanıt; kortizol ve ACTH’nın beraber yükselmesidir. Bu durum ile birlikte sirkadyen ritm bozulur, kortikotropinin pulsatilitesi kaybolur ve hipofizin geri besleme duyarlılığı bozulur11. Daha sonraki aşamada ise kortizol düzeyi yüksek kalsa da ACTH seviyesi düşer (Şekil 1).
Akut dönemde; sitokinler, noradrenerjik sistem ve kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) tarafından uyarılan ACTH artışı ile birlikte kortizol miktarı artar.
Kortizol düzeyinin yüksek olmasına karşın dehidroepiandrosteron sülfat (DHEAS) düşüktür10. Kortizolün farmakokinetiği de değişir. Kortizolün kandan karaciğere ekstraksiyonu azalır ve plazma yarı ömrü uzar10. Glikokortikoid reseptörlerinin kortizole duyarlılığı artar10.
Kritik hastalığın uzayan dönemlerinde ACTH’nın azalmasına karşın kortizolün yüksek kalması, ACTH dışında bir uyarı sisteminin olduğunu akla getirmektedir. Bu durumun kesin açıklaması bilinmese de çeşitli hormonlar (nöropeptid Y, P maddesi, Vazopresin, atrial natriüretik hormon) ve sitokinler (TNF-α, IL-1, IL-6) neden olarak düşünülmektedir. Aldosteron düşük, renin yüksek ve DHEAS düşüktür. Kortikotropin bağlayan globulin yükselmeye başlar.
Kritik hastalarda kesin adrenal yetersizlik düşük sıklıkta görülen bir durum olmasına karşın (%2-3), göreli adrenal yetersizliğin çok daha fazla olduğu farzedilmektedir. Önceden varolan bazı koşullar (eşlik eden kastalıklar, ilaç kullanımı, kanama, glukokortikoid kullanımı vb) tablonun daha sık görülmesine neden olabilir.
Şekil 1. Ağır sepsis olgusunda, YBÜ’ne alındıktan sonra ilk 14 gün içindeki kortizol (siyah daire) ve kortikotropin (siyah kare) kan düzeyleri11
Hastalarda göreli adrenal yetersizlikten şüphe etmek açısından olasılığı artıran semptom ve bulgular Tablo 2’de özetlenmiştir.
Tablo 2. Göreli adrenal yetersizlik şüphesini artıran semptomlar ve bulgular12
Genel semptom ve bulgular Nedensiz ateş, antibiyotiğe yanıtsız Mental semptom ve bulgular Güçsüzlük, halsizlik, letarji, huzursuzluk,
apati, depresyon, deliryum, koma Gastrointestinal semptom ve
bulgular
İştahsızlık, bulantı, kusma, diare, karın ve böğür ağrısı
Hemodinamik semptom ve
bulgular Açıklanamayan dolaşım dengesizliği, hipovolemik şok, hiperdinamik şok Laboratuvar bulgular Hipoglisemi, hyponatremi, hiperkalemi,
hiperkalsemi, nötropeni, eozinofili, hiperprolaktinemi, hipotiroidi
Şiddetli bir uyarıdan sonra T3 azalırken, T4 ve TSH kısa bir süre yükselmeye devam eder13. Bu durumun en önemli nedeni periferik olarak T4’ün T3’ye çevriminin azalmasıdır. Zaman içerisinde TSH ve T4 normale dönerken T3 düşük kalır. Nöroendokrin uyumun bir bileşeni olduğu düşünülen bu tablo
“euthyroid sick syndrome” olarak tanımlanır. Tiroid hormon üretiminde akut ve kronik kritik hastalık değişiklikleri Şekil 2’de gösterilmiştir.
Hipofizden vazopresin salınımının azalmasının hipotansiyon ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir13. Büyüme hormonunun pulsatil salınımı korunsa da amplitüd azalmıştır14. Aynı şekilde leptinin sirkadyen salınımı da bozulur.
Bağışıklığı uyardığı kabul edilen bazı hormonların ( PRL, GH, IGF-I vb) azaldığı bununla ilişkili bağışıklık baskılanması durumunun olduğu bildirilmektedirP1.
Şekil 2. Akut ve Kronik kritik hastalıklarda Tiroid hormon hattı değişiklikleri15 AKUT DEĞİŞİKLİKLER KRONİK DEĞİŞİKLİKLER
Sonuç olarak, kritik hastalarda ve özellikle sepsis gibi oluş ve etkileri son derece karmaşık olan hastalık grubunda nöroendokrin etkilenme ve bu etkilenme sonucunda da klinik seyirde farklılıklar yaşanmaktadır. Genel anlamda tüm yaşamsal endokrin sistemin sepsisten etkilenmesi ve buna bağlı da klinik seyirde kötüleşmeler yaşanması beklenebilir. Asıl soru bozulduğu ön görülen endokrin bileşenlerine müdahale etmek klinik sonuca ne kadar etki etmektedir. Bu ifade ile ilgili son yıllarda gelinen kimi noktalar söz konusudur. Bu yaklaşımlar sonucu sepsis tedavi uygulamalarında yeni tedavi seçenekleri yer almıştır (insulin uygulaması ve steroid tedavisi gibi). Önümüzdeki yıllarda yeni bilimsel bilgiler ışığında, nöroendokrin değişiklikler ve bu değişikliklere uygulanabilecek tedavi seçenekleri daha netlik kazanacaktır.
KAYNAKLAR
1. Tsiotou AG, Sakorafas GH, Anagnostopoulos G et al. Septic shock: current pathogenetic concepts from a clinical perspective Med Sci Monit 2005:11(3):76-85
2. Mickie HR metabolism of sepsis and multiple organ failure World J Surg 1996:20:460- 464
3. Mizock BA Metabolic derangements in sepsis and sertic shock Crit Care Clin 2000:16:319-336
4. Fink M Cytopathic hypoxia in sepsis Acta Anaesth Scand 1997:100(3):87-115
5. Sakorafas GH, Tsiotou AG, Sarr MG Ischemia/reperfusion induced pancreatitis Dig Surg 2000:17:3-14
6. Besedosky HO, Del Rey A Immune-neuro-endocrine interactions:facts and hypotheses Endocr Rev 1996:17:64-102
7. Blalock JE The syntax of immune-neuroendocrine communication Immunol Today 1999:15:504-511
8. Besedovsky HO, del Rey AE, Sorkin E Immune-neuroendocrine interactions J Immunol 1985:135-750s-754s
9. Munford RS, Tracey KJ Is sever sepsis a neuroendocrine disease? Molecular Medicine 2002:8(8):437-442
10. Vermes I, Beishuizen A The hypothalamic-pituitary-adrenal respone to critical illness Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2001:15:495-511
11. Beishuizen A, Thijs LG, Haanen C et al. Macrophage migration inhibitory factor and hypothalamo-pituitary-adrenal function during critical illness J Clin Endocrinol Metab 2001:86:2811-2816
12. Gürlek A, Dağdelen S, Atmaca A et al. Glucose homeostasis and neuroendocrine regulation in critical illness Turkish J Endoc Met 2002:2:57-58
13. Landry DW, Levin HR, Gallant EM et al. Vasopressin deficiency contributes to the vasodilation of septic shock Circulation 1997:95:1122-1125
14. Gudmundsson A, Carnes M Pulsatile adrenocorticotropic hormone:an overview Biol Psychiatry 1992:41:342-365
15. Van den Berghe G Novel insights into the neuroendocrinology of critical illness European J End 2000:143:1-13
