Biginelli Bileşiklerinin Sentez ve Kimyasına

FABAD J. Pharm. Sci., 24, 43-57, 1999

RESEARCH ARTICLES /BİLİMSEL ARAŞTIRMALAR

Biginelli Bileşiklerinin Sentez ve Kimyasına

Bir Bakış

Birsen TOZKOPARAN*, Mevlüt ERTAN*

⁰

Biginelli Bile;ıiklerinin Sentez ve Kimyasına Bir Bakış

Özet: Kalsiyun1 antagonist etkili 1,4-dihidropiridinler, 20

yrlı aşkın süredir sentetik açıdan dikkat çekmişlerdir. Son

yıllarda, 1,4-dihidropiridinlerin protipi sayılan nifedipinden daha güçlü, _vüksek doku seçiciliği olan, daha az yan etkili ve daha uzun etki süreli bileşikler elde etmek anıacıyla di- hidropiridinlerin aza analogları sayılan 1,2,3,4-tetrahidro- 2-okso(-tiyokso )-pirinıidinler üzerindeki çalışmalar art-

nuşttr. Bu derle1nede, 1,2,3,4-tetrahidro-2-okso(-tiyokso)- pirimidinlerin sentezi ve kifnyasal özellikleri incelenmiştir.

Anahtar kelimeler: Biginelli bileşikleri,

Geliş Tarihi Revice Kabul Tarihi :

Giriş

ve Amaç

1, 2,3, 4-tetrahidro-2-okso (-tiyokso )-pirinıidinler, sentez 7.5.1998

23.7.1998 23.7.1998

Aromatik aldehit, üre ve etil asetoasetahn asit ka-

talizörlüğünde

etanol içinde

gerçekleştirilen

kon- danzasyon reaksiyonu ile 1,2,3,4-tetrahidropiri- midin-2-on

yapısındaki bileşiklerin

sentezini ilk kez 1891

yılında

Pietro Bigine!lil

bildirmiştir (Şema-1).

Pirimidinlerin

kısmen redüklenmiş

türevlerinin elde

edildiği

bu reaksiyona Biginelli Reaksiyonu veya Biginelli Kondanzasyonu ismi

verilmiştir.

1929

yılında

lli'lkel ve Hey2 Biginelli'nin metodunu üre yerine tiyoüre kullanarak modifiye

ehnişlerdir.

1,2,3,4-Tetrahidropirimidin - 2 - on (-tiyon)** ya-

pısındaki bileşikler,

literatürde bu grup

bileşikleri

ilk kez sentezleyen

kişinin

ismiyle Biginel!i bi-

leşikleri

olarak da

anılmaktadır.

An Aspect to Synthesis and Chemistry of Biginelli Compounds Summary: 1,4-Dihydropyridines having calciun1 antagonistic activity have attracted nıuch synthetic attention over the past 20 years. in recent years, stııdies on 1,2,3,4-tetrah.vdro-2-oxo (-thioxo)-pyrünidines whiclı can be regarded as aza analugs of dilıydropyridines have increased with the ain1. of obtaining more patent, more tissue selective conıpounds which have less side effects, and a longer duration of action than ni- fedipine accepted the prototype of 1,4-dihydropyridines. in

this review, synthesis and chemical properties of 1,2,3,4-

tetralıydro-2-oxo(-thioxo)-pyrimidines have been exanıined.

Key words: Biginelli conıpounds, 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo (-thioxo )-pyrimidines, synthesis

2

O H

+

;:2

H N O 2

Şema-1

1,2,3,4-Tetrahidropirimidin-2-on

yapısındaki Bi-

ginelli

bileşikleri

ve 2-tiyon

analogları

günümüze kadar

farklı

biyolojik aktiviteleri ile dikkat çek-

mişlerdir.

1930'larm

başında

etil 4-(2-klorofenil)-2- tiyokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat ya-

pısındaki türevl~r,

yünü güvelere

karşı

koruyan bi-

leşikler

olarak patent

altına alınnuşlardır³.

Daha sonraki

yıllarda

4

numaralı

konumdaki fenil yerine

Haccttepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, Ankara.

0 Yazışma Adresi

Tozkoparan? Ertan

bir heterosiklik halka taşıyan metil 6-metil-4-(5- ni trofuran-2-il)-2-okso-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidin-5- karboksila t (Nitractin) yapısındaki bileşiğin trac- homa grubu virüslere karşı mükemmel etkiye sahip . olduğu gözlenıniştir4-⁶. Aynı bileşiğin antibakteriyel etki gösterdiği de bildirilmiştir⁷. 4-Fenil-2-okso- 1,2,3,4-tetrahidropirirnidin-5-karboksilat ve benzer türevlerin sıçan ve farelerde Walker kar-

sinosarkomasına karşı etkili oldukları bil- dirilmiştirs-rn Pirimidin-5-karboksamitlerin de an- tikarsinojenik aktiviteleri tespit edilmiştirn Bu grup bileşiklerin pek çoğunda antiinflamatuvarl2,13, analjezikl2 ve platelet agregasyonunu inhibe edici etkileri 4 bildirilmiştir.

1,2,3,4-Tetrahidropirimidin-2-on yapısındaki ilk bi-

leşik 1891 yılında sentez edilmiş olmasına rağmen,

söz konusu bileşiklere ilgi nifedipin türevi kalsiyum antagonistlerinin klinikte kullanılmaya baş­

lamasından sonra artmışhr. İlk defa 1978 yılında Khanina ve arkadaşları15 ~-aminoetil ester türevi Bi- ginelli bileşiklerinde kardiyovasküler etki_ göz-

lemişlerdir. 1986'dan sonra bu grup bileşiklerin kar- diyovasküler etkileri ile ilgili yayın ve patent sayısı hızla artmıştır. 4-(Sübstitüefenil)-2-okso(-tiyokso )- 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat yapısında

ki bileşiklerde halka üzerinde yapılan ufak de-

ğişiklikler ile kardiyovasküler etkili yeni bileşikler geliştirilmiştir¹⁶-³⁰.

Bu derleme çerçevesinde 1,4-dihidropiridinlerin aza

anologları sayılan ve günümüzde üzerinde çok sa-

yıda çalışma yapılan 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2-

on(-tiyon)ların sentezleri ve kimyasal özellikleri ele

alınacaktır.

1. Sentezleri

1. l. Biginelli Reaksiyonu ve Mekanizması

Biginelli reaksiyonunun mekanizması ile ilgili ilk bulgular 1933 yılında Folkers ve arkadaşları31,32 ta-

rafından ortaya konulmuş ve reaksiyonun asit ka-

talizörlüğünde yürüdüğü deneysel olarak ka-

nıtlanmıştır. Araşhrmacılar, üre, aromatik aldehit ve etil asetoasetatın tek kap reaksiyonunda, re- aksiyonun bileşenlerin ikili reaksiyonlarla oluş­

turdukları bimoleküler reaksiyon ürünlerinden biri

üzerinden (benzalbisüre, etil ~-karbamidokrotonat,

etil a-benzalasetoasetat) yürüdüğünü ileri sür-

müşlerdir (Şema-2). Etil a-benzalasetoasetatın üre ile kondanzasyonunda verimin çok düşük ol-

duğunu; ayrıca çalışılan reaksiyon şartlarında etil ~­

karbamidokrotonatın hidroliz olduğunu saptayan

araştırmacılar, 1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-2-onun benzalbisüre ile etil asetoasetat111 reaksiyonu sonucu

oluştuğunu bildirmişlerdir.

/NH~CO-NH

Ar-CH 2

'NH-CO-NH

'

Benzalblsüre Etil (3-karbamidokrotonat Etil ıx-benıalasetoasetat

Şema-2

1973 yılında Sweet ve Fissekis33 reaksiyon me-

kanizmasına yeni bir yaklaşım getirmiş ve Folkers ve

arkadaşlarının aksine reaksiyonda ilk aşamada ben- zaldehit ve etil asetoasetahn asit ortamda aldol kon- danzasyonu tipindeki bir reaksiyonu ile a- benzalasetoasetat oluşumunu sağlayan bir karbonyum iyonu oluşturduğunu, bu karbonyum iyonunun ürey- le reaksiyonu sonucu halka siklizasyonunun ger-

çekleştiğini ileri süm1üşlerdir (Şema-3).

Şema-3

Biginelli Bileşikleri Üzerinde Yapılan Moleküler Modifikasyonlar

Klinikte önemli kullanıma sahip nifedipin benzeri 1,4-dihidropiridin türevi kalsiyum antagonistlerine

yapısal benzerliklerinden dı>layı son yıllarda tet- rahidropirimidinlerle ilgili çalışmalar arhnıştır.

Bunun sonucu olarak klasik siklokondanzasyon re- aksiyonunun uygulaması üç bileşende yapılan mo- difikasyonlar ile genişletilmiştir. Bu modifikas- yonlar daha çok aldehit bileşeni üzerinde yo-

ğunlaşmış ve reaksiyonda aromatik aldehitin yanı sıra 14,20,25,27,31,34-41, alifatik31,36,37,42-45 ve he-

*"· 2 Numaralı konumdabir oksa veya tiyokso taşıyan ve 3.4-dihldropirimidin-2(1H)-on(-tiyon) olarak da isimlendirilmesi nıüınki.in

olan bileşikleri biz, daha önce yaptığınuz çalışmalarla uywnlu olması amacıyla, Chemical Abstract'ta geçtiği şekilde 1,2,3,4 - tet- rahidropirimidin - 2 - on(-tiyon)lar olarak isimlendirmeyi ve numaralandırmayı uygun gördük.

FABAD J. Pharm. Sci., 24, 43-57, 1999

terosiklik aldehitler de

4•31 ·36.4

2

_.4

6-48

kullanılmıştır.

Çeşitli

monosakkarit

aldozların kullanıldığı

re- aksiyonlarda ise 4

numaralı

konumda

şeker

benzeri grup

taşıyan bileşikler

elde

edilmiştir⁴⁹•⁵⁰. Diğer

ta- raftan Biginelli reaksiyonunda, aldehit

bileşeni

ye- rine

a,~-dikloroetil

etil eterin

kullanılması

sonucu 4- klorometil türevi elde

edilmiştirsı.

4-Nonsübstitüe

türev, etil asetoasetat ile metilenürenin reaksiyonu ile hazırlanmıştır³¹¹⁴⁴.

~-Ketoester bileşeni

olarak

sıklıkla kullanılan

metil/

etil asetoasetatlardan

başka,

benzi! asetoasetat44,52, (-)-mentil asetoasetat52,

~-kloroetil

asetoasetat15, 2-

furaıUlmetil asetoasetat53 ve etil tiyoasetoasetat53

gibi

diğer

asetoasetik asit esterleri de Biginelli re- aksiyonunda

başarıyla kullanılmışlardır.

Benzoil asetik asit esterleri

kullanıldığında 6 numaralı

ko- numda fenil içeren

bileşik

elde

edilmiştir⁴⁴.

Benzer olarak, etil 4-bromoasetoasetat4 ve etil trif- lorometilasetoasetat35 ile

6 numaralı

konumda ha- loalkil sübstitüenti

taşıyan

tetrahidropirimidinler elde

edilmiştir.

Esterlerin yerine primer, sekonder ve tersiyer ase-

toasetamitlerin

kullanılmasıyla

pirimidin-5- karboksarnitler elde

edilmiştir¹²·³⁹•⁵4-57.

Üre yerine sübstitüe üre veya tiyoüre

kullanılmıştır.

Mo- nosübstitüe üre ve tiyoüre ile

yalnızca

N-1 sübstitüe pirimidinlerin

oluştuğu,

N-3 sübtitüe ürünlerin Bi- ginelli reaksiyonu

şartlarında

elde

edilemediği

bil-

dirilmiştir4,20,31,33,42,44,53,55,57,58-6D.

N,N'-Disübstitüe ürenin bu

şartlar altında

hiç reaksiyona

girmediği bildirilmiştir.

Klasik Biginelli reaksiyonunda katalizör olarak ase- tik asit31.32, asetik asit/hidroklorik asit3U2, di- oksan/hidroklorik asit32 veya tartarik asit/

metanol52 gibi reaksiyon

ortamları kullanılmasına rağmen,

reaksiyonun en yüksek verimle birkaç damla

derişik

hidroklorik asit veya sülfürik asit içe- ren etanol içerisinde

gerçekleştirildiği

bil-

dirilmiştir32.

1.2. Atwal Modifikasyonu:

Klasik Biginelli reaksiyonu alifatik aldehit veya orto sübstitüe aromatik aldehitler ile

gerçekleştirildi­

ğinde

reaksiyon verimi

düşüktür. Ayrıca

asit or-

tamda

çalışıldığı

için reaksiyon

şartları

aside hassas fonksiyonel gruplar için uygun

değildir.

Biginelli bi-

leşiklerinin

sentezine 1987

yılında

Atwal ve ar-

kadaşları61-63 tarafından değişik

bir

yaklaşım

ge-

tirilmiştir. İki aşamada gerçekleşen

reaksiyonda birinci

aşamada

bir a-benzalasetoasetik asit esteri 2- (4-metoksibenzil)-2-tiyopsödo üre veya

O -

me- tilizoüre ile sodyum bikarbonat

varlığında

kon- danse edilmektedir. Reaksiyonda Michael

katım

ürünü üzerinden dihidropirimidinlerin

oluştuduğu düşünülmektedir. İkinci aşamada

hidroklorik asit veya trifloroasetik asit/ etilmerkaptol ile 2

numaralı

konumdaki alkoksi veya alkiltiyoksi

gruplarının

hidrolizi sonucu yüksek verimle arzu edilen Bi- ginelli

bileşikleri

elde edilmektedir. Bu yöntem, doy-

mamış ketoesterleriı1 sentezini gerektirmesine rağ­

men,

güvenilirliği

ve

geniş uygulanabilirliği

nedeniyle Biginelli reaksiyonuna alternatif olarak

kullanılmaktadır (Şema-4).

a: X"' O, R¹ = Me; b: X = S, R²"" 4-Metoksibenzi!

Şema-4

Atwal modifikasyonu, klasik Biginelli reaksiyonu ile elde edilemeyen 2-amino(dimetilamino ve/veya alkil)sübstitüe pirimidinlerin sentezine de imkan

sağlamıştır.

Söz konusu

bileşikler doymamış

ke- toesterin, guanidin, N,N-dimetilguanidin veya arni- dinlerle kondanzasyonu sonucu elde

edilmiştir (XR2

~

NH2, NMe2, alkil)23,64.

1.3.

Diğer

Yöntemler:

Biginelli

bileşiklerinin

elde

edildiği,

ancak pek

çoğu

sentetik amaçla hemen hemen hiç

kullanılmayan başka

yöntemler de

vardır.

Sübstitüe etil ase-

toasetatın

üre ile reaksiyonunda metilmerkaptan eli-

minasyonu ile 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2-onun

elde

edildiği bildirilmiştir⁶⁵. Aynı bileşik

l,2-

dihidropirimidin-2-onun H 2/Pt ile redüksiyonuyla

da elde

edilmiştir66 (Şema-5).

Tozkoparan, Ertcu.1

H O

ElO CtCHzSMe il

2 HıNCNH2 2 NH H

2Pt

EtO C ) C Et02C:CN

),, ..-='---- ),,

Me~O -MeSH _{M e N O M e N O}

1 1

H H

Şema-5

6 Numaralı konumunda hidrojen atomu taşıyan tet- rahidropirimidinler, üre ile 2-dimetoksimetil-3- metoksipropiyonilç asit esteri33,67, 2-formil-3- metoksipropiyonik asit eslerinin sodyum enolatı³³, 2- metoksi-metilen-3-metoksipropiyonik asit esteri33•68

gibi uygun maddelerin asit katalizörlüğünde kon- danzasyonu ile elde edilebilir (Şema-6).

H RO,,_C't--cHzOMe

H+OMe OM•

2-dimetoksimetil-3-metobi- propiyonik asit esteri

2-fornıil-3-metoksipropiyonik 2-metoksimelilen-3- asit eslerinin sodyum cnolatı metoksipropiyonik a.~iı esteri

Şema-6

2. Kimyasal Özellikleri

Pirimidinlerin redüklenmiş türevleri olan di- hidropirimidinler için üç totomerik formdan söz

etınek mümkündür (Şema-7). Bugüne kadar pek çok

çalışmada redüklenmiş pirimidinler, totomerizm tar-

tışılınaksızm, olası totomerik formlarından biri olan 3,4-dihidropirimidinler esas alınarak ta-

nımlanmışlardır. Bu konuda yapılan çalışmalarda ya-

pıya bağlı olan sübstitüentlerin, ısının, ortamda bu- lunan suyun, eser miktarda hidrojen iyonu varlığının

ve çözeltideki madde konsantrasyonunun totomer dengesi üzerine etkili olduğu bildirilıniştir69-72.

:CJ;

4

^{~ (J-H~} (J

7,

H

1,4-Dihidro 3,4-Dihidro

Şema-7

2.1. Oksidasyon Reaksiyorilan

4,5-Dihidro

1,2,3,4-Tetralüdropirimidin-2-onun oksidasyonu sülfürik asit, asetik asit ve asetik anhidrit varlığında

0-10° C de kromtrioksit ile reaksiyonuyla73 (Şema-8) veya elektrokimyasal oksidasyonla53,74 gerçekleşti­

rilmiş ve 1,2-dihidropirimidin oluşmuştur.

Ar

Ar H

t:

EtO C cr03 EtOzC

2

rA

NH

HıSO.ıfAcOH/Acı.,;ı A

N

M e N O M e N O

1 1

H H

Şema-8

1,2,3,4-Tetrahidropirimidin-2-on veya 1-metil tü- revinin dioksan içinde selenyum dioksit ile re- aksiyonu sonucu halka yerine 6 numaralı konumdaki metil grubu oksitlenerek, 6-karboksilik asit, bir mik- tarda 6-aldehit türevi elde edilınişfü57 (Şema-9).

Şema-9

Ar H Et02C0NH

OHC)l_N_,l,ü

1

R

6 Numaralı konumda hidrojen ve fenil grubu ta-

şıyan tetrahidropirimidinlerin POC1₃/PC15 ile mu- amelesiyle delüdrojene ürünün yamsıra 2- kloropirimidinlerin de oluştuğu gözlenmiştir⁷⁵ (Şema-10).

Şema-10

Biginelli bileşiklerinin oksidasyonu için uygulanan diğer bir yöntem Pd-C ile dehidrojenasyondur60

(Şema-11). Bu reaksiyon 230° C de difen:il eter içinde

gerçekleştirilmiştir. 4-Nonsübstitüe-1,2,3,4-tetra_

hidropirimidin asetik asit içerisinde bromla ok- sitlenirken68, 2-metiltiyo-1,4-dihidropirimidinin benzen içerisinde mangan asetatla oksitlendiği bil-

dirilmiştir76 (Şema-12).

NC~~H NC~N

.Jl A

^Pd-C_

^~ A

Me N O Me N O

1 1

H H

Şema-11

FABAD J. Pharnı Sci., 24, 43-57, 1999

Ar H t:Ar

EtO C Et02C -.,,

2

:«JL

^{Mn(0Ac)3 1 ; _}

Me N SMe Me N SMe

1

H

Şema-12

2.2. Redüksiyon

Reaksiyonları

1,2,3,4-Tetrahidropirimidin-2-onun oda sıcaklığında

asetik asit içerisiı1de Adams-Pt katalizörü veya eta- nol içerisinde 145° C de Raney-Ni ile muamelesiyle 4

numaralı konumdaki fenil halkasının etkilendiği ve 4-sikloheksiltetrahidropirimidinin elde edildiği gös- terilrniştir77,78. Daha zorlayıcı şartlarda (Raney-Ni, 175° C) fenil halkası ve pirirnidin halkasındaki çifte

bağlar hidrojenlenerek 4-sikloheksil-heksahidro- pirirnidin oluşmuştur⁷⁸. Pirirnidin halkasındaki çifte

bağın selektif redüksiyonu, 200° C de etanol içinde bakırbaryumkrornoksit katalizörü ile başarılmıştır⁷8 (Şerna-13). Bu şartlarda benzen halkası hid- rojenlenrneden kalmakta ve 4-fenilheksahidropiri- midin oluşmaktadır. Bakırbaryurn krornoksit ka-

talizörlüğünde basınç altında, 250° C de ise pi- rimidin l1alkasııu11 tamamen parçala11dığı ve sübs- titüe alifatik alkolleri verdiği bildirilmektedir79.

Raney-Ni 145°C

CuBaCrO 200°C

Şema-13

2-Tiyokso-1,2,3,4-tetrahidropirirnidinlerin57 ve S- metil türcvlerinin59 Raney-Ni katalizörlüğünde re- düktif desülfürizasyonu ile 2-nonsübstitüe 1,4-- dihidropirimidinler elde ediliniştir (Şema-14).

ArH ArH ArH

2 NH . 2 N .

EtO er

~ Raney-Nı

EtO Cr )l

^Raney-Nı

Et02CrN )l

M e N S M e N H M e N S M e

1 1 1

R R R

R = Me; CJ-Js

Şema-14

2.3. Alkilasyon ve Açilasyon

Reaksiyonları

2.3.1. S-Alkilasyon

2-Tiyokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidinler potasyum karbonat veya piridin gibi bir baz varlığında alkil ha- lojenürlerle kolaylikla alkillenerek yüksek verimlerle S-alkil ürünleri verirler23,59,60,62,76 (Şerna-15).

Ar

H

Ar H

EtO c-:,;>< ^E!O c-:,;><

2

) l .. ,

NH Alkil-X 2

)l. ·'

^N

Me NAS Me N)lS-Alkil

1 1

R R

R= H, Me

Şema-15

Birinci konumda hidrojen içeren türevler, S- alkiltiyoürenin a,~-doymamış ketoesterler ile direkt kondanzasyonuyla da elde edilebilirler23,62,63.

2.3.2. N-Alkilasyon

2-0kso-1,2,3,4-tetrahidropirirnidinler, uygun bir baz

varlığında alkil halojenürlerle muamele edildiğinde

N-1 konumundan spesifik olarak alkillenebilir- ler3S,55,SD. 6-Bromometil ve 6-dibromornetil türevleri dimetilsülfat ile oda ısısında kolaylıkla N-1 ko- numundan metill~nebilirler42.

Benzer şekilde, N-3 konumunda bir asetil grubu ta-

şıyan Biginelli bileşikleri trimetilfosfat ile N-1 ko- numundan metillenebilirler6D. N-1 Konumundan al-

killenmiş türevler dimetil sülfat/NaH ile reaksiyona

sokulduğunda, N-3 konumundan da alkillencrek di- alkil türevlerini oluştururlar⁵²,⁵⁶ (Şerna-16).

ROC:(<J: ~

⁰

crJ: ,M,0,2302'"·" "00 riM,

M e 7 0 M e 7 0 M e 7 0

H Alkil Alkil

R=OEt, NEtl

Şema-16

Tozkoparan, Emm

N-3 Konumundan

alkillenmiş

Biginelli

bileşikleri,

ne nonsübstitüe türevi11 alkilasyonu ile, ne de alkil üre

kullanılarak

klasik Biginelli reaksiyonu so- nucunda elde

edilebilmiştir.

Her iki durumda da N- 1 konumundan

alkillenmiş

ürünlerirt

oluştuğu

bil-

dirilmiştir4,20,31,33,42,44,53,55,57,58-60.

N-3 Ko- numundan

alkille=iş

dihidropirimidinler, iki ba-

samaklı

reaksiyon ile elde edilebilirler. Atwal modifikasyonu metoduna göre Bigirtelli bi-

leşiklerirtin hazırl=masmda oluşan

2-alkoksi/

alkiltiyoksi-1,4-dihidropirimidinler, bir baz var-

lığında

alkil halojenürler ile muamele

edildiğirtde

N-3 alkil sübstitüe dihidropirirnidirtleri verirler28,60-

63. Bu bileşikler

genel bir yöntemle hidroliz edil- diklerinde arzu edilen N-3 konumundan

alkilleml1iş

Bigirtelli

bileşiklerini oluştururlar28,6l-63 (Şema-17).

Reaksiyon sonucu spesifik olarak N-3 konumundan alkilasyon

oluşmasına rağmen⁶⁰·⁶²,

N-1 ve N-3 ko-

numlarından alkilleml1iŞ

ürünlerin

karışımının

elde

edildiğini

bildiren

çalışmalar

da

vardır2S,61,63.

A I H ArH A I H

EtO ²

er

^{N Alkil-X Eto2C~ N-Alk - Et02CD -Alk}

}...__ X-Brveyal

A A

M N X-R² Me N X-R² Me N X

' 1 1

H H

~b

a: X"' O, R² = Me; b: X = S, R² = 4·metoksibenzil Şema-17

2.3.3. N-Açilasyon

1,2,3,4-Tetrahidropirirnidin-2-on(-tiyon)ların

DMF / POC1

₃

ile formilasyonu N-3 konumundan for-

millenmiş

türevleri verirken, benzer

şekilde

asetik a11hidritle reaksiyonu N-3 konumundan

asetilleml1iş

ürünleri

oluşturmaktadır⁶⁰ (Şema-18).

N-1 Ko- numunda bir alkil

taşıyan

türevlerde asetilasyon

doğal

olarak N-3 konumund= yürümektedir56,60,81.

A r H O A r H A r H O

Etü C r ²

_.--l

^N-C-H il _OMFıPOCl3 EtO C r ²

_A

^N-H _{Aeı_O} EIO ²

Cr _A

^{N-C-Me il}

Me ~ X H+ Me ~ X Me ~ X

R R R

X=O,S;R=H,Me

Şema-18

4-(3-Nitrofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirirnidirt- 2 -onun tetrahidrofuran içerisirtde sodyum hidrür

varlı­

ğında

etil kloroforma! ile reaksiyonu sonucu yüksek

verimle N-3 etoksikarbonil sübstitüe ürün

oluşur_

kenl6,80,

aynı

reaksiyon 4-(2-nitrofenil) sübstitüe tü- revle

düşük

verimle

gerçekleştirilmiştirso.

Bu tip re- aksiyonlarda

seçimliliğin

aromatik halkadaki sübs- titüentin konumuna

bağlı olduğu

ve reaksiyonun orto sübstitüe

bileşiklerde

daha çok N-1 ko- numundan, N-1 konumu bir alkil grubu ile korunan orto sübstitüe

bileşiklerde

N-3 konumundan yü-

rüdüğü bildirilmiştir⁸⁰.

Benzer sonuçlar, 2-tiyokso

türevlerinin etil kloroformat ile reaksiyonu sonucu

da elde

edilmiştir.

Bu reaksiyonda N-3 ko-

numundan sübstitüe pirimidine ilave olarak değişen

miktarda N-1, N-3 dietoksikarbonil sübstitüe ürün de izole

ediliniştir63.

N-Alkilasyon

reaksiyonlarında olduğu

gibi Ahval modifikasyonunda izole edilen 1,4-dihidropirimi- dirtler, N-3 konumundan

açillenmiş

dihidropirimi- dinleri elde etmek için de

kullanılabilirler.

1,4- Dihidropirimidirtlerirt açilasyonu selektif olarak N-3 konumundan yürümekte ve 2

numaralı

konumdaki alkil grubunun hidrolizi ile istenen sonuç ürünler elde edilinektedir23·24·28·63. Aromatik halkada orto sübstitüsyon bu sonucu etkilememektedir. Bu re- aksiyon için uygun elektrofiller açil klorürler, al- koksi- ve ariloksikarbonil klorürler, sülfonil klo- rürler, fosgen ve tiyofosgen olabilir. Son iki açilasyon ajarn ile elde edilen ürünler, aminler ile re- aksiyona

sokulduğunda

karbamoil / tiyokarbarnoil- dihidropirirnidirtleri

oluştururlar23,24,28,63.

2-Metiltiyo-4-fenil-1,4-dihidropirimidinin etil klo- roforma\, asetik anhidrit ve tosil klorür ile açi- lasyonu60 ve benzer olarak

2-diınetilaminodihidro­

pirimidinlerirt tetrahidrofuran veya dioksan içe- risinde sodyum hidrür

varlığında

alkil klo- roformatlar veya açil klorürler ile reaksiyonu so- nucu N-3 konumundan

açillenmiş

dihidropirimi- dinler elde

edilmiştir64.

2.4.5.

Numaralı

Konumdaki Sübstitüente Ait Reaksiyonlar

Zigeuner ve

arkadaşları44

N-1 konumunda metil

sübstitüenti

taşıyan

Biginelli

bileşiklerinin, %

5 lik

alkollü potasyum hidroksit ile muamele

edildiğinde yavaşça

hidroliz olarak karboksilli asitleri

verdiğini,

FABAD J. Pharnı. Sci., 24, 43-57, 1999

nonsübstitüe olan türevlerin ise asit veya bazlara

karşı dayarnklı olduğunu göstermişlerdir (Şema-19).

Folkers ve arkadaşları5S,7⁷ 5 numaralı konumdaki ester grubunun hidrolizinin oldukça zor olduğunu,

bu durumun ester grubunun komşu çifte bağ ile olan kuvvetli konjugasyonu ile ilişkili olduğunu be-

lirtmişler ve 5 numaralı konumdaki ester grubunun hidrolizini ancak halka çifte bağını seçici olarak re- dükledikten sonra başarabilınişlerdir.

N H N H

EtO c;;< Hooc;;<

2

)l

^j NH KOH/EtOH

)l. _,,

^NH

M NAO R=Me M NAO

e

1

e

1

R R

Şema-19

Son zamanlarda tetrahidropirimidin-5-karboksilik asitlerin karboksilik azidlere dönüştürülebildiği ve takibe11 Curtius çevrilmesi ile izosiyanatları verdiği bildirilmiştir52. Bu amaçla tetrahidropirimidin-5- karboksilik asit, trietilamin varlığında 1-izopropil kloroformat ile reaksiyona sokularak asit an- hidritine dönüştürülmekte, ikinci aşamada sodyum azid ile muamele edilerek 5-karboksilik asit azidi

oluşturulmaktadır. Karboksilik asit azidinin toluen içerisinde ısıtılmasıyla izosiyanatları elde edil- mektedir. Bu reaksiyon zinciri 5-aminopirimidin- lerin sentezine imkan sağlamıştır (Şema-20).

ArH o llArH ArH ArH

>=;,,.><

'

COO,R

,c;,,.x

OoCoN0 ~"_;,;><

) l __ ,N-Me 2 Na'<j NJ Jl ... t:J·M:...ı:..

J... ...

^N-Me Hidrol~·'..!'·Jl ^{... N-Me}

Me N~O ^Me N~O ^{Me N_l::,.O Me N''!:,O}

1 1 1 j

Mıı Me Me Me

Ar=2-N;;flil; ~-CH(Cl-!3)ı

Şema-20

5 Numaralı konumunda karbetoksi grubu taşıyan

Biginelli bileşiklerinin etanol içerisinde hidrazinlerle reaksiyonu ile hidrazitlerin elde edildiği bil- dirilmiştir40 (Şema-21).

h

H

h

H

EtO ₂

C~

_NH

Ar'HNHNOC~

_NH

A

Ar'NHNH2/EIO~

A

Me N O Me N O

1 1

H H

Şema-21

5 Numaralı konumdaki karbetoksi grubunun alkil

artığı üzerinden nükleofilik sübstitüsyon re- aksiyonlarının gerçekleştirilmesi mümkündür. Ör-

neğin; ~-kloroetil esterinin DMF içerisinde po- tasyum iyodür katalizörlüğünde çeşitli aminlerle reaksiyonu sonucu

a-an1inoetil

esterlerirdn elde edildiği bildirilmiştir¹⁵ (Şema-22).

Ar H R. Ar H

NH RR NH R NH

Cl-CH2-CHz-02C:c /N-CHz-CH2-02C:c

_,l

¹ ,1

_,l

Me N O DMF Me N O

1 1

H H

Şema-22

5-Siyanotetrahidropirimidin, sentez başlangıç maddesi olarak kullaıulan siyanoasetonun dayanıksız olınası ne- deniyle direkt olarak Biginelli reaksiyonundan elde edi- lemez. Bileşik, 1,2,3,4-tetı·ahidropirirnidin-5-

karboksamitin metan sülfonik asit içerisinde fosfor pen- toksit ile dehidratasyonuyla hazırlanmıştır60 (Şema-23).

o

il Ar H NHz-C0

)l J: PzOş/CH3SO~

Me N O

1

NCrAr H NH Me N

A

O

H H 1

Şema-23

2.5.6. Numaralı Konumdaki Sübstitüente Ait Reaksiyonlar

Biginelli reaksiyonunda genellikle asetoasetik asit esterleri kullanıldığı için oluşan üründe pirimidin

halkasının 6 numaralı konumunda bir metil grubu yer almaktadır. Metil grubuna sübstitüsyon brom- lama ile başarılmıştır. Zigeuner ve arkadaşları42, Bi- ginelli bileşiklerinin metil grubunun brom ile sübs- titüsyonu sonucu 6-bromometil veya 6-dibromo- metil türevlerinin oluştuğunu bildirmişlerdir (Şerna-

24). Diğer taraftan tetrahidropirimidinlerin bromla reaksiyonunda, bromun halka çifte bağrna ka-

tıldığını ileri süren çalışmalar da vardır2.58.

R 3 H R 3 H R 3 H

E!O

c;,,x

^{2 EtO}

c;,,x

^{EtO c~}

ı

)l_XR

^{Br2,CHCl3 ı ) l .. XR2~ 2 ) l __}

XR2

Me N O Br-CH2 N O Brı-CH N O

A, A1

Aı

R' ~ R' ~ H, Me; R' ~ H, Me, AI, heterosiklik

Şema-24

Tozkoparan, Ertan

Bromometil türevinin iyodür, etoksi, ariloksi, pi- peridin veya morfolin gibi

çeşitli

nükleofillerle sübs- titüsyon reaksiyonu sonucu uygun 6-sübstitüe Bi- ginelli

bileşiklerini verdiği bildirilmiştir⁴² (Şema-25).

Şema-25

Bromometil türevinin sodyum azid ile reaksiyonu sonucu, palladyum

katalizörlüğünde,

difenilasetilen gibi hidrojen akseptörü bir maddenin

varlığında

nit- rile

dönüşebilen

6-azidometil türevi elde edilir82

(Şema-26). Aynı bileşik

6-dibromometiltetrahidro- pirimidinin heksametilfosfortriamit (HMPT) içinde 35° C de sodyum azidle reaksiyonu sonucu direkt olarak elde edilebilir.

^Oluşan

6-siyano türevinin 80° C de sodyum azidle reaksiyonu ile tetrazol meydana gefu82

(Şema-27).

A r H A r H A r H

EtO c~ EIO c~ EtO c~

2 NH NaN ıs't 2 NH Pd-C 2

)l_ ·-"

^NH

8 -CH

NAO

^3•

~

^-CH NAOPhCiGPh NC

NAO

r 2 1 3 2 1 1

H H H

Şema-26

A r H A r H A r H

EtO c~ ^Eto c~ ^EtO c~

2

A __ _,

NH NaN3,HMPT 2

Jl. ·"'

NH NaN3,0MF 2

Jl ...

^NH

Br2-CH

NAO

^{3s0c NC N,l.o ao0c}

N;'N~ NAO

1 1 ^'N-N 1

H H 1 H

H Şema-27

4-Nonsübstitüe-1,2,3,4-tetrahidropirirnidin - 2 - onun sülfürik asit içinde potasyum nitrat ile etil 5 - nitro - 6 - nitrometiliden - heksahidropirirnidin - 5 - kar-

boksilatı oluşturduğu

ve

bileşiğin

çözeltide E ve Z izomerlerinin

karışımı; katı

halde ise intramoleküler hidrojen

bağından dolayı

Z izomeri halinde bu-

lunduğu gösterilmiştir⁸³ (Şema-28).

4-Sübstitüepiri- midinlerin de

aynı şekilde

reaksiyon verdikleri be-

lirlenmiştir83.

EtO C)(H ₂ H NH KNO ,H,so

EIO~H

2 ^H NH

EtO~H

2 ^H NH

),, 3 •oN ,J,,•oN),,

Me N O 5°C H

2

N O O N 2

N O

1 1 2 1

H o~~'o-H H H

z

^E

Şema-28

Benzer bir reaksiyon 1-metil-4-fenil-1,2,3,4- tetrahidropirirnidin-2-onun POC13 içinde PC1

5

ile re- aksiyonu ile

gözlenmiş

ve reaksiyon sonucu 6- diklorometil türevine ilaveten

diğer klorlanmış

hek- sahidropirirnidinler de elde

edilıniştir75 (Şema-29).

A r H A r H A r H ~ACH

EtO C EtO C EtO C EI02C NH

2

~,'.C

PCl5,POCI. 2

rx

⁺

^2cı~J:

⁺

^{cı cı NAO}

M e N O C I H c N O C l H C N O l

1 ² 1 1

CH3 CH3 CH3 CI CH3

Şema-29

Metil grubunun

diğer

bir reaksiyonu selenyum di- oksitle aldehide oksidasyonudur

56 .

Ancak

düşük

ve- rimle yürüyen bu reaksiyonun sentetik

^açıdan

bir

değeri

yoktur.

2.6. Halka

Değişim Reaksiyonları

2.6.

1.

Halka Çevrilmeleri

Biginelli

bileşiklerinin

bildirilen tek halka çev- rilmesi, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2-tiyonun asit katalizli Dirnroth benzeri çevrilmesidir.

Bileşiğin,

oda

ısısında

DMF içerisinde POC13 ile muamelesiyle

oluşan

ara ürünün asit hidrolizi ile 3-formil türevi, yüksek

ısıda

çevrilmesiyle

tiyazinil-2-forınamidiı1 oluşur.

Bu

bileşik

de asidik

şartlarda 2-aınino-6H-

1,3-tiyazini

oluşturur60 (Şema-30).

A' H A' H

M•ı

^{A' H}

EtOC EIOC +/ EtOC

2 .:;><NHoMFPOCI~ 2 0N-CH=N, o 2

0s

)l __

A '

₀ ^{.. .,} )l __ ,,.b,,, ^Me ~

Jl .. )..

^_,Me

Mı:ı N S 20 C Me N S Me N N=CH-N,

1 1 Me

H H

BOC~H ~

2 )l __ ,. N-CH

" NA,

• 1

H Şema-30

FABAD 1. ?harın. Sci., 24, 43-57. 1999

2.6.2. Halka Büyüme-Küçülme Reaksiyonları

Üre, etil asetoasetat ve

a,

~-dikloroetil eterin eser miktarda hidroklorik asit içeren etanol içerisindeki reaksiyonu ile elde edilen 4-klorometil-1,2,3,4- tetrahidropirimidinden başlayarak değişik halka büyüme reaksiyonları tanımlanmışhr51. Bileşiğin, sodyum metoksit, potasyum siyanür, dietil sodyum malonat veya sodyum borohidrür gibi nükleofillerle reaksiyonu halka büyümesine sebep olarak yüksek verimle 7-sübstitüe-2,3,6,7-tetrahidro-2-okso-lH-1,3- diazepin-5-karboksilaHarı oluşturınaktadırSl,84-86.

Grignard bileşikleri de benzer şekilde etki ederek, 7

numaralı konumda alkil veya aril grubu taşıyan 1,3- diazepin türevlerini oluştururlar⁸⁷·SS (Şema-31).

cıc~H Nü

AlkOzC

Jl .. ~NH

^{_ _ No _ _ A ..}

lkOzC~~-H

M

NAO

^..l.N.A,

e 1 Me 1 O

H H

X = H. MeO. EtO, CN CH(C02Et)2 alkil, anı Şema-31

4-Klorometiltetrahidropirimidirün pKa> 10 olan se- konder aminlerle reaksiyona sokulduğunda di- hidropirolleri oluşturduğu, elde edilen di- hidropirollerin etanol içerisinde hidroklorik asit ile muamelesiyle alkil 1 -karbamoil-2-metilpirol-3- karboksilata dönüştüğü bildirilmiştir51,85 (Şema-32).

CICH2 H

AlkOzC0NH Alk0

2

^Cır--ı Alk02CTr---ıı

.Jl .. A

^HNR2,EtO~

A .. A

^HCl,EtOH

A .. .Jl

Mel

^O M e 7 N R 2

Me7

"

o~-~ o~-~

Şema-32

4-Klorometiltetrahidropirimidin, etanol içinde po- tasyum hidrojen sülfürle muamele edildiğinde 3- okso-8-tiya-2,4-diazabisiklo[3.2. 1 ]oktan yapısındaki

kükürt köprülü bisiklik diazepinleri oluş­

turmaktadır51,85,86 (Şema-33). Bileşiğin, genişlemiş halkada 7 numaralı konumda bulunan tiyol gru- bunun akı-ilik çifte bağa intramoleküler Michael ka-

tımı ile oluştuğu düşünülmektedir.

CICH2 H

Alk02C--..:.X

Alk02C~

)l_;:

^KSH/EtOH

^x.~ı-H

Me N O Me N O

1 1

H H

Şema-33

Kükürt köprülü diazepinin Raney-Ni ile redüktif desülfürizasyonu sonucu heksahidro-2-okso-1,3- diazepin86, m-kloroperbenzoik asit ile oksidasyonu sonucu 8-tiya-2,4-diazabisiklo[3.2.l]oktan 8,8-dioksit yapısındaki sülfon bileşiğisı.ss oluşmaktadır.

2.7. Halka Kondanzasyon Reaksiyonları

2.7.1. 5 ve 6 Numaralı Konumlardan Kondanzasyonlar

6 Numaralı konumda metil grnbu taşıyan Biginelli bi-

leşikleri

5

ve 6 numaralı konumlardan kondanse olan pirimidinlerin sentezi için uygım başlangıç mad- deleridir. 6-Bromometilpirimidinler ısıtilclıklarmda etil bromür eliminasyonu ile yüksek verimlerle furo[3,4- d]pirirrıidinleri oluşturnrlar42·44~⁵1 (Şema-34). Benzer so- nuçlar dibromometil türeviyle de elde edilmiştir42.44.

R3 H EtO C r

2 N-R

2

,,.l

^t'

Br-CH2 N O -EtBr R

11

Şema-34

Furo[3,4-d]pirimidinlerin elde edilmesinde diğer bir yol olarak, N-3 sübstitüe Biginelli bileşiklerinin se- lenyum dioksit ile oksidasyonu önerilmiştir. 6 Nu-

maralı konumdaki metil grubunun oksidasyonu so- nucu 6-hidroksimeti] türevi, bunun da siklizasyonu ile furopirimidinler oluşmaktadır56 (Şema-35).

Şema-35

Pirolo[3,4-d]pirimidinler, 6-bromometilpirimidinlerin

Tozkoparan/ Ertan

etanol içerisinde primer aminlerle reaksiyonu ile

fu-

ropirimidinlere benzer şekilde elde edilirler38,89. Bi-

leşiğin dioksan içerisinde hidrazinle reaksiyonu so- nucu pirazino[ 4,5-d]pirimidinleri oluşturduğu bildirilmiştir38 (Şema-36).

R"H,Me,AıCHı R=H,Me

Şema-36

6-Bromometilpirimidinlerin 2-aminopiridin ile re- aksiyonu özel bir durumdur. 1-Metil-6 - bro- mometilpirimidinin metana! içerisinde 2-aminopiri- dinle reaksiyonu sonucu pirolo[3,4-d]pirimidinler

oluşurken; 1 numaralı konumunda hidrojen taşıyan bileşik ile aynı reaksiyon şartlarında spiro bileşiği oluşmaktadır. İkinci reaksiyonda ilk olarak piridjn azotunun alkillendiği, bunu takiben amino grubunun Michael kahrnı ile pirimidin halkasının 6 numaralı

konumuna katıldığı düşiinülmektedir89 (Şema-37).

,

O M e H M e H MeH

)-?<NH . Et02C-...?<NH _ Et02~(NH 0-N~ ^•.

A

2·f"'lrıoı>lridln

)l .. A

2--Arrıinopmgın ^H-N

A _

N N O Br-CH2NO P . . N o8r

1 1 ~N• 1

Me R H

R=Me R=H

Şema-37

Pirolopirimidinlerin sentezine ^diğer bir yaklaşım pi- rimidin-5-karboksamitin selenyum dioksit ile ok- sidasyonudur. Oksidasyon sonucu oluşan de- hidrojene pirimidin-6-karboksilik asitten su ^çıkışı ile pirolo[3,4-d]pirimidin-2,5,7-trion oluşur56 (Şema-38).

Şema-38

Tetralıidropirimidinlerin sikloheksan halkası ile kondanse türevleri olan 4-aril-1,2,3,4,5,6,7,8-oktalıidrokinazolin-2,5-

dion veya -2-tiyon-5-on yapısındaki bileşikler asetoasetik asit esteri yerine 1,3-sikloheksadion kullanılarak

klasik

Bi- ginelli reaksiyonunun uygulanması ile elde edilnıişfu9D,91 (Şema-39).

X=O,S

Şema-39

27.2 2 ve 3 Numaralı Konumlardan

Kondarızasyonlar

1,2,3,4-tetrahidropirinıidin-2-tiyonlar yapılarındaki

siklik tiyoüre grubundan dolayı, çeşitli 1,2- veya 1,3- dielektrofillerle 2 ve 3 numaralı konumlardan kon- danse pirimidinlerin oluşturulmasında uygun ara ürünlerdir. 1,2,3,4-Tetrahidropirimidin-2-tiyonun DMF içerisinde 1,2-dibromoetan ile reaksiyonu so- nucu 2,3-dihidro-5H-tiyazolo[3,2-a ]pirimidinlerin hidrobromür tuzlarırun; anhidr sodyum asetat, ase- tik anhidrit ve asetik asit içerisinde çeşitli 2-bromo alkanoik asitlerle reaksiyonu sonucu 2,2-sübstitüe-3- okso-5-fenil-2,3-dihidro-SH-tiyazolo [3,2-a] pirimi- dinlerin elde edildiği bildirilmiştir6D (Şema-40). 3- 0kso-2,3-dihidro-SH-tiyazolo [3,2-a] pirimidinleri Akhtar ve arkadaşları⁷⁶ 1,2,3,4-tetrahidropirimidin- 2-tiyonun metana! içerisinde BF3 eterat varlığında

kloroasetik asit ile reaksiyonuyla elde ederken, She- rif ve arkadaşları⁹² dioksan içerisinde kloroasetil klorürün reaksiyonu so11ucu elde etn1iştir.

Şema-40

1,2,3,4-Tetrahidropirimidin-2-tiyonların etanollü po- tasyum hidroksit içerisinde bromomalononitril ile reaksiyonu sonucu 3-amino-5-fenil-2-siyano-5H-

tiyazolo[3,2-a]pirimidin-6-karboksilatların (Şema-

41), DMF içerisinde trietilamin katalizörlüğünde etil 2,3-dibromo propiyonat ile reaksiyonu sonucu 2,3- dihidro-5H-tiyazolo(3,2-a(pirimidin - 6 - karboksila-

tların elde edildiği bildirilmişfu92,93 (Şema-42).

1,2,3,4-Tetrahidropirimidin-2-tiyonların glasiyal ase-

FABAD J. ?harın. Sci., 24, 43-57, 1999

Ar H Ar H NH

EtO c 0

₂ ^BrCH(CN)2

Et0/0N--{

²

Jl. ·"

^{NH KOH/EIOH}

Jl. ^,A,_)l_

R

w"ls

^{R N}

s

^CN

1 H

Şema-41

RO

₂

cliNo, ^R02CliN02

-H Et N 1

),, • CH,-CH-COOEI ~

A.

^,J._

N s i l M e N S C O O E t

Me 1 Br Br

H

Şema-42

tik asit içerisinde fenaçil bromür ve kloroaseton ile reaksiyonu sonucu 3 11umaralı konumda metil veya fenil taşıyan kondanse tiyazolo[3,2-a]pirimidinlerin elde edildiği bildirilmiştir29,30,94 (Şema-43).

Şema-43

Metil 4-fenil-6-metil-2-ti yokso-1,2,3 ,4-tetrahidropiri- midin-5-karboksila tların kloroasetik asit ve uygun bir aromatik aldehitle, anhidr sodyum asetat, asetik anludrit ve asetik asit ile reaksiyonu sonucu metil 2- benziliden-5-fenil-7-metil-3-okso-2,3-dihidro-SH - ti- yazolo[3,2-a]pirimidin-6-karboksilatlar elde edil- miştir95,96 (Şema-44). Söz konusu reaksiyonla ta-

rafımızdan elde edilen bisiklik Biginelli bileşikleri

antiinflamatuvar etkileri ile dikkat çekmiştir.

Şema-44

2-Metoksi-1,4-dihidropirimidinin p-nitrofenil klo- roformat ile reaksiyonu sonucunda ^oluşa11 3 nu-

maralı konumdan açillenmiş bileşiğin, hidrazinle re- aksiyonu ile triazolo[4,3-a]pirimidinlerin elde edildiği bildirilmiştir97 (Şema-45).

o

Af Ar H il ^{AI H}

Et02CrH

EtOzC)L ,,.c,

^Et02Cr

--fo

N Cl-COOR N OR HıNNHz ~

.Jl

- - +

J... ___,,,

^{A , NH}

Me N OMe Me N OMe Me N N'

1 1

H H

R=-ONOz

Şema-45

2.7.3. Diğer Kondanzasyonlar

Yukarıda bahsedilen bisiklik pirimidinlerden ^başka Biginelli bileşiklerinden hareketle diğer polisiklik sistemlerin de elde edilmesi mümkündür. 4-Fenil-6- metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirin'lidin - 5 - karbok- silik asit etil eslerinin nitrobenzen içinde A1Cl₃ var-

lığında molekül içi Friedel-Crafts Açilasyonu ile 1,2,3 ,9b-tetrahidro·5H-indeno(1,2-d(pirimidin-2,5- dionu oluşturduğu bildirilmiştir⁶⁰ (Şema-46).

Me

NH AICl

NA

Nitrobenzen 3

1

o

H

Şema-46

o

Aromatik halkanın orta konumundaki sübs- titüentlerin pirimidin halkasının 6 numaralı ko- numuna sterik yakınlığı, molekül içi Michael Katım

reaksiyonu ile 6 üyeli halkanın oluşumunu müm- kün kılar. Son zamanlarda salisilaldelıit, üre ve metil asetoasetatm Biginelli reaksiyonundan elde edilen kondanzasyon ürününün klasik tet- rahidropirimidin (I) yapısına sahip olmadığı, buna

karşılık oksijen köprülü pirin'lidin (II) yapısında ol- duğu bildirilıniştir98 (Şema-47).

(1) (11)

Şema-47

Tozkoparan/ Ertan

Sonuç

İlk defa Biginelli tarafından sentezlenen 1,2,3,4- tetrahidropirimidin-2-on yapısındaki bileşikler ve 2- tiyon analogları günümüze kadar hem sentez re- aksiyonunda yapılan modifikasyonlarla hem de ya-

pılarında taşıdıkları fonksiyonel gruplar üzerinde

gerçekleştirilen reaksiyonlarla çeşitli kimyasal re- aksiyona konu olrnuşhır. Anjina, kardiyak aritmi ve hipertansiyon tedavisinde yaygın kullanım alanı

bulan 1,4-dihidropiridin türevlerinden nifedipinin tedaviye girmesiyle 1,4-dihidropiridin halka izosteri olan 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2-on(-tiyon)lar üze- rindeki kimyasal çalışmalar daha seçici, daha stabil ve daha uzun etkili bileşikler elde etmek amacıyla artmıştır. Bunun sonuctında 107 yıllık bir maziye sahip olan Biginelli bileşikleri bugüne kadar gün-

celliğini kaybetıneden gelmiştir.

Referanslar

1. Biginelli P, Ueber Aldehyduramide des Ace- tessigathers, Chem. Ber. 24, 1317-1319, 1891.

2. Hinkel LE, Hey DH, The Condensation of Ben- zaldehyde and Ethyl Acetoacetate \.vith Urea and Thi- ourea, Rec. Trav. Chim. 48, 1280-1286, 1929.

3. Hentrich W, Schepss W (l.G. Farbenind.), Protecting Wool, ete., D.R.P. 547,057, 1930. [C.A. 26, 3680, 1932].

4. l-Iull R (ICl Ltd.), Pyrimidine Derivatives, Brit. Patent.

984,365, 1965. [C.A. 62, 131591, 1965].

5. Hurst EVV, Hull R, Two New Synthetic Substances Active Againts Viruses of the Psittacosis-lymphogra- nuloma-trachoma Group, f. Med. Plıarm. Chem. 3, 215-229, 1961.

6. Hurst EW, Experimental Chemotherapy of Infection with Agents of the Psittacosis-lymphogranuloma - trachoma Group, Ann. N. Y. Acad. Sci. 98, 275-278, 1962. [C.A. 57, 10333a, 1962].

7. Matsuda T, Hirao I, Antibacterial Activity of 5- Nitrofuran Derivatives, Nippon Kagaku Zasshi 86, 1195-1197, 1965. [C.A. 65, 12598h, 1966].

8. Bokaeva SS, Effect of Soıne Pyrimidine Derivatives on the Growth of Transplanted Tumors in Animals, Tr.

Kaz. Nauch-lssled. lnst.-Onkol. Radiol. 3, 305-309, 1967. [C.A. 68, 103775q' 1968].

9. Zidermane A. Duburs G, Zilbere A, Verpele R, Uld- rikis J, Kumsars K, Antitumor Action of Dihy- dropyridine and Dihydropyrimidine Derivatives, Latv. PSR Zinat Akad. Vestis, 77-83, 1971. [C.A. 75, 47266e, 1971].

10. Kumsars K, Velena A, Duburs G, Uldrikis J, Zi- dermane A, Action of Various 1,4-Dihydropyridine and 1,6-Dihydropyrimidine Derivatives on the Energy Metabolism of Normal and Tumor Cells, Biokhimiya 36, 1204-1209, 1971. [C.A. 76, 107917a, 1972].

11. Kato T, 5-Carbamoyl-6-methyl-4-substituted-1,2,3,4- tetrahydro-2-thioxopyrimidines, ]apn. Kokai Tokkyo 54

Kaha )P 59,190,974, 1984, [C.A. 102, 132067, 1985].

12. Bozing D, Benko P, Petocz L, Scezsey M, Toempe P, Gigler G, Gacsalyi 1, Gyertyan I (EGIS Gyogyszergyar), Preparation of 3,4-Di-(hydro)-2H,6H-pyrimido[2,l-b]

[1,3Jthiazinc-7-carboxylates as Antianginals and An- tiinflamn1atories, Eur. Pat. App/. EP 409,233, 1991.

[C.A. 114, 247302z, 1991]

13. Sadanandam YS, Shetty MM, Diwan PV, Synthesis and Biological Evaluation of NeV\.' 3,4-Dihydro-6- methyl-5-N-methyl-carbamoyl-4-(substituted phenyl)- 2(1I-I)pyrimidinones and pyrimidinethiones, Bur. ].

Med. Chem. 27, 87-92, 1992.

14. Ertan M, Balkan A, Saraç S, Uma S, Renaud JF, Rolland Y, Synthesis and Calcium Antagonistic Activity of Some New 2-Thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine De- rivatives, Arclı. JJ11arm.(Weinheim) 324, 135-139, 1991.

15. Khanina EL, Siliniece C, Ozols J, Duburs G, Kiınenis

A, Synthesis and Pharmacological Studies of Some 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidine-5-carboxylic Acid De- rivatives, Kmm.-Farm. Zh. 12, 72-74, 1978. [C.A. 90, 80856e, 1979].

16. Baldwin

JJ,

Pitzenberger SM, McClure DE (Merek and Co.), Substituted Pyrimidinecarboxylates usefu! as Calcium Channel Blockers, US Patent 4,675,321, 1987.

[C.A. 107, 242619d, 1987].

17. Cho S, Miyazaki Y (Suntory Ltd.), Preparation of 3,5- Bis(alkoxycarbonyl)-4-phenyl-6-mcthyl~ dihydropyri- midinc- 2-one Derivatives as Cardiovascular Agentt', fpn. Kokai Tokkyo Kolıo JP 62 87,574, 1987. [C.A. 107, 13432ls, 1987].

18. Takatani T, Takasugi I-I, Kuno A, lnouc Z (Fujısa\.va

Pharrnaceutical Co.), Preparation of 4-Phenyl-1,6- dihydropyrimidine Derivatives as Cardiotonics, ]pn.

Kokai Tokkyo Koho JP 62 252,775, 1987. [C.A. 109, 6538x, 1988].

19. Kurono M, Hayashi M, tvhura K, Isogaıva Y, Sawai K (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co.), 2-(Aralkylthio)-4- Phenylpyrimidine-5-carboxylates, a Process for Their Preparation and Cardiovascular Agents Containing

Tlıem, fpıı. Kokai Tokkyo Kolıo ]P 62 267,272, 1987.

[C.A. 109, 37832t' 1988].

20. Kastron VV, \'itolin RA, Khanina EL, Duburs GY, Ki- menis AA, Fluorine Containing Derivatives of 1,2,3,4- Tetrahydropyrimidines: Synthesis and Phar- macological Activity, Khim.-Farnı. Zh. 21, 948-952, 1987. [C.A. 108, 16014s, 1988].

21. I<astron VV, Vitolina R, Khanina EL, Duburs G, Ki- menis A, Kondratenko N\1, Popov \11, Yagupol'skii LM, Kolomeitsev ı\A, Preparation of 2-0xo-4-(2'- difluoromethy!thiophenyl) - 5 - n1ethoxyc1rbonyl-6- methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrin1idine f-Iaving Co- ronary-Dilating Activity, US Patent 4,738,965, 1988.

[C.A. 110, 18547h, 1989].

22. Vitolina R, Kimenis A, Effects of Tet- rahydropyrimidine Derivatives on the Cardiovascular System, Khim.-Farm. Zh 23, 285-287, 1989. [C.A 111, l88c, 1989].

23. Atwal KS, Rovynak GC. Schwartz j, Moreland S, Hed- berg A, Gougoutas JZ, Malley MI', Floyd DM, Dihy- dropyrimidine Calcium Channel Blockers: 2- Heterosubstituted 4-Aryl-1,4-dihydro-6-methyl-5-

pyıimidinecarboxylic Acid Esters as Patent l\1iınics of