151
Çocukluk Ça¤› Epilepsilerinde Topiramat›n Etkinli¤i
The Efficacy of Topiramate in Childhood Epilepsies
Kutluhan YILMAZ, Burak TATLI, Nur AYDINLI, Mine ÇALIfiKAN, Meral ÖZMEN Epilepsi 2003;9(3):151-154
Dergiye gelifl tarihi: 29 Temmuz 2003 Düzeltme iste¤i: 24 Eylül 2003 Yay›n için kabul tarihi: 12 Aral›k 2003
Gaziantep Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal› (Y›lmaz); ‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, Çocuk Nörolojisi Bilim Dal› (Tatl›, Ayd›nl›, Özmen);
‹stanbul Üniversitesi Çocuk Sa¤l›¤› Enstitüsü Çocuk Nörolojisi Bilim Dal› (Çal›flkan).
‹letiflim adresi: Dr. Kutluhan Y›lmaz. ‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal› 34390 Çapa, ‹stanbul.
Tel: 0212 - 414 20 00 / 31879 Faks: 0212 - 631 41 70 e-posta: [email protected]
Amaç: Topiramat kulland›¤›m›z epilepsili çocuk has- talarda elde edilen klinik sonuçlar de¤erlendirildi.
Hastalar ve Yöntemler: Seksen sekiz çocuk hasta (39 k›z, 49 erkek; ort. yafl 8.3; da¤›l›m 4 ay-18 y›l) to- piramat etkinli¤i ve yan etkileri aç›s›ndan geriye dönük olarak incelendi. Olgular›n ço¤u semptomatik epilepsi- si (n=64) olan ve/veya en az üç antiepileptik ilaca ya- n›ts›z (n=73) hastalard›. Nöbetlerin tamamen durmas›
tam, %50’den fazla azalmas› k›smi yan›tl›l›k olarak ka- bul edildi. Bafllang›ç dozu 0.6-1.1 mg/kg/gün, ulafl›lan doz 3.2-15 mg/kg/gün; kullanma süresi ortalama 11 ay (da¤›l›m 6-38 ay) idi.
Bulgular: On dört olguda tam olmak üzere, 48 olguda (%57) tedaviye yan›t al›nd›. Parsiyel bafllang›çl› epilep- sili 59 olgunun 39’unda (%66), jeneralize epilepsili 12 olgunun beflinde (%41.7), epileptik sendromu olan 13 olgunun dördünde (%30) tedaviye yan›t al›nd›. Nöbet tiplerine göre de¤erlendirildi¤inde parsiyel bafllang›çl›
58 nöbetin 38’inde (%66), 31 jeneralize nöbetin 15’in- de (%48.4) tam ya da k›smi yan›t elde edildi. Dört olgu- da somnolans, üçünde nöbet art›fl›, birinde hipertermi nedeniyle ilaca son verildi. Yan etki olarak ifltahs›zl›k (n=14 olgu), zay›flama (n=11), dikkat azalmas› (n=8), somnolans (n=7), konuflman›n bozulmas› (n=6) ve atefllenme (n=3) gözlendi.
Sonuç: Topiramat, tedavi etkinli¤i yüksek bir antiepi- leptik olarak dikkat çekmekle birlikte, ilaca özgü yan etki profili göz önüne al›narak kullan›lmal›d›r.
Anahtar Sözcükler: Antikonvulsan/terapötik kullan›m/yan etki; çocuk; epilepsi/ilaç tedavisi; epilepsi, parsiyel/ilaç te- davisi; fruktoz/terapötik kullan›m/analog ve derivatifleri;
tedavi sonucu.
Objectives: We evaluated the clinical results of topiramate in epileptic children.
Patients and Methods: The efficacy of topiramate was retrospectively assessed in 88 children (39 girls, 49 boys;
mean age 8.3 years; range 4 months to 18 years). Most of the patients had symptomatic (n=64) and/or refractory epilepsy (n=73) to at least three antiepileptic drugs.
Response to treatment was evaluated as complete dis- appearance of seizures or partial decrease of more than 50%. Daily initial and final doses ranged from 0.6 to 1.1 mg/kg and 3.2 to 15 mg/kg, respectively, with a mean duration of 11 months (range 6 to 38 months).
Results: Forty-eight patients (57%) responded to topiramate treatment, 14 of whom were seizure-free.
Response rates were as follows: partial epilepsy 66%
(39/59), generalized epilepsy 41.7% (5/12), and epileptic syndromes 30% (4/13). Response was 66%
in partial seizures (38/58) and 48.4 in generalized seizures (15/31). Treatment was discontinued because of somnolence in four patients, increase in the frequency of seizures in three patients, and hyperthermia in one patient. Adverse effects were anorexia (n=14), weight loss (n=11), difficulty in con- centration (n=8), somnolence (n=7), deterioration in speech (n=6), and fever (n=3).
Conclusion: Topiramate seems to be a safe and effective antiepileptic drug; however, it should be used considering its special side effect profile.
Key Words: Anticonvulsants/therapeutic use/adverse effects;
child; epilepsy/drug therapy; epilepsies, partial/drug therapy;
fructose/therapeutic use/analogs & derivatives; treatment outcome.
152 Epilepsi Cilt 9, Say› 3, 2003
Epilepsi hastalar›n›n yaklafl›k %20-30’u kla- sik antiepileptik ilaçlara yan›t vermemektedir.
Bu durumda yeni antiepileptik ilaçlar bu olgu- larda bir ümit olmaktad›r. Bunlardan biri, ana yap›s› sulfamat eklenmifl bir fruktoz molekülü olan topiramatt›r; antikonvulziv etkisini befl yolla gösterdi¤i bildirilmektedir: Bunlar, voltaj ba¤›ml› Na+ ve Ca++ kanallar›n›n blokaj›, AM- PA/kainat tipi glutamat reseptörlerinin inhi- bisyonu, GABA’ya ba¤›ml› Cl- kanallar›nda aç›lma ve karbonik anhidraz enziminin inhibis- yonudur.[1,2]Topiramat›n, çocuk hastalarda kul- lan›m›na ait çal›flmalar eriflkinlerdekine göre daha s›n›rl›d›r. Bu çal›flmada topiramat kullan- d›¤›m›z epilepsili çocuklara ait klinik veriler sunuldu.
GEREÇ VE YÖNTEM
‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, Çocuk Nörolojisi Bilim Dal›’nda izlenen ve ek tedavi olarak topiramat kullan›lan 88 hastada (39 k›z, 49 erkek; ort. yafl 8.3; da¤›l›m 4 ay-18 y›l) ilac›n etkinli¤i ve yan etkileri geriye dönük olarak de¤erlendirildi. Olgular›n nöbet ve epi- lepsi tipleri ile etyolojileri kaydedildi (Tablo 1 ve 2). Olgular›n ço¤u semptomatik epilepsisi (n=64) olan ve/veya en az üç antiepileptik ilaca yan›ts›z (n=73) hastalard›. Üç olguda subakut sklerozan panensefalit (SSPE) vard›. Topirama- ta 0.6-1.1 mg/kg/gün dozunda bafllanarak 1-2 hafta ara ile 0.6-1.1 mg/kg/gün art›r›ld›; ulafl›- lan doz ortalamas› 6.3 mg/kg/gün (da¤›l›m 3- 15 mg/kg/g) idi.
Tedaviye bafllanan dört olgu etkinlik de¤er- lendirmesine al›nmad›; çünkü bu olgularda to-
piramat etkinli¤inin de¤erlendirilebilmesi için gereken üç ayl›k takip süresine ulafl›lamad›.
‹lac›n etkinli¤i tam, k›smi (nöbet s›kl›¤›nda
%50’den fazla azalma) ve yetersiz (%50’den az azalma) olmak üzere üç grupta de¤erlendirildi.
Tam ya da k›smi etkinlik saptanan olgular›n en az alt› ay süreyle topiramat kullanmakta olan- lar› çal›flmaya al›nd›. Yan etkiler hasta ve/veya aile sorgusu, renal ultrasonografi ve göz mu- ayenesi ile araflt›r›ld›.
BULGULAR
On iki olguda tam olmak üzere 48 olguda (%57) yan›t al›nd›. Etkili olgularda topiramat kullanma süresi ortalama 13 ay (da¤›l›m 6-38 ay) idi. Miyoklonik nöbeti olan iki, semptoma- tik kompleks parsiyel epilepsisi olan bir olguda nöbet art›fl› izlendi. Yan etki olarak ifltahs›zl›k (14 olgu), kilo kayb› (11 olgu), dikkat azalmas›
(8 olgu), somnolans (7 olgu), konuflma bozuklu-
¤u (6 olgu) ve atefl (3 olgu) gözlendi. Dört olgu- da somnolans, üçünde nöbet art›fl›, birinde hi- pertermi nedeniyle topiramata devam edileme- di. Göz muayenesi (16 olgu) ve renal ultraso- nografide (38 olgu) özellik saptanmad›.
TARTIfiMA
Topiramat ile ilgili çal›flmalar incelendi¤in- de, tedavi etkinlik oranlar›n›n genifl bir aral›kta yer ald›¤›, genellikle %50-60 aras›nda yo¤un- laflt›¤› ve parsiyel epilepsilerin jeneralize olan-
TABLO 1
Nöbet tipleri ve etkinlik
Nöbet tipi Say› Yan›tl› nöbetler
Parsiyel 59 39
Kompleks parsiyel 58 39
Basit parsiyel 1 –
Jeneralize 31 15
Atonik 6 3
Tonik 3 2
Tonik-klonik 10 7
Miyoklonik 7 2
Absans 1 1
‹nfantil spasm 4 –
TABLO 2
Epilepsi tipleri ve etkinlik
Epilepsi tipi Olgu Yan›tl› olgular
Parsiyel 59 39 (%66)
Semptomatik 43 28
Kriptojenik 15 11
‹diopatik 1 –
Jeneralize 12 5 (%41.7)
Semptomatik 9 3
Kriptojenik 3 2
Epileptik sendrom 13 4 (%30.7)
Lennox-Gastaut sendromu 6 3
West sendromu 4 –
Landau-Kleffner sendendromu 1 1
Miyoklonik-astatik 1 –
Çocukluk ça¤› absans› 1 –
Toplam 84 48 (%57)
lara göre biraz daha iyi yan›t verdi¤i görülmek- tedir.[1-3] Epileptik sendromlar aç›s›ndan ince- lendi¤inde ise baz› sendromlarda yine birbirine yak›n olmayan sonuçlar dikkat çekmektedir.
Örne¤in, tedaviye yan›t Lennox-Gastaut send- romunda (%25-75),[3-8] West sendromunda ise (%43-88)[3,9-11] aras›nda de¤iflmektedir. Dravet sendromunda ise birbirine yak›n oranlarda et- kinlik (%55-60) bildirilmifltir.[3,12,13] Çal›flmam›z- da tüm olgular dikkate al›nd›¤›nda %57 oran›n- da tam ya da k›smi etkinlik saptand›. Parsiyel bafllang›çl› epilepsilerin topiramata daha iyi ya- n›t (%66’ya karfl›n %41.7) verdi¤i gözlenmekle birlikte, bu konuda kesin bir yarg›ya ulaflmak için çok daha fazla say›da hastadan elde edile- cek bilgilere ihtiyaç bulunmaktad›r. Lennox- Gastaut sendromlu olgular›n yar›s›nda yan›t al›n›rken, di¤er tedavilere yan›t vermemifl West sendromlu olgularda topiramata da yan›t al›na- mad›. Tüm bu oranlar di¤er çal›flmalar ile para- lel görünmekle birlikte, çal›flma gruplar›ndaki hasta say›s›, dirençli olgular›n oran›, yafl da¤›l›- m›, tedavi süreleri gibi pek çok de¤iflkenin ben- zefl olmamas›, elde edilen sonuçlar›n birbirleri ile ve elde etti¤imiz veriler ile karfl›laflt›r›lmas›- n› zorlaflt›rmaktad›r. Yine de, topiramat›n epi- lepsi tedavisinde dikkate al›nmay› hak eden bir ilaç oldu¤u düflünülebilir.
Çal›flma grubunda 13 olgu bir epileptik sendroma uymaktayd›. Her bir epileptik send- romdan az say›da olgu bulunmas› bu sendrom- larda bir oran verilmesini engellemektedir.
Landau-Kleffner sendromlu bir olguda hem klinik hem elektroensefalografik olarak düzel- me görülmesi bu sendromda topiramat ile ilgi- li çal›flmalar aç›s›ndan teflvik edici görünmek- tedir. Öte yandan semptomatik epilepsi gru- bunda yer alan SSPE’li üç olguda nöbetlerin to- piramat ile bafllang›çta klinik olarak hissedilir düzeyde, ancak %50’den az oranda (miyokloni- ler, miyoklonik-astatik) azald›¤›, fakat hastal›-
¤›n ilerlemesi ile bu iyilik halinin kayboldu¤u gözlendi. Olgu say›s› az olsa da, topiramat›n SSPE’li olgularda antikonvulziv olarak denene- bilece¤i görünmektedir.
Topiramat hematolojik ve hepatik aç›dan ciddi yan etkileri olmayan bir antiepileptik ola- rak dikkat çekmektedir. Ancak çal›flmalarda, hafif ya da orta a¤›rl›kta olmak üzere s›k rastla- nan (%45-65) baflka yan etkiler bildirilmifltir.[1-3]
Bunlar aras›nda, %5-25 aras›nda de¤iflen oran-
larda olmak üzere, somnolans, halsizlik, bafl dönmesi, dengesizlik, sinirlilik, anksiyete, ko- nuflma bozuklu¤u, psikososyal yavafllama, bel- lek sorunlar›, ifltahs›zl›k, zay›flama vard›r.[1-14]
Bu yan etkiler, doz art›fl h›z›, efllik eden di¤er nörolojik durum, kullan›lan di¤er ilaçlar gibi pek çok faktörden etkilenebilmektedir. Kimi ol- gularda yan etkilere karfl› tolerans geliflse de, baz›lar›nda bu yan etkiler ilaç kesimini gerekti- recek kadar a¤›r olabilmektedir. Hasta grubu- muzda en s›k bildirilen yan etki ifltahs›zl›kt›. ‹fl- tahs›zl›k geliflen olgular›n 3/4’ünde zay›flama da vard›. Ancak zay›flama ilerleyici olmad›¤›
gibi, hiçbir olguda ilaç kesimine neden olacak boyutta de¤ildi. Baflka çal›flmalarda oldu¤u gi- bi bizim çal›flmam›zda da seçici (konuflma) ya da yayg›n mental fonksiyonlarda bask›lanma s›k karfl›lafl›lan di¤er yan etki grubunu olufltur- maktayd›. Somnolans nedeniyle dört olguda topiramat tedavisi sonland›r›ld›. Hipo/anhid- roz ve hipertermiye yol açmas› topiramat›n kla- sik antiepileptiklerden farkl› bir yönüdür. Az bilinen bu yan etki, topiramat›n çocuklarda da- ha s›k kullan›lmaya bafllanmas› ile daha fazla bildirilmeye bafllanm›flt›r.[15]Patogenezi tam ay- d›nlat›lamam›fl olmakla birlikte, karbonik an- hidraz inhibisyonu bundan sorumlu olabilir.
Anhidroz nedeniyle geliflen hipertermi, topira- mat kullanan hastalarda uzayan atefle ve böyle- ce ay›r›c› tan› sorunlar›na yol açabilmekte ve kimi hastalarda ilaç kesimini gerektirmektedir.
Bu nedenle topiramat kullanan hastalarda ne- deni bilinmeyen atefl kayna¤› olarak topirama- t›n yol açt›¤› hipohidrozun ak›lda tutulmas› ve ailelerin hipertermi aç›s›ndan uyar›lmas› ge- rekmektedir. Hasta grubumuzda anhidroz ve hipertermisi olan üç olgudan birinde ilac› kes- mek zorunda kald›k. Di¤er ikisinde doz azalt›- m› ile ve hastay› çevresel hipertermiden koru- yarak düzelme sa¤lad›k. Di¤er yan etkiler ara- s›nda belirtilen nefrolitiyaz ve glokoma rastla- mad›k. Her antiepileptik ilaçta oldu¤u gibi to- piramatta da nöbet art›fl› (%0-17) görülebilmek- tedir.[1-15]Üç olguda nöbet art›fl› gözlendi. Bu ko- nuda belli bir nöbet veya epilepsi tipinde bek- lenti yaratacak kadar veri bulunmamaktad›r.
Miyoklonik komponentli epilepsiler bu yönden daha yatk›n olabilir.
Sonuçlar›m›z topiramat›n özellikle dirençli epilepsilerde dikkate almaya de¤er bir etkinlik gösterdi¤ini, ciddi yan etkiler aç›s›ndan güveni- lir bir antiepileptik oldu¤unu ve bu nedenlerle 153 Y›lmaz ve ark. Çocukluk ça¤› epilepsilerinde topiramat›n etkinli¤i
ileri s›ralara b›rak›lmadan kullan›labilece¤ini düflündürmektedir. Ancak topiramat tedavisi s›- ras›nda bu ilaca özgü bir yan etki profili oldu¤u- nu da göz önünde bulundurmak gerekmektedir.
KAYNAKLAR
1. Ritter F, Glauser TA, Elterman RD, Wyllie E.
Effectiveness, tolerability, and safety of topira- mate in children with partial-onset seizures.
Topiramate YP Study Group. Epilepsia 2000;41 Suppl 1:S82-5.
2. Levisohn PM. Safety and tolerability of topiramate in children. J Child Neurol 2000;15 Suppl 1:S22-6.
3. Mikaeloff Y, de Saint-Martin A, Mancini J, Peudenier S, Pedespan JM, Vallee L, et al. Topiramate: efficacy and tolerability in children according to epilepsy syn- dromes. Epilepsy Res 2003;53:225-32.
4. Sachdeo RC, Glauser TA, Ritter F, Reife R, Lim P, Pledger G. A double-blind, randomized trial of top- iramate in Lennox-Gastaut syndrome. Topiramate YL Study Group. Neurology 1999;52:1882-7.
5. Glauser TA, Levisohn PM, Ritter F, Sachdeo RC.
Topiramate in Lennox-Gastaut syndrome: open- label treatment of patients completing a random- ized controlled trial. Topiramate YL Study Group.
Epilepsia 2000;41 Suppl 1:86-90.
6. Guerreiro MM, Manreza ML, Scotoni AE, Silva EA, Guerreiro CA, Souza EA, et al. A pilot study of top- iramate in children with Lennox-Gastaut syndrome.
Arq Neuropsiquiatr 1999;57:167-75. [Abstract]
7. Coppola G, Caliendo G, Terracciano MM, Buono S, Pellegrino L, Pascotto A. Topiramate in refractory par-
tial-onset seizures in children, adolescents and young adults: a multicentric open trial. Epilepsy Res 2001;
43:255-60.
8. Moreland EC, Griesemer DA, Holden KR. Topiramate for intractable childhood epilepsy. Seizure 1999;
8:38-40.
9. Glauser TA, Clark PO, Strawsburg R. A pilot study of topiramate in the treatment of infantile spasms.
Epilepsia 1998;39:1324-8.
10. Glauser TA, Clark PO, McGee K. Long-term response to topiramate in patients with West syndrome.
Epilepsia 2000;41 Suppl 1:91-4.
11. Thijs J, Verhelst H, Van Coster R. Retrospective study of topiramate in a paediatric population with intractable epilepsy showing promising effects in the West syndrome patients. Acta Neurol Belg 2001;
101:171-6. [Abstract]
12. Nieto-Barrera M, Candau R, Nieto-Jimenez M, Correa A, del Portal LR. Topiramate in the treat- ment of severe myoclonic epilepsy in infancy.
Seizure 2000;9:590-4.
13. Coppola G, Caliendo G, Veggiotti P, Romeo A, Tortorella G, De Marco P, et al. Topiramate as add- on drug in children, adolescents and young adults with Lennox-Gastaut syndrome: an Italian multi- centric study. Epilepsy Res 2002;51:147-53.
14. Gerber PE, Hamiwka L, Connolly MB, Farrell K.
Factors associated with behavioral and cognitive abnormalities in children receiving topiramate.
Pediatr Neurol 2000;22:200-3.
15. Ben-Zeev B, Watemberg N, Augarten A, Brand N, Yahav Y, Efrati O, et al. Oligohydrosis and hyper- thermia: pilot study of a novel topiramate adverse effect. J Child Neurol 2003;18:254-7.
154 Epilepsi Cilt 9, Say› 3, 2003
