VE ROL

EDITOR GORUSU (EDITORIAL)

SEPStS: T ANIM VE PATOGENEZDE ROL OYNAYAN BAKTERlYEL TOKStNLER

~ehrneti>oganayl

Sepsis

Tamm: Sepsis, tibbm bir ~ok bran~lanm

ilgilendiren 6nemli bir klinik tablodur. Patogenezle ilgili ~ah~malar, mikrobiyal etkenlere organizmamn

verdi~i inflamatuar cevap konusundaki bilgilerimizde 6nemli geli~meler sa~lanmt~trr. Bu

geli~melerde, sepsisin tamrrunm yeniden yapllmast

zorunlulu~unu ortaya koymaktadrr.

!nfeksiyona organizmamn verdi~i si~temik cevap sepsis olarak isimlendirilmektedir. Ya~ltlarda,

immtinostipressif hastalarda, kritik hastalarda ve yogun baklm Unitelerinde bakllan hastalarda oltim nedenleri arasmda sepsis on sualarda yer almaktadrr. Bu konuda yaptlan klinik ~h§malann

degerlendirilmesinde ve kar~Jla~tmlmasmda,

infeksiyon, bakteriyemi, sepsis, septisemi, septik sendrom, sepsis sendromu ve septik ~ok gibi

degi~en tammlann kullamlmast zorluk

~tkarmaktadu. Kan~tkh~m 6nlenmesi i~in

terminolojinin standardizasyonuna gidilmesi gerekmektedir.

Bone (1), sepsis ile ilgili klinik tablolarm tanJmmda Uniformite saglamak i~in yeni tarifler yaptt. Sepsis:

infeksiyona sistemik cevabm; hipertermi veya hipotermi, ta§ikardi ve takipnenin bulunmast.

Sepsis sendromu ise sepsis belirtileri ile organ perfiizyon bozuklu~u belirtilerinin (hipoksi, laktik asidemi, oligiiri ve akut §Uur degi~ikligi) bulunmast olarak tarif etti. Bakteriyel infeksiyonlar dt§mda, agtr viral ve riketsiyal infeksiyonlar, geni§

travmalar, yamklar, iskemi, hemorojik §Ok, pankreatit ve kollejen doku hastahklarmda da sepsis sendromu geli§tigine ~et edilili. !nfeksiyoz nedenler dt~mdaki hastaltklarda, "sepsis sendromu"

Erciyes Universitesi Tip Falciiltesi 38039 KAYSER/

lnfe/csiyon Hastal1klan. ProfDr.I.

Erciyes T1p Dergisi 15 (4) 333-336,1993

teriminin kullantlmasmm uygun olup olmayacagt konusu tartl§maya a!ftk tutuldu.

Agustos 1991 tarihinde," American College of Chest Physicians I Critical Care Medicine " dernekleri tarafmdan diizenlenen ortak konferansta sepsis ve sistemik inflamatuar cevap sendromu "systemic inflamatory response syndrome = SIRS" i!fin yeni tarifler onerildi. SIRS, kanttlanmt§ bir infeksiyon sonucu ise sepsis adt verilir. Bu toplantJ sonucu, sepsis ile ilgili 6nerilen tarifler a§agtdadtr (2).

/nfeksiyon: mikroorganizmalann yerle~mesi sonucu verilen inflamatuvar cevap ile karakterize mikrobiyal fenomen veya mikroorganizmalarm, normalde steril konak dokulanna invazyonu

Bakteriyemi: Canh bakterinin dola§tmda bulunmast.

VirUs, mantar, parazit ve diger patojenlerin kanda bulunmast benzer ~ekilde (viremi, funfemi, parazitemi gibi) ifade edilmelidir.

Sistemik inflamatuar cevap sendromu (SIRS):

Sistemik inflamatuvar cevap bir !fOk klinik nedenlerle geli§ir. Cevap, a§agtdaki iki veya daha fazla durumla ortaya ~tkar; 1. Vucut tstsi > 38 °C veya < 36 °C, 2.Kalp htzt > 90 abm/dk, 3. Solunum htzl >20 solunum/dk veya PaCO? < 32 mmHg ve 4.

LOkosit saylSlntn > 12000/ mm , < 4000/mm³ veya

> % 10 band formun bulunmast.

Sepsis: lnfeksiyona sistemik cevap, infeksiyon sonucu a§agtdaki iki veya daha fazla durumun bulunmast; 1. Vucut ISJSt > 38°C veya

<

Kalp htzt > 90/dk, 3. Solunum htzt > 20/dk veya PaC02 < 32 mmHg ve 4. L6kosit saytstmn > 12000 /mm3 , < 4000 mm3 veya %10 band formun bulunmast.

Agzr sepsis (Severe sepsis): organ fonksiyon bozuklugu, hipoperftizyon veya hipotansiyon ile

333

Sepsis: Tamm ve patogenezde rol oynayan bakJeriyel toksinler

beraber olan sepsis. Hipoperfiizyon ve perfiizyon

bozuklu~u. laktik asidoz, oligiiri veya mental durumda akut de~i§ikligi kapsayabilir fakat bunlarla smrrh degildir.

Septik §ok: Perfiizyon bozuklugu varhgmda uygun mayi verilmesine ragmen hipotansiyonun bulunmast. Laktik asidoz, oligiiri veya akut §our degi§ikligi bulunabilir, belirtiler bunlarla smrrll degildir.

Sepsise bagl1 hipotansiyon (Sepsis-induced hypotension): Sistolik kan basmct < 90 mmHg veya 40 mmHg veya daha fazla dii§mesi.

Kardiojenik §Ok gibi diger nedenlerin yoklugunda.

Multiple organ dysfunction syndrome (MODS):

Akut hastalarda organ fonksiyon degi§ikliginin bulunmast.

Septisemi, dola§trnda mikroorganizmalann veya toksinlerinin bulunmast olarak tammlanmt§ttr. Bu terimin, tlp literatiiriinde kullamlmast, sonu~lann

yorumlanmast ve kar§tla§ttrmasmt · zorla§ttrdtgt belirtilmektedir. Bu nedenle bu terimin

~alt§malarda kullamlmamast onerilmektedir.

Sepsis patogenezinde rol oynayan bakteriyel toksinler

Sepsis olgularmm % 50 sinden fazlasmda etken, gram negatif bakterilerdir. En stk; E.coli, enterobakter tiirleri, klebsiella, psOdomonaslar ve daha az oranda diger gram negatifler etken olarak izole edilmektedir. Gram pozitif patojenlerden ise, en stk; S. aureus, Strep. pyogenes, Strep.

pneumoniae, Strep. agalactiae izole edilmektedir, enterokoklar, klostridialar ve listeria daha az oranda etkendir (3).

1nfeksiyonun geli§mesinde bir ~ok bakteriyel virulans faktorleri; adhezin, pili, fimbria, kapsiil ve diger hiicre duvan yaptlart, enzim ve toksinleri rol oynar. Sepsis ve onunla ilgili, §Ok, yaygm damar i~i

pthttla§mast(DIC) ve organ fonksiyon bozukluklan gibi klinik tablolarm geli§mesinde, bakteriyel invazyon ile beraber bakteriyel yapdar ve toksinler onemli rol oynamaktadrr. Bu bakteriyel yaptlar ve toksinler organizmada makrofaj, endotel hiicreleri

ve diger hiicresel sistemleri etkileyerek inflamatuar reaksiyona yol a~arlar.Organizmada inflamatuar cevap sonucu ttimor nekroz faktorii-alfa (TNF-a), interleukin -1 (IL-l), interleukin -6 (IL-6), interleu- kin -8 (IL-8), trombositleri aktive eden faktor (PAF) gibi sitokinler salmtr. Bu sitokinler sepsis patofizyolojisinde

ana

Gram negatif bakteriyel sepsislerde, organizmada patofizyolojik olaylan ba§latan en onemli bakteriyel yapt; hiicre duvarmda yer alan lipopolisakkarid(LPS) yaptstdtr. Bu yaptya endotoksin adt verilir. Endotoksinlerin, polisakkarid ktsmt ve buna kovalen baglarla bagh bir de lipid komponenti vardrr. Bu lipid komponent

"lipid A" olarak isimlendirilir. Endotoksik etkiden lipid A sorumlu tutulmaktadtr. Polisakkarit kompanent ise 0-spesifik zincir ve ~ekirdek"core"

oligosakkarit ktstmdan olu§ur ( 6). LPS, serumda spesiftk bir porteine (LPS binding protein) baglanrr.

Bu protein kompleksi monositler iizerindeki spesifik reseptorlere( CD 14) baglanrr. Mesenger RNA aracth~t ile bu hiicrelerden 1NF-a, IL-l ve IL-6 yaptmt indtiklenir.Aym §ekilde notrofiller, trombositler, endotel hticreleri ve diger hticreler de etkilenir. Boylece bir ~ok sitokinler sahmr(3).

Endotoksemi sonucu, koagulasyon zinciri ve kompleman sistemi de aktive olur. Bu sistemlerin aktivasyonunda, endotoksinin veya 1NF-a etkisine bagh olabilir veya her ikisininde rolti olabilir.Endotoksin, TNF-a, lokotrienler, PAP ve trombaksan A2 damar permeabilitesini bozar (1,3,4).

Gram pozitif bakteriler bir ~ok ekzotoksinler olu§turmaktadtr.Hastahk patogenezinde rol oynayan bazt bakteriyel ekzotoksinler tablo 1 'de goriilmektedir. S.aureus'un olu§turdugu toksik §Ok sendromu toksini-1 (TSST-1) , 22 kD molekiil agrrhgmda bir proteindir.Bu toksin, toksik §Ok sendromu(TSS) adt verilen klinik tabloyu olu§turur.

Hayatt tehdit eden, akut ba§layan ve agrr bir klinik tablodur. Ate§, fa§, hipotansiyon, deskuamasyon ve multiorgan yetmezligi ile seyreder.Benzer klinik tablo pirojenik ekzotoksin(SPE) olu§turan Strep.

pyogenes infeksiyonlannda da bildirildi.

Streptokokal TSS adt verildi. SPE, ti~ ayn antijenik yaptda; SPE-A, SPE-B ve SPE-C toksinden olu§ur (7). SPE-A ve SPE-C' nin yaptst

334 - - - Erciyes Ttp Dergisi 15 (4) 333-336,1993

birbirine ve stafilokok enterotoksinlerine benzemektedir. SPE-B ise tamamen farkh bir yaptya sahiptir. Klinik olarak, streptokokal TSS, stafilokokal TSS'na benzer. Streptokokal TSS da agrr doku nekrozu ve bakteriyemi de vardrr (8,9).

Stafilokok enterotoksinleri,TSST-1 ve SPE benzer biyolojik etkilere sahiptir (Tablo 2). Bu toksinler siiperantijen olarak isimlendirilmektedir. Siiper antijenler kuvvetli inflamatuar sitokin indiikleyicisidir. Gamma interferon, IL-l, IL-6 ve TNF salmtmma neden olur. TSS ve streptokokal TSS de intravaskiiler alandan, interstisyel alana mayi get,:i~i vardu. Bu ya direk yolla toksinin damar endoteli iizerine etkisine bagh veya sitokinler aracthgt ile vaskiiler permeabilitenin bozulmast sonucu olu~ur (8,9 ).

Bakteriler, fosfolipaz A₂ ve C gibi degi~ik faktorler ve proteolitik enzimler at,:tga t,:tkarular. Bunlar da hiicre duvarmda yer alan fosfolipid membrant direk veya indirek yolla aktive eder.Ara~idonik asit metabolitlerinin ar,:tga t,:tkmasma yol ar,:arlar. Hemo- lizinler (sitolizin) onemli bir bakteriyel patojenite faktoriidiir. Hedef hiicreleri, reseptOrler aracthgt ile veya resoptore bagh oln:lakstzm etkilerler. Bu gruba ornek toksinler; S. aureus'un alfa toksini, hiicre membranmdaki thiol yaptstm aktive eden toksinler (streptolizin 0, alveolizin, listeriolizin), P .aeruginosa hemolizinleri (tstya dayamkh glikolipid, tstya dayantkstz fosfalipaz C) ve E.coli alfa-hemolizinleri ornek verilebilir. Daha onceki donemlerde hemolizinlerin yalmzca eritrositlere toksik etkilerinin oldugu kabul edilirdi. Son ylllarda yaptlan t,:alt~malar, hemolizinlerin diger doku hiicreleri it,:inde sitolitik etkiye sahip oldugu ve inf- lamatuar mediatorlerin kuvvetli uyanctlan oldugu

gosterilmi~tir (10,11).

Fagositik hiicrelerin fonksiyonlanm (kemotaksis, bakteriyi intraseliiler oldiirme, ve inflamatuar mediatOrler ar,:tga r,:tkarma ) erken donemde bir r,:ok bakteriyel toksinler etkiler (10,11).

S .aureus ve P .aeruginosa'mn olu~turdugu

infeksiyonlarm patogenezinde, rol oynayan diger bir toksin,lokosidal toksinlerdir. Bu toksin yalmzca IOkositler it,:in sitotoksiktir. Diger hiicreler iizerine etkisi yoktur(l2).

Erciyes Tip Dergisi 15 (4) 333-336, 1993

Doganay

Tablo 1. BaZl bakteriyel toksinler

Bak:teri Toksin

Gram pozjtjf ba1cteri

Strep. pneumoniae Pnomolizin Strep. pyogenes

S. aureus

B. cereus B. alvei C. perfringens C. septicum C. histolyticum L. monocytogenes Gam negatif bakteri

E. coli

P. aeruginosa

Pirojenik ekzotoksin(A,B.C) Streptolizin 0-S

Alfa-toksin Beta-toksin Gamma-toksin Delta-toksin Enterotoksin( A-E) Pirojenik ekzotoksin (A,B) TSST-1

Eksfoliatif toksin Lokosidal toksin Serolizin Alveolizin

Perfringolizin 0 (111-toksin) Septikolizin 0 (0-toksin) Histolitikolizin 0 (£-toksin) Listeriolizin 0

Endotoksin Alfa-hemolizin Endotoksin Ekzotoksin (A,S)

Hemolizin (lSlya dayamklt, lSlya dayamlestz) LOkosidal toksin

Tablo 2. S.aureus enterotoksinleri, TSST -1 ve Strept.

pyogenes pirojenik toksinlerin genet biyolojik ozeHikleri 1. T lenfositlerinin polildonal mitojenik stumulasyonu 2. "Class II MHC proteinleri" ne baglamr ve T cell VBs

reseptOrlerine spesifiktir ( siiper antijenik ozellik) 3. Toksin ile stimule edilen immiinositlerden sitokin

yaptmt

4. Hipertermi (pirojenik etki)

5. Bakteriyel endotoksinlerin leta! §Ok etkilerine konagm duyarhhgrnt

arthnr

6. Retikiiloendotelyal sistemi bloke eder (clearence fonksiyonunu bozar)

7. lmmtin fonksiyonlan bozar: (a) lg M sentezini artttnr veya siiprese eder (b) hiicresel immiin cevabt arttmr veya azaltrr (c) tav§anlarda tolerans olU§turur

335

Sepsis: Tamm ve patogenezde rol oynayan bakteriyel toksinler

Pn~mokok bakteriyemi ve menenjitlerinde, bakterinin hUcre duvan yap1s1 (peptidoglycan ve teichoic acid) ve pn~molizin patogenitede ~nemli fakt~rlerdir. Pnomolizin bakterinin sitoplazma

i~inde bulunur. Aktif olarak sekrete edilmez.

Pn~molizin negatif su§lar daha az virulandtr. Bu hemolizin hticre membranmdaki thiol yaptstm aktive ederek, membran fonksiyonunu bozar ve

KAYNAKLAR

1. Bone R C. The pathogenesis of sepsis. Ann Intern Med 115:457-469,1991.

2. BoneR C, Balk R A, Cerra F B, Dellinger R P, Fein AM, Knaus W A, Schein R A, Sibbald W J. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of mnovative therapies in sepsis. Chest 101: 1644-1655, 1992.

3. Stevens D, Bryant A E. Hackett S p. Sepsis syndromes and toxic shock syndromes:

concepts in pathogenesis and a perspective of future treatment strategies. Curr Opin Infect Dis 6:374-383,1993.

4. Doganay M. Sepsis patogenezi. Akalm E (yazar ). Empirik antibiyoti_k tedavisi (basktda).

5. Wardle EN. Cytokines: an overview. Eur J Med 2:417-423,1993.

6. Rietschel E, Seydel U, Zahringer U, Schade

UF, Brade L, Loppnow H. Feist W, Wang M

H, Ulmer A J, Flad H D, Brandenburg K, Kirikae T, Grimmecke D, Holst 0, Brade H.

Bacterial endotoxin: molecular relationships between structure and activity. Infect Dis Clin Nort Am 5: 753-779,1991.

7. Stevens D L, Tanner M H. Winship J, Swarts R, Ries K M, Schlievert P M, Kaplan E.

Severe group A streptococcal infections associated with a toxic shock-like syndrome and scarlet fever toxin A. N Eng J Med

hticrenin lizisine neden olur. ln vitro ko§ullarda, insan hiicre ve dokularma bir ~ok zararh etkileri gosterilmi§tir. Polimorfntiveli l~kositlerin ve makrofajlann migrasyonunu ve bakterisidal etkisini inhibe eder. Lenfositlerin immtinoglobulin ve lenfokinin yaptmt, proliferatif cevabmt inhibe eder. Klasik kompleman sistemini aktive eder.

Serum opsonik aktivitesini azaltrr (13).

321:1-7,1989.

8. Kotb M. Role of superantigens in the pathogenesis of infectious diseases and their sequelae. Curr Opin Infect Dis 5:364-374, 1992.

9. A/ouf J E, Knot H, Kohler W. The family of mitogenic,. shock- inducing and super antigenic toxins from staphylococci and streptococci. in: Alouf J E, Freer J H (eds).

Sourcebook of bacterial protein toxins.

Academic Press, London, 1991, p.367-414.

10. Scheffer W K J, Knoller J, SchOnfeld W, Brom !.Koller M. Effects of bacterial toxins on activity and relase of immunomediators.

in: Alouf J E, Freer J H (eds). Sourcebook of bacterial protein toxins. Academic Press, London,1991,p.461-490.

11. A/ouf J E, Geoffroy C. The family of the antigenicall-related, cholesterol-binding (sulphydryl- activated) cytolitic toxins. in:

A/ouf J E, Freer J H (eds). Sourcebook of bacterial protein toxins. Academic Press, London,1991, p.147-186.

12. Moda M, kato I. Leukocidal toxins. in: Alouf J E, Freer J H (eds). Sourcebook of bacterial protein toxins. Academic Press, London, 1991, p.243-252.

13. Paton J C. Pathogenesis of pneumococcal disease. Curr Opin Infect Dis 6:363-368, 1993.

336 - - - - Erciyes Tip Dergisi 15 (4) 333-336,1993 ....