T.C.
Sağlık Bakanlığı
Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği
Klinik Şefi:Prof.Dr.Osman Tanık
GUİLLAİN-BARRÉ HASTALARINDA İNTRAVENÖZ İMMUNGLOBULİN
TEDAVİ SONUÇLARI
(Nöroloji Uzmanlık Tezi)
Dr.Yeşim GÜZEY ARAS
İstanbul 2005
ÖNSÖZ
Nöroloji uzmanlık eğitimim sırasında bilgi ve deneyimlerini aktaran bana her konuda destek veren hocam Prof.Dr.Osman Tanık’a,
Eğitimime katkısından ve ağabey yaklaşımından dolayı Şef yardımcısı Uzm.Dr.Parnoh Samurkaş’a,
İhtisasım süresince başhekimlik görevinde bulunan Uzm.Dr. Fehmi Baran’a
Rotasyonlarım süresince değerli katkılarından dolayı Prof.Dr.Mefküre Eraksoy’a, Doç.Dr.Necati Yeniceye,Doç.Dr.Sefa Saygılı’ya ve Uzm.Dr.
Zuhal Yapıcı’ya,
Desteklerinden dolayı Uzmanlarımız Dr. Canan Bolcu Emir,Dr. Jale Ağaoğlu, Dr.Serpil Moralı, Dr.Fulden Aktaş, Dr.Tülay Yetkin’e,
Birlikte çalışmaktan büyük zevk aldığım tüm asistan arkadaşlarıma, Dr.
İsmet Kandemir’e ve hemşire arkadaşlarıma
Eğitim ve çalışma hayatım süresince beni destekleyen maddi ve manevi açıdan her zaman yanımda olan annem, babam ve kardeşlerime,
Beni her konuda yüreklendiren ve yanımda olan eşime, Eğitimimde katkısı olan herkese sonsuz teşekkürler ederim.
Dr.Yeşim GÜZEY ARAS İstanbul-2005
İÇİNDEKİLER
Sayfa No
KISALTMALAR...1
GİRİŞ...2
GENEL BİLGİLER...4
AMAÇ...31
MATERYAL METOD...33
BULGULAR...35
TARTIŞMA...45
SONUÇLAR...50
KAYNAKLAR...52
KISALTMALAR
ABD:Amerika Birleşik Devletleri ADH:Anti Diüretik Hormon
AIDP:Akut Inflamatuar Demyelinizan Polinöropati AMAN:Akut Motor Aksonal Nöropati
AMSAN:Akut Motor Sensoriyal Aksonal Nöropati BOS:Beyin Omurilik Sıvısı
C.jejuni:Campylobacter jejuni EKG:Elektrokardiografi EMG:Elektromyografi
GBS:Guillain-Barré Sendromu GIS:Gastrointestinal Sistem
HIV:Human immunodeficiency Vırus IL:İnterlökin
IVIG:İntraVenöz İmmun Globulin MSS:Merkezi Sinir Sistemi
NINCDS:National Istutute Neurologic and Comminicative Disorders and Stroke SPSS:Stastical Packege for Social Science
TNF:Tümör nekroz faktör
ÜSYE:Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu
GİRİŞ
Guillain-Barré sendromu (GBS) polinöropatiler grubu içersinde yer alan Periferik Sinir Sistemini, Otonom Sinir Sistemini ve Kranial Sinirleri tutan bir hastalıktır. Polionun dünyanın büyük bir bölümünde eradike edilmesinden sonra akut flask paralizilerin en yaygın sebebi olarak ortaya çıkmaktadır.
Toplumda çok sık görülmemesine rağmen erken tanı ve tedavi hastalığın prognozu açısından çok önemlidir.
Yaklaşık olarak 100 yıla yakın bir süredir tanınan bu hastalığın tedavisi ile ilgili veriler yakın zamana dayanmaktadır. Tedavi amacı ile GBS’de bir çok ajan kullanılmıştır. Klinik ve deneysel çalışmalar GBS‘nin immün aracılı bir periferik sinir hastalığı olduğunu doğrular niteliktedir. Buradan hareketle ortaya çıkan immünoterapiler son yıllarda GBS’de mortaliteyi 10 kat azaltmıştır.
Guillain-Barré tedavisinde intravenöz immünglobulinler ilk kez yaklaşık olarak 20 yıl önce kullanılmaya başlamıştır. İlk yapılan çalışmalarda az sayıda hasta üzerinde denenmiş ve yaralı olabileceği gösterilmiştir. Daha sonra yapılan çok sayıda hastayı içeren çalışmalarda ve bu çalışmaların toplandığı meta analizlerde intravenöz immünglobülin tedavisinin bu hastalarda iyileşme sürecini hızlandırdığı, mortaliteyi ve morbiditeyi azalttığı gösterilmiştir. Bir diğer tedavi seçeneği olan plazmaferezin uygulanma zorluğu, özel gereç ve ekipman gerektirmesi, belli merkezlerde yapılabilmesi ,komplikasyon riski ve görece daha pahalı olması intravenöz immünglobülin tedavisine olan ilginin artmasına neden olmuştur.
Her iki tedavi yöntemini karşılaştırmak amacı ile yapılan çalışmaların bir çoğunda birbirlerine üstünlükleri saptanamamıştır. Son yıllarda özellikle pediatrik yaş grubunda intravenöz immünglobulinler tedavide birinci seçenek olarak kullanılmaya başlamıştır.
Bu çalışmaya Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniğine 1996-2005 yılları arasında başvuran hastalar alındı. 2002-2005 yılları arasındaki olgular prospektif, 1996-2002 arasındaki olgular retrospektif olarak çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya öykü özelliği, nörolojik muayenesi, elektromyografik incelemesi, BOS bulguları ile Guillain-Barré tanısı alan ve intravenöz immünglobülin tedavisi uygulanan hastalar alındı ve elde edilen tedavi sonuçları literatür eşliğinde tartışıldı.
GENEL BİLGİLER
Guillain –Barré sendromu akut yada subakut ilerleyici flask paralizi ile karakterize inflamatuar demyelinizan poliradikülonöropatiler grubu içerisinde yer alır (1,2). Günler içerisinde ilerleyen simetrik kas güçsüzlüğü ve arefleksi ile karakterize periferik sinir sisteminin immun aracılı hastalığıdır (3). GBS terimi pratikte hastalığın en sık rastlanan klasik inflamatuar demyelinizan formu için kullanılır. Çocukluk çağından ileri yaşa kadar her yaşta görülebilir.
Birbirleriyle klinik yönleri ile, bazen de daha çok laboratuar özellikleri ile ayrılan farklı alt grupları vardır (4).
İlk kez 1859 da Landry polioya bağlı olmayan asendan hızlı ilerleyen paralizi tarif etmiştir (5). 1916 yılında hastalığa Guillain-Barré ismi verilmiş ve bu iki araştırmacı hastalığın en önemli özelliklerini tarif etmiştir (6).
1950’den önce Guillain-Barré sendromu tanısı sadece akut paralitik sendromu kapsıyordu. Ancak Fisher kliniğinde ataksi, arefleksi ve oftalmopleji bulunan yeni bir kavram tanımladı (7). Bu olguda GBS’de bulunan en önemli bulgu olan kas güçsüzlüğü yoktu. Fisher bu hastalığın da GBS spektrumu içinde değerlendirilmesi gerektiğini savundu. Sonradan akut disotonomik nöropatide bu spektrum içerisine alındı. Ana hatları ile GBS öncesinde bir infeksiyonun bulunduğu, BOS incelemesinde albüminositolojik disosiasyon ve sural sinirde perivasküler inflamasyonun saptandığı akut ya da subakut başlangıçlı monofazik nöropati olarak tanımlandı (8,9).
Klasik GBS’deki klinik, elektrofizyolojik ve patolojik bulgular myeline karşı gelişen immun aracılı bir reaksiyonun varlığını gösterdi. Bu bahsedilen tipe kısaca AIDP adı verildi (4,10).
1986 yılında Feasby ve arkadaşları özellikle ağır seyreden GBS olgularında myelinden ziyade aksonun komponentlerine karşı gelişen immünaracılı yanıt tespit ettiler. Bu hastalarda hızla axonal dejenerasyon geliştiği ve sıklıkla iyileşmenin tam olmadığını gözlediler (11,12). Bu araştırmacılar bu olguların da GBS spekturumu içinde değerlendirilmesi
gerektiğini savundular. Daha sonradan yapılan bu konu ile ilgili bildirilerle birlikte belirgin olarak aksonal prosesten kaynaklanan bu klinik tablonun defined GBS olduğu doğrulandı. GBS’nin bu formu daha sonradan “Akut Motor Sensorial Aksonal Nöropati” yada kısaca AMSAN olarak adlandırıldı ve GBS’li olguların yaklaşık olarak %3 ile %5 ‘inde görüldüğü saptandı (13,14).
1991 yılının başlarında Çin’den Shijiazhuang GBS’nin myeline karşı gelişen reaksiyondan kaynaklanan tek ve basit bir hastalık olmadığını yaptığı çalışmalarla göstermiştir (13,15). Bu çalışmaların sonucunda tipik AIDP formundan klinik olarak ayırdedilemeyen “Akut Motor Aksonal Nöropati” ya da kısaca AMAN formunu tanımlamıştır. AIDP ve AMAN formları arasında epidemiyolojik farklılıklar tanımlanmıştır. AIDP formu ile GBS’nin aksonal formu arasındaki en önemli farklılıklar biopsi materyalinin incelenmesi ile ortaya konur. Griffin ve arkadaşları GBS’nin demyelinizan formu ( AIDP) ve aksonal formunun (AMAN ve AMSAN) farklı antijenik yapılara karşı gelişen immunaracılı yanıttan kaynaklandığını göstermiştir (14,16,17). GBS adı altında değerlendirilen bu farklı hastalıkların genel olarak benzer bir seyri takip ettikleri saptanmıştır.
EPİDEMİYOLOJİ
İnsidansı yaklaşık olarak gelişmiş ülkelerde 0.4-4/100.000 dir (18). ABD ve Kanada’da yılda yaklaşık 3500 yeni olgu ortaya çıkmaktadır. 2 ay ile 95 yaş arasında her yaş grubunda ve her ırkta görülebilir (19,20). İnsidansı yaş ile birlikte artmasına rağmen bazı çalışmalarda 15 ile 30 yaş arasında pik yaptığı saptanmıştır (21,22). GBS’nin mevsimle ilişkisi açısından herhangi bir kanıt bulunamamıştır. Fakat özellikle Çin ,Mexika, İspanya ve Kore’de yaz aylarında pik yaptığına ilişkin veriler saptanmıştır. Çin’de yaz aylarında pik yapması Campylobacter jejuni’ye bağlı AMAN formunun burada daha sık görülmesi ile açıklanmaya çalışılmıştır (23). AMAN formu Japonya, Çin ve 3.
dünya ülkelerinde daha sık görülür. Avrupa’da nadirdir. Türkiye’de GBS
epidemiyolojisi ile ilgili sağlıklı veriler yoktur. 1977 yılında Rusya gribi aşılaması ve domuz gribi aşılamasına bağlı olarak GBS insidansında artma tespit edilmiştir.
Miller-Fisher varyantı ile ilgili Japonya’da yapılan epidemiyoloji çalışmalarında genellikle 40 yaş cıvarında başladığı, özellikle ilkbaharda sık görüldüğü saptanmıştır. En sık üst solumun yolu enfeksiyonlarından sonra görülür. Japonya’daki GBS’lerin %25’ini ABD’dekilerin ise %1’ini oluşturur (24).
GBS ÖNCESİNDE GÖRÜLEBİLECEK DURUMLAR
Olguların %60-70’ inde nörolojik semptomlar başlamadan yaklaşık 1 ile 4 hafta öncesinde geçirilmiş enfeksiyon tarif edilmektedir (25,26,27).
Viral infeksiyonlar özelliklede üst solunum yolu enfeksiyonları en sık presipitan enfeksiyon olarak karşımıza çıkar. GBS’deki spesifik viral infeksiyonların sıklığı ve insidansı hakkındaki bilgiler sınırlıdır. Viral patojenlerin bir çoğu bu hastalıkla ilişkili olarak bulunmuştur. Bu ajanlardan sonra ortaya çıkan GBS’nin klinik tablosunda ayırdedici özellikler saptanmamıştır. Fakat bazı çalışmalarda spesifik patojene ait özellikler tanımlanmıştır (4).
Citomegalovirüs enfeksiyonundan sonra ortaya çıkan klinik tabloda sıklıklı genç yetişkinlerin etkilendiği ve diğer patojenlerden sonra ortaya çıkan hastalıklardan daha sık olarak solunum yetmezliğine neden olduğu gösterilmiştir (28,29). Human Immunodeficiency Virüs ilişkili GBS’de sıklıkla BO’ ta yüksek derecede pleositoz saptanmıştır (30).
Bakteriyel enfeksiyonlarla GBS arasındaki ilişki uzun yıllardır bilinmektedir. C. Jejuni ile GBS arasındaki ilişki ilk kez 1982 yılında C.Jejuni entiritinden 2 hafta sonra GBS gelişen 45 yaşındaki erkek hastada tanımlanmıştır (31). ABD’de C.Jejuni görülme sıklığı U.S. Centers for Disease Control and Prevention verilerine göre yaklaşık olarak 1000/100.000 dir. ABD’ de her yıl yaklaşık 2.5 milyon C.jejuni’ye bağlı enterit vakası görülmektedir. 1058 C.Jejuni enfeksiyonundan 1’inde GBS gelişmektedir.
Bu konuda yapılan bir çok çalışmada Campylobacter jejuni enteritinin özellikle de axonal formlarda tek başına olguların %30 ile %40’ından sorumlu olduğu gösterilmiştir (32). Yuki ve arkadaşları C.jejuni ile ilişkili GBS olgularında yaptığı bir çalışmada C.jejuni O:19 suşunun olguların yarısından sorumlu olduğunu saptamışlardır. Miller Fisher varyantında %38 oranında O:2 suşu saptanmıştır (33). GBS ile ilgili olabilecek diğer durumlarda Tablo 1’de gösterilmiştir (25,26,27).
TABLO – 1 GBS ÖNCESİNDE GÖRÜLEBİLECEK DURUMLAR VİRAL ENFEKSİYONLAR
Epstein-Bar virüs
Cytomegalovirüs
Human immunodeficiency virüs
Haemophilus Influenza
Coxsackie virus
Herpes simplex
Hepatit A ve C virus
BAKTERİAL İNFEKSİYONLAR
Campylobacter jejuni
Mycoplasma pneumoniae
Escherichia coli
PARAZİTİK İNFEKSİYONLAR
Malaria
Toxoplasmosis
SİSTEMİK HASTALIKLAR
Hodgkin hastalığı
Kronik lenfositik lösemi
Hipertroidi
Kollajen vasküler hastalıklar
Sarkoidoz
Renal hastalıklar
DİĞER DURUMLAR
Gebelik
Cerrahi
Kemik iliği transplantasyonu
Aşılama
1995 yılında HO ve arkadaşlarının Çin’de yaptığı bir çalışmada AIDP hastaların %42’sinde ve AMAN’lı hastaların %76’sında C. Jejuni enfeksiyonu saptanmıştır. Bu organizma diare ile birlikte giden gastroenterite neden olur ve güçsüzlük enfeksiyondan yaklaşık 7-14 gün sonra ortaya çıkar.
Dışkı kültürü genellikle negatiftir ve tanı serolojik testlerle konur. Diğer
yaygın görülen bakteriyel enfeksiyonlar Mycoplasma pneumoniae ve Escherichia coli’dir.
PATOLOJİ VE İMMÜNOPATOGENEZ
AIDP’nin patolojisi ve immünopatogenezi yıllar süren gözlemlere dayanmaktadır (15,34,35). Başlıca histopatolojik bulgular normal myelinin kendisine ve Schwann hücresi bazal laminasına makrofaj penetrasyonu ve periferik sinir sisteme lenfosit infiltrasyonudur. Buna bağlı olarak da sinir liflerinde segmental demyelinizasyon gelişir. Sinir köklerinden distal intramusküler sinir dallarına kadar periferik sinirlerin her tarafında bu lezyonlar görülmekle birlikte daha çok motor kökler ve proksimal pleksus segmentleri tutulur (36).
GBS’nin AIDP formundaki selüler değişikliklerin bir çoğu sinir köklerinden ve daha az olarak da periferik sinir lifinin kendisinden kaynaklanır. Asbury, Arnason ve Adams’ın 19 ex olmuş hasta üzerinde yaptıkları çalışmalardaki bulguları daha sonraki çalışmalar için basamak oluşturmuştur (34). Bu olgularda inflamatuar hücrelerin infiltre olduğu bölgelerde myelinde bozulma saptanmıştır. En çok infiltre olan hücre lenfosittir. Makrofajlar myelin atıklarının fagositozundan sorumludurlar.
Daha sonraki araştırmacılar sural sinir biopsilerinde ve otopsi çalışmalarında makrofaj aracılı demyelinizasyonun önemini ayrıca vurgulamışlardır (15,35,37). Hastalık başlangıcından 3,8 ve 9 gün sonra ex olan hastaların otopsi materyallerinin elektron mikroskopisi ve dokuların yüksek rezolüsyonlu immünositokimyası gibi bir çok çalışma AIDP immünopatogenezini açıklamaktadır.Bu çalışmalar myelinli sinir liflerinin dış yüzeylerinde C3d ve terminal complement membranı atake eden komplex depolanmasını göstermiştir. Bu depolanma myelin kılıfın kendisinde değil Schwann hücrelerinin plasmalemmasında olmaktadır (38).
Kompleman depolanması antikor aracılı olarak ortaya çıkar. Fakat spesifik antikor hala saptanamamıştır. İkinci önemli patolojik değişiklik myelin kılıfın dış yüzeyinde vezüküler myelin dejenerasyonunun ortaya çıkmasıdır. Bu proçes ilerler ve adaxonal myelin tutulur, sonuç olarak da myelin kılıfın büyük bir kısmı etkilenir. Veziküler değişiklikler makrofajların myelin laminayı soyarak ve bazal laminayı penetre ederek Schwan hücresi invazyonuyla gerçekleşir. Sağlıklı Schwan hücreleri çoğalarak anormal olanların yerini alırlar ve sinir remyelinize olur (4).
Erken hümoral mekanizmaların AIDP patogenezindeki önemi bir çok çalışma ile desteklenmiştir. Serebrospinal sıvıda yapılan komplement aktivasyonundaki artış ile birlikte AIDP hastalarının serumlarında C5b-9 kompleksi saptanır. Sinir biopsi örneklerinde myelin kılıfta IgM ve kompleman depolanması saptanmıştır. Bu durum intravenöz immünglobulin ve plazma exchange tedavilerinin etkinliğini kanıtlar (39,40,41,42).
AMSAN’ın patolojik özellikleri özel bir değerlendirmeyi hak eder.
Başlangıçtan haftalar sonra derin ve yüzeyel süperficial peroneal sinir biopsilerinde ağır derecede myelin kaybı ve axonal dejenerasyon saptanır (11,13,17,15). Erken dönemde yada geç dönemde yapılan otopsi çalışmaları aşırı derecede Wallerian benzer dejenerasyon ve dorsal ve ventral köklerde az sayıda demyelinizan lifler göstermektedir. Erken dönemlerde sinir köklerinde dejenerasyon daha belirgindir. Kullanılan özel boyalar ve ultrastrüktürel
analizlerde özellikle myelinli liflerin periaksonal bölgesinde makrofajlar görülmüştür. Daha nadir olarak makrofajlar Ranvier nodları aracılığı ile ya da direk olarak aksonal aralığa girerler (4).
Bu immün atakla ilgili bir çok bulgu, aynı immünolojik proçesten kaynaklanan AMAN’da daha ağır bir şekilde görülmektedir (11,13,15,17).
AMAN ve AMSAN’ın her ikisinin de Campylobacter jejuni infeksiyonunu takiben ortaya çıktığı biliniyor. C.jejuni’nin spesifik boyalarla boyanan lipopolisakkarid glikokonjugatlarından GM1 ve GD1a tanımlanmıştır.
AMAN’ın majör patolojik özellikleri Griffin ve ark. tarafından gösterilmiştir (14,17). AMAN ve AMSAN’ın en önemli özelliği perivasküler bozulmaya rağmen önemli bir lenfosit infiltrasyonunun olmamasıdır. Ek olarak dorsal kökler ve dorsal kök ganglionları, nadir dejeneratif lifler hariç, korunmuştur. Belirgin patolojik değişiklikler ventral köklerdeki büyük myelinli liflerde görülür. Motor komponenti bulunan 3,5,7,8,9 ve 12. kranial sinirler de periferik sinirlerle birlikte etkilenir. Sensoriyal lifler korunduğundan sural sinir biopsilerinde özellik saptanmaz. Ventral köklerde etkilenen büyük sinirlerdeki ilk değişiklikler ranvier nodları aracılığı ile uzanır.(17)
ANTİGANGLİOZİD ANTİKORLAR
GBS’ye yol açan patolojik süreçleri periferik sinirlerin yapısında yer alan antijenlere karşı oluşan otoantikorların başlattığı kabul edilmektedir. Periferik sinir yapısında bulunan ve antijenik özellikleri olan gangliozidler GM1, GM2, GD1a, GD1b, GT1a, GQ1b’dir. GBS’li hastaların kanlarında oldukça yüksek oranda bu gangliozid alt gruplarına karşı gelişen antikorlar gösterilmiştir (43,44).
Çin’de GBS hastaları üzerinde yapılan bir çalışmada özellikle AMAN formunda %60 oranında ve AIDP formunda %4 oranında GD1a’ya karşı gelişen yüksek titrede IgG saptanmıştır (45). Motor liflerin nodal ve internodal membranlarında bulunan GM1 ve epitopu olan Gal(b1-3)GalNAc
özellikle AMAN formunda en önemli antijenik yapı olarak bulunmuştur (46,47).
IgG anti-GM1 antikorlar GBS olgularında %25-60 oranında görülür. Bu gruptan antikorlara tüm GBS alt gruplarında rastlanmakla birlikte görülme sıklıkları motor ağırlıklı olgularda ya da AMAN ve AMSAN’lı hasta gruplarında belirgin derecede daha yüksektir (45). Bu grup içerisinde belirli bir GBS alt tipi ile en anlamlı ilişkiyi gösteren IgG anti-GQ1b antikorudur.Bu antikor MFS olgularının %90’ında akut fazda yüksek titrede saptanır ve klinik düzelmeyle birlikte kaybolur. İlginç olarak AIDP ve AMSAN formlarında oftalmopleji gelişen hastalarda anti-GQ1b antikoru serumda pozitif saptanırken oftalmoplejisi olamayan hastalarda negatif saptanmıştır (48,49,50).
KLİNİK ÖZELLİKLER
Vakaların %50’sinde semptomlar genellikle 2 haftalık bir prodromal dönem sonunda ortaya çıkar ve 2 ile 28 gün arasında devam eder. Progresyon 5 ile 10 gün devam eder. Nadiren bu süre 4 haftaya kadar uzayabilir.
Genellikle monofaziktir nadiren relaps görülebilir. Hastaların yaklaşık olarak
%90’ında tipik GBS’nin karakteristik bulguları saptanır (51). Duyu semptomları ve paresteziler sıklıkla ağrıyla birlikte görülürler ve hastalığın başlangıcında saptanırlar. Hastaların yaklaşık olarak %90’ı ağrıdan şikayet eder (52). Ağrı genellikle derin acı yada bacakların alt bölümlerinde kalçada baldır kaslarında hissedilen acımadır. Bazı hastalar da rahatsız edici myalji ve artraljiden yakınır.
Güçsüzlük duyusal belirtileri takiben ortaya çıkar ve bacaklardan başlayarak kollara yayılır. %10 hastada güçsüzlük kollardan başlayabilir.
Nadir olarak güçsüzlük faringeal ,boyun ve üst extremitede belirgindir. Bu tabloya servikalfaringealbrakial varyant denir (53). Belirgin olarak bacaklarda güçsüzlük (paraparetik varyant) daha az görülür. Fasiel güçsüzlük vakaların
%60’ında saptanır. Vakaların %25’i ventilatör desteği gerektirir
(25,26,27,54). Derin tendon refleksleri ya yoktur yada belirgin olarak azalmıştır.
Göz hareket anormallikleri saptandığında özel bir değerlendirme yapmak gerekir. Hastaların %15’inde hastalığın seyri sırasında oculomotor parezi görülebilir. %2-%3 komplet oftalmopleji gelişebilir (25,26,55). Özellikle ışık cevabının kaybolduğu asimetrik dilatasyon gibi pupil anormallikleri ve pitoz tipik GBS seyri içinde görülebilir. Bu anormallikler tek başına Fisher sendromu tanısı koydurmaz. Göz hareketlerindeki bozulma bu sendromun özelliklerinden sadece biridir.
AIDP ve AMSAN’da nörolojik muayenede eldiven çorap tarzı tüm duyu modalitelerinde azalma saptanır. Bazı olgularda derin duyu tutulumu ön planda olabilir. AMAN’da duyu kusuru yoktur. Nadiren hastalar myelopatiye benzer seviye veren duyu kusurundan bahsedebilirler.
Otonomik tutulum AIDP ve AMSAN tipinde çok yaygındır. Sıklıkla etkilenen hastalarda quadripleji ve respiratuvar yetersizlik vardır (56,57).
Ropper ve arkadaşları tüm hastaların %65’inde değişik derecelerde otonomik tutuluş bulguları saptamıştır (25,26). Değişik derecelerde postüral hipotansiyon ve hipertansiyon yoğun bakım ünitelerinde en ciddi komplikasyondur. Kardiak aritmiler %70 oranında görülür. Özellikle sinüs taşikardisi yaygındır. Paroksismal atrial taşikardi, ileti blokları, asistol ve bradikardiyi içeren hayatı tehdit eden ritm bozuklukları çok daha ciddi problemler yaratır.
Mesane disfonksiyonlarndan üriner retansiyon %10-%15 vakada görülür (51,58). Üriner inkontinans ise çok daha nadirdir. Barsak fonksiyon bozukluklarından konstipasyon sık olarak görülebilir. Fakat diare nadirdir.Uzun süre hastanede yatan ve antibiotik alan hastalarda Clostridium difficile enterokoliti görülebilir.
GBS seyrinde görülebilecek diğer nadir nedenlerde myokimi, işitme kaybı, papilödem, vokal kord parezisi, priapizm, myoklonus ve epilepsidir.
GBS TİPLERİ
En sık görülen GBS tipleri aşağıdaki tabloda kas güçsüzlüğüne göre gruplandırılmıştır ve alt gruplar ayrıntılı olarak anlatılmıştır.
TABLO- 2 TİPİK GBS VE VARYANTLARI (4)
BELİRGİN KAS GÜÇSÜZLÜĞÜ İLE GİDENLER
Akut Inflamatuar Demyelinizan Polinöropati (servikofaringeabrakial varyant)
Akut Motor Aksonal Nöropati
Akut Motor Sensorial Nöropati
BELİRGİN KAS GÜÇSÜZLÜĞÜ OLMAYANLAR
Miller Fisher
Akut Panotonomik Nöropati
AKUT INFLAMATUAR DEMYELİNİZAN POLİRADİKÜLONÖROPATİ
GB sendromunun klasik formudur.Olguların %90’ı bu gruptadır(4).
Olguların 2/3’ünde daha önceden geçirilmiş bir infeksiyon yada provakatif bir durum vardır (59). Semptomlar pareztezilerle ve ağrı ile başlar. Daha sonra bu semptomları takiben bacaklarda kas güçsüzlüğü gelişir. %10 olguda güçsüzlük kollardan başlar nadirende yüzden başlayabilir (60). Güçsüzlük proximal ve/veya distal yerleşimli ve simetriktir. Komplet oftalmopleji %3-%5, parsiyel oftalmopleji %15 oranında görülür. %70 olguda VII. Kranial sinir tutulumu saptanır.
Başlangıç semptomlarının %50’sini parezteziler oluşturur. Hastalık seyri boyunca %70 ile %90 oranında görülür. Ağrı yine olguların %70’inde saptanır. Ağrı genellikle nöropati ve immobilite ile ilgilidir. İyileşme fazında
ise daha çok dizestezi özellikle bacaklarda görülür. Duyu kaybı distallerde ve simetriktir ve tüm duyu modalitelerini tutar. Yine hastaların %70’inde erken dönemde tendon reflekslerinde kayıp vardır .İlk 1 hafta progresif olarak ilerler. En sık patella refleksi kaybolur. Biseps genellikle korunur.
Otonomik bulgular düzensiz kan basıncı ,kardiak aritmiler, mesane disfonksiyonu, konstipasyon ve abdominal distansiyondur. Hastaların %30’
unda quadripleji ve yatağa bağımlılık gelişir.Yaklaşık olarak olguların % 10’unda yoğun bakım ve entübasyon gerekir. Respiratuvar yetersizlik ortalama 7. gün başlar ve 4 ile 6 hafta arasında devam eder (61).
Hastalık 4 hafta boyunca progrese olur. İyileşme genellikle 4. haftanın sonunda başlar. Hastaların %80’i 6 hafta içinde iyileşir .%15 hastada ağır sekeller bırakır, %3-%5’ i ise hastalık nedeni ile kaybedilir (4).
AKUT MOTOR SENSORİAL AXONAL NÖROPATİ (AMSAN)
Klasik tipe oranla daha nadir görülür. Periferik sinirlerde inflamasyon- demyelinizasyon yerine aksonal hasarın söz konusu olduğu bir GBS tipidir . Genellikle bir enfeksiyonu özelliklede C. jejuni enfeksiyonunu takiben ortaya çıkar. Ani bir güçsüzlükle başlar. Hızlı bir şekilde progrese olarak erken dönemde respiratuvar yetersizlik geliştirir (62).
Hastalarda fasiel güçsüzlük, oftalmoparezi ve otonomik bulgular vardır.
Klasik forma göre iyileşme çok uzun sürer (63).
AKUT MOTOR AXONAL NÖROPATİ (AMAN)
Sıklıkla C.jejuni enteritini takiben ortaya çıkar.C.jejuni’in O-19 suşu hastaların %50’sinin kültürlerinde pozitif olarak saptanmıştır. Bu suş ile enfekte olduktan sonra nöropati gelişme riski 1/158’dir. Diğer C.jejuni infeksiyonlarından 6 kat fazladır . O-41 suşu daha çok Güney Afrika ve Meksika’da görülür. Üst solunum yolu enfeksiyonlarından H. İnfluenza infeksiyonu Japonya’da görülür, sıklığı %13’tür. Enfeksiyondan 4-12 gün sonra hastalık gelişir. Çin’in kuzey bölgelerinde özellikle yaz aylarında genç yetişkinlerde ve çocuklarda görülür (64).
Kuzey Amerika’da ve kuzey Avrupa ‘da pür axonal olgular daha sık görülür. Belirgin olarak motor sinirleri tutar ve hızla progrese olarak solunum yetmezliği geliştirir. İyileşme AIDP’ye benzerdir. Prognoz iyidir ve hızlı bir şekilde iyileşme görülür. Mortalite %5’ten azdır. Hastalar sekelli olarak düzelir (65,66)
MİLLER FİSHER SENDROMU
Genellikle 13 ile 78 yaş arasında ortalama 40 yaşında görülür. Özellikle ilkbahar aylarında görülür GBS tipleri içersinde görülme oranı %5‘tir.
Prodromal dönemde sıklıkla bir üst solunum yolu enfeksiyonu vardır. C.
jejuni ve Hemophilus influenzae da görülebilir (67).
Başlangıçta hastaların %80’inde diplopi vardır. Myalji ,pareztezi, vertigo, ataksi eşlik eder. Hastaların tamamında simetrik ve asimetrik external oftalmopleji görülür. Pupiller anomali olarak %42 midriazis, %58 pitoz saptanır. Hastaların tamamında gövde yada extremite ataksisi saptanır.
Arefleksi 1. haftayı takiben hastaların tamamında vardır. Distal yada fasiel dizestezi yada paresteziler % 24 oranında saptanır .Duyu kaybı nadiren görülebilir .Güçsüzlük % 20 oranında saptanır .Orafaringeal ve fasiel güçsüzlük te saptanabilir. Hastalık günlerce yada birkaç hafta boyunca ilerleyebilir. Bu süre içersinde jeneralize güçsüzlükte gelişebilir. İyileşme 2 haftadan 2 aya kadar uzayabilir. Genellikle defisit bırakmadan iyileşir.
AKUT PANOTONOMİK NÖROPATİ
Genellikle parasempatik ve sempatik yetersizlikle karakterize nadir görülen bir varyantıdır (68). Özellikle kadınlarda ve tüm yaşlarda görülebilir.
Vakaların %50’sinde gastrointestinal hastalık, üst solunum yolu enfeksiyonu yada gribal bir viral hastalık anamnezi vardır .Spesfik viral bir infeksiyon belirlenememekle birlikte Herpes Simplex, İnfeksiöz Mononükleoz, Rubella, Herpes Zoster sorumlu tutulmuştur. Otonomik bozukluk sempatik ve parasempatik sistemleri birlikte tutar (69).
Klinik bulguları başta sallantı hissi, ortostatik hipotansiyon, bulantı, kusma, diare, konstipasyon olabilir (4).
TANI KRİTERLERİ
GBS tanısı klinik laboratuar ve elektrodiagnostik kriterlere dayanmaktadır. GBS diagnostik kriterleri ilk kez 1978 yılında Arthur K.Asbury başkanlığında oluşturulan NINCDS (National Institute Neurologic and Communicative Disorders and Stroke) komitesi tarafından yayınlanmıştır (70).
I.Tanı İçin Gerekli Olan Özellikler
A. External oftalmoparezi,bulber ve fasiel paralizi,gövdeyi ve 4 extremiteyi tutan ataksinin eşlik ettiği yada etmediği birden fazla extremiteyi tutan ilerleyici kas güçsüzlüğü
B. Arefleksi.Genel arefleksi kuraldır ancak biceps ve patellada hiporefleksi diğer bulgular varsa yeterlidir.
II.Tanıyı Güçlü Olarak Destekleyen Bulgular A.Klinik Özellikler
1.Progresyon.Motor güçsüzlük semptomları 4 hafta sürer. Hastaların %50’
sinde 2 hafta %80’inde 3 hafta % 90’ından fazlasında 4 hafta sürer.
2.Göreceli olarak simetrik
3.Orta düzeyde duyusal semptom ve bulgular
4.Kranial sinir tutulumu. Sıklıkla bilateral %50 hastada fasiel güçsüzlük.
Diğer kranial sinirler, dil ve yutma kasları ile extraoküler motor kaslar tutulabilir.
5.İyileşme. Progresyon bitiminden yaklaşık 2 ile 4 hafta sonunda gelişir.
Bazen aylarca gecikebilir.
6.Otonomik disfonksiyon. Taşikardi, aritmi, postural hipotansiyon hipertansiyon, vazomotor semptomların varlığı tanıyı destekler.
7. Semptomların başlangıcında ateş olmaması Varyasyonlar
1. Semptomların başlangıcında ateş
2.Ağrı ile birlikte ağır duyu kusuru 3.Progresyonun 4 haftadan uzun sürmesi
4.Progresyon durmasından sonra iyileşmenin gözlenmemesi 5.Geçici mesane sfinkter kusuru
6.Santral sinir sistemi tutulumu .Serebellar orijini düşündüren ataksi, dizartri, extansör plantar yanıt bulunabilir.
B.Tanıyı Güçlü Olarak Destekleyen Beyin Omurilik Sıvısı Özellikleri 1.Hastalık semptomları başladıktan 1 hafta sonra beyin omurilik sıvısında protein düzeyi yükselir
2.Beyin omurilik sıvısında mm3’te 10’un altında mononükleer lökosit Varyasyonlar
1.Nadiren hastalık başladıktan 1 ile 10 hafta arasında protein yükselmez 2.Beyin omurilik sıvısında mm3’te 11 ile 50 mononükleer lökosit
C.Tanıyı Güçlü Olarak Destekleyen Elektrodiagnostik Bulgular
Yaklaşık olarak %80 sinir ileti hızında yavaşlama yada blok. İleti hızı normalin %60’ından daha azalmıştır. Tüm sinirler etkilenmez. Distal latanslar normalin 3 katına kadar uzamıştır .Genellikle F-dalga cevabı sinir kökü ve trunkuslarının proximal kesiminde yavaşlamıştır.
III.Tanı İçin Şüpheli Bulgular 1.Belirgin asimetrik kas güçsüzlüğü
2.Uzun süren mesane ve barsak disfonksiyonu
3.Başlangıçta mesane ve barsak fonksiyon bozukluğu 4.BOS2ta mm3’te 50’den fazla mononükleer lökosit 5.BOS’ta polimorfonükleer lökosit
6.Kesin seviye veren duyu kusuru IV.Tanıyı Dışlayan Özellikler
1.Yakın bir zamanda hexakarbona maruz kalma
2.Anormal porfirin metabolizması göstergesi olan akut intermittan porfiri 3. Yakın zamanda geçirilmiş difteri hikayesi
4.Kurşun nöropatisi klinik bulguları
5.Pür sensorial sendrom
6.Poliomyelit, toksik nöropati , botulizm tanısı
LABORATUAR BULGULARI
GBS’de tanıya en çok yardımcı olan laboratuar yöntemleri elektrofizyolojik incelemeler ve BOS incelemesidir.
Rutin laboratuar incelemelerinde eritrosit sedimantasyon hızı, lökosit sayısı, CK düzeyinde hafif artış olabilir. Uygunsuz ADH salınımına bağlı hiponatremi görülebilir (71). Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme hastaların 1/3 ünde görülebilir (72). İmmün komplex birikimi nadiren glomerulonefrite neden olur ve bunun sonucunda hastalarda mikroskopik hematüri ve proteinüri gelişebilir (10). Sinirin gangliozid komponentlerine karşı gelişen antikorlarda kanda tespit edilebilir. GM1 yada GD1a antikorları sıklıkla C.jejuni enfeksiyonu ile birlikte görülen olgularda, GQ1b antikorları Miller-Fisher sendromu ile ilişkili olgularda saptanmıştır (73,74). Bununla birlikte yüksek antikor düzeyleri tedavi planını ve sonucu değiştirmez.
BOS bulguları GBS tanısında çok önemli bir yer tutar. Genellikle protein düzeyi artmıştır fakat hücre artışı görülmez (albüminositolojik disosiyasyon ). Kan Beyin Bariyeri’nin bozulmasına bağlı olan protein artışı genellikle 48 saatten sonra daha belirgin olarak da ilk haftadan sonra ortaya çıkar ve 3.-4. haftada en üst düzeye ulaşır. Olguların % 10 kadarında BOS protein düzeyi hiçbir zaman yükselmez. GBS’li olguların BOS’larında oligoklonal bandların varlığı ve artmış myelin bazik portein düzeyleri gösterilebilir (10). BOS’taki hücre sayısı genel olarak mm3’te 10 mononükleer hücreyi geçmez (nadiren 50/mm3 mononükleer hücre görülebilir). BOS pleositozu ile seyreden bir GBS olgusunda HIV enfeksiyonu yada düşük bir olasılıkla Lyme hastalığı düşünülmelidir (71).
ELEKTROFİZYOLOJİK BULGULAR
Elektrofizyolojik anormallikler olguların %90’nında saptanır. AIDP olgularında ilk anormal elektrofizyolojik bulgu genellikle uzun latanslı, düşük persistanslı yada kaydedilemeyen F yanıtlarıdır (75). Bu bulgu sinir kökleri yada pleksuslar gibi proksimal sinir segmentlerindeki demyelinizasyonu yansıtır. İlerleyen haftalar içinde multifokal demyelinizasyonla seyreden nöropatiyi gösteren elektrofizyolojik veriler yerleşir
Motor iletim incelemelerinde sinir iletim hızları belirgin derecede ve multifokal nitelikte bir yavaşlama gösterir .Sinir üzerinde uyarım noktası proksimale doğru kaydıkça iletim blokları ve kas yanıtlarında dispersiyonla karşılaşılır(71).
İğne elektromyografisinde erken dönemde sadece motor ünite potansiyeli seyrelmesi izlenir. İlerleyen haftalarda az yada çok miktarda sekonder aksonal hasarın gelişmesiyle parsiyel denervasyon-reinnervasyonu gösteren bulgular görülmeye başlar. Polinöropatinin şiddetine bağlı olarak duysal aksiyon potansiyelleri geç latanslı ve düşük amplütüdlü olarak elde edilir yada kaydedilemez. Üst ekstremite distallerinde median ve ulnar sinir duyusal aksiyon potansiyelleri kaydedilemez yada çok düşük amplitüdlü bulunurken sural sinir duyusal aksiyon potansiyelinin elde edilebiliyor olması inflamatuar demyelinizan polinöropatiler için oldukça kuvvetli bir tanı kriteridir (71).
AMAN olgularında motor iletim incelemelerinde kas yanıtı amplitüdleri belirgin derecede düşük saptanır. Ayrıca iğne elektromyografisinde yoğun denervasyonu yansıtan fibrilasyon ve pozitif diken potansiyelleri ile seyrelmiş motor ünite potansiyeli aktivitesi görülür (76).
Miller-Fisher olgularının elektrofizyolojik incelemelerinde başlıca duysal bir aksonopatiyi yansıtan bulgular elde edilir.Duysal aksiyon potansiyelleri kaydedilemez yada düşük amplitüdlü bulunurken genellikle kayda değer düzeyde motor sinir iletim bozukluğu saptanamaz(71).
Motor iletim incelemelerinde ekstremite distallerinden yapılan elektriksel uyarımla elde edilen kas yanıtı amplitüdlerinin çok düşük olması ağır motor akson hasarını gösterebileceğinden iyileşme açısından kötü prognozu gösteren bir faktör olarak ele alınır(71).
KLİNİK SEYİR
Nörolojik semptomlar genellikle birkaç günden 1 haftaya kadar ilerler.
İlerleme nadiren 3 haftaya kadar uzayabilir. İyileşme 2 ile 4 hafta içersinde başlar. Nadiren birkaç aya kadar uzayabilir. Olguların %15 kadarında hiçbir nörolojik defisit kalmadan iyileşme görülür. Tedaviye rağmen hastaların % 25’i solunum desteğine ihtiyaç duyar. Çağdaş yoğun bakım koşullarına rağmen hastaların %3 ile %8’inde hastalık solunum yetersizliğine bağlı
sorunlar, pulmoner embolizm yada otonom bozukluklara bağlı kardiovasküler olaylar nedeni ile ölümle sonlanır (78).
Tam bir fonksiyonel iyileşme 6 ay ile 1 yıla kadar uzayabilir. Hastaların
%20 ile %30’unda kalıcı düşük ayak, el ve ayak parmaklarında belirgin güçsüzlük distal dizestezi gibi önemli derecede sekelli iyileşme görülür. %10 kadarıda yürüyemez haldedir (79). Hastaların %65’inde düşük ayak, extremite distallerinde güçsüzlük gibi minör problemler sekel olarak kalabilir. GBS’de kötü prognozu gösteren özellikler Tablo 3’te sıralanmıştır(78).
TEDAVİ
Spesifik immünömodülatör tedavilere rağmen GBS tedavisi akut dönemde gelişebilecek komplikasyonları önleme, iyileşmeyi kolaylaştırma ve destekleyici bakım tedavilerine dayanmaktadır. Minimal semptomları olanlar, plato fazında olanlar ve iyileşmesi tamamlananlar hariç mutlaka yoğun bakım şartlarını da sağlayabilecek bir sağlık kuruluşunda interne edilmelidir (80).
TABLO 3.GBS’DE KÖTÜ PROGNOZU GÖSTEREN FAKTÖRLER KLİNİK GÖSTERGELER
İleri yaş
Ventilatör ihtiyacı
Öncesinde geçirilmiş gastrointestinal infeksiyon
Başlangıçtan itibaren hızlı porgresyon
Ağır motor defisit
Tedavinin geç başlanması
ELEKTRODİAGNOSTİK GÖSTERGELER
Aksonal dejenerasyonun derecesi
Uyarılamayan sinirler ve fibrilasyon görülmesi
Motor aksiyon potansiyelinin düşük olarak kalması
Hastaların yaklaşık 1/3 ünde bulber fonksiyonlar, kalp hızı, EKG, kan basıncı ve vital kapasite monitarizasyonu için yoğun bakım şartları gerekir.
Hastalar azalmış respiratuar fonksiyonlar, otonomik tutuluş ve aspirasyon riski açısından dikkatle değerlendirilmelidirler. Solunum yetmezliği ve otonomik bulgular genellikle kas güçsüzlüğünün ağırlığı ile ilişkilidir fakat bazen ilişkisiz olarakta ortaya çıkabilir (71,80).
I-DESTEKLEYİCİ TEDAVİ
Daha öncede sözü edildiği gibi GBS’nin seyri sırasında solunum yetersizliği başta olmak üzere hastanın yaşamını tehlikeye sokan bir çok sorunla karşılaşılabilir. Ağır felç ve çok sayıda tıbbi komplikasyonun görülebildiği akut dönemin geçmesinden sonra ise hastaların çoğu için yeniden normal, üretken bir yaşama başlama olasılığı vardır Bu nedenle GBS’nin akut döneminde dikkatli ve özenli bir tıbbi bakımın uygulanması çok önemlidir (71).
Hastalığın erken döneminde gelişebilecek solunum yetersizliği açısından dikkatli bir gözlem yapılması gerekir. Kas kuvvetsizliği belirgenleşen hastaların olanaklar elverdiğince yoğun bakım ünitelerine alınması gerekir. Zorlu vital kapasite ve maksimum inspirasyon basıncı 2 saatte bir izlenmelidir.Yeterli oksijenasyon ve gelişmesi muhtemel hiperkapninin arteriyel kan gazları ile izlenmesi yararlıdır (81).
Hastada solumun yetersizliğini gösteren klinik belirtilerinde dikkatle izlenmesi gerekir. Bununla birlikte diafragma yetersizliğinin klasik bulguları GBS’li hastalarda görülmez (82). Solunum yetersizliği bulguları: huzursuzluk yada uyuklama hali, artan solunum sayısı, tek nefeste sesli olarak 20’ye kadar sayamama, aksesuar solunum kaslarının kullanımı, inspiryumda karın duvarının parodoksal içe hareketi ve öksürme kuvvetinin azalmasıdır. Vital kapasitenin hızlı düşüş göstermesi yada 15ml/kg’ın altına inmesi halinde solunum yardımı uygulanmalıdır (83).
Solunum cihazı ile yardım için başlangıçta trakeal intübasyon yeterli olur. Solunum yardımı uygulanan hastaların yaklaşık üçte birinde birkaç gün
içinde extübe edilmelerini sağlayacak kadar hızlı bir düzelme olur. Solunum yetersizliği 2 haftadan daha fazla uzayan olgularda trakeostomiye başvurulması gerekir(80).
Otonom sinir sistemi bozuklukları özellikle kan basıncı ,kalp ritmi ve sıvı dengesi açısından izlenmelidir (84). Düzensiz kan basıncı ve aritmi hayatı tehdit eden komplikasyonlardır. İstirahat esnasında ortaya çıkan sinüs taşikardisi yaygındır fakat tedavi gerektirmez . Ventriküler ektopi ve atrioventriküler ileti blokları ciddi taşikardi yada bradikardiye neden olurlar ve antiaritmik ilaçlarla tedavi gerekir.
Hipotansiyon kardiovasküler otonomik bozukluğun bir göstergesidir ve mücadele için sıvı infüzyonları yapılabilir . Ağır derecede otonomik nöropatisi olan ve rehabilitasyon sırasında postüral hipotansiyon gelişen hastalarda tedavi başlanmalıdır . Hipertansiyon ancak uzun süreli ve şidetli olması halinde ve hastada iskemik kalp hastalığı varlığında tedavi edilmelidir (80) . Otonom disfonksiyon nedeni ile antihipertansiflerle aşırı hipotansiyon oluşturma riski mevcuttur .Bu amaçla kısa etkili alfa adrenerjik blokerler kullanılabilir (71).
Hastanın beslenmesi diğer önemli bir genel bakım konusudur. Birkaç günlük bir intravenöz sıvı tedavisinin ardından besin yetersizliğine bağlı doku değişiklikleri ortaya çıkmaya başlayacağından, yutamayan hastalarda ilk hafta içinde nazogastrik tüp yada gastrostomi ile beslemeye başlamalı yada parenteral nütrisyon uygulanmalıdır.
Göğüs fizyoterapisi egzersizleri ile pulmoner hijyen korunmaya çalışılmalıdır .GBS’nin sık görülen bir komplikasyonu olan bronkopnömoni önlenmeye çalışılmalı gelişebilecek solunum yolu enfeksiyonları enerjik şekilde tedavi edilmelidir .Kas güçsüzlüğü olan entübe kateter takılan hastalarda nazokomial solunum yolu infeksiyonları ,idrar yolu infeksiyonları , derin ven trombozu ,pulmoner emboli ,deqübitis ülserleri gelişebilir (82).
Pulmoner ve trakeostomi bakımı respiratuar infeksiyon riskini azaltmak için çok dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Belirli aralıklarla göğüs filmi
çekmek erken tanı ve tedavi açısından önemlidir. Profilaktik antibiyotik tedavisi önerilmez. Hastaların yatağa bağımlı olduğu dönemde derin ven trombozu ve pulmoner embolizme karşı profilaktik subkutan heparin tedavisi uygulanması gerekir.
II-MEDİKAL TEDAVİ
GBS gelişimindeki immün bozukluğun rolü gösterildikten sonra tedavide steroidler, plazmaferez ve immünglobülinler kullanılmaya başlanmış ve bu tedavi yöntemleri ile ilgili çalışmalar nöroloji litaratürlerinde yer almaya başlamıştır.Başlangıçta veriler tek tek merkezlerde yapılmış retrospektif anektodal çok az sayıda çalışmaya dayanmakta idi. Bu anektodal verileri değerlendirme güçlüklerinden dolayı kontrollü randomize çalışmalara ihtiyaç duyulmuştur (85).
Kontrollü klinik çalışmalar GBS’de steroid, plazmaferez ve intravenöz immünglobülinlerin ve bunların kombine tedavilerinin yerini değerlendirmede kullanılmıştır. Cochrane Neuromuscular Group bu tedavilerin herbirinin kullanımını destekleyen kanıtları bulmak için sistemik gözden geçirmeler yapmıştır (86).
A.STEROİDLER
GBS’nin immünaracılı yanıt sonucu geliştiğinin saptanması ile birlikte immunmodülatör ajanlar tedavide kullanılmaya başlamıştır. Steroidlerle yapılan çalışmalarda 500mg IV metilprednizolon 5 gün kullanılmış , daha sonra kesilerek oral prednizolonla devam edilmiş ve tedavi sonuçları kontrol grubu ile karşılaştırılmış(87). Çalışmanın sonucunda steroid tedavisi alanlar ile kontrol grubu arasında iyileşme, desteksiz yürüme, ventilasyon süresi, mortalite, birinci yıl sonundaki mortalite ve dizabilite skorları açısında anlamlı bir fark saptanamamıştır (86). Daha sonra kortikosteroidlerin etkisini araştırmak için daha önceden yapılmış 6 çalışma Cochrane Neuromuscular Group tarafından tekrar ele alınmış ve bu çalışmaların meta analizlerini Cochrane Review olarak yayınlanmıştır. Bu çalışmanın sonucunda da
kortikosteroid alan grup ile kontrol grubu arasında iyileşme açısından fark görülmememiştir (87).
Son dönemlerde GBS tedavisinde kortikosteroidler kullanılmamaktadır.
Ancak yapılan bazı çalışmalarda intravenöz immunglobülin tedavisi ile birlikte kullanılabileceklerine dair yayınlar mevcuttur (89).
B.PLAZMAFEREZ
1970’lerin sonu ile 1980’lerin başında GBS’li hastalarda plazmaferezin kullanımı ile ilgili az sayıda bildiri yayınlanmıştır. Daha sonra iki büyük vaka kontrollü çalışmada yardımsız yürüyemeyen, yatağa bağımlı ve entübe edilen hastalar alınmıştır. Bu çalışmanın sonucunda plazmaferez uygulanan olgular kontrol grubu ile karşılaştırılmış ve plazmaferezin yatağa bağımlı hastalarda desteksiz yürüme zamanını kısalttığı ( tedavi gören grupta 53 gün , kontrol grubunda 85 gün) ve entübe hastalarda entübasyon gün sayısını kısalttığı ( tedavi gören grupta 24 gün , kontrol grubunda 48 gün) gösterilmiştir (90).
Plazmaferez tedavisi hastanın kanında bulunan ve hastalığa neden olduğu düşünülen antikorların temizlenmesi esasına dayanır. Plazmanın değişimini sağlayan mekanik bir tedavi metodudur. Hasta diyaliz yöntemindeki gibi santral venöz kateter yardımı ile bir makineye bağlanır. Az miktarda kan vücuttan alınır önce şekilli elemanları ayrılır ve geriye kalan plasma kısmı antikorlardan temizlenir.Daha sonra kanın şekilli elemanları eklenerek tekrar vücuda geri verilir. Değişim 2 saatten fazla sürer. Tedavi boyunca total olarak 200-250 mL/ kg plazma değişimi yapılır (91).Bu işlem hastalığın ilk iki haftası boyunca 4-6 kez tekrar edilir.
Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology tarafından 2003 yılında yayınlanan “ Practice parameter:
Immunotherapy for Guillain-Barré syndrome” başlıklı yazıda plazmaferez kullanımı ile ilgili standartlar belirlenmiştir. Yatağa bağımlı hastalarda nörolojik semtomlar başladıktan sonraki 4 hafta içerisinde plazmaferez uygulamasının iyileşmeyi hızlandırdığı saptanmıştır. Yatağa bağımlı olmayan
hastalarda ise 2 hafta içerisinde plazmaferez uygulamasının iyileşmeyi hızlandırdığı saptanmıştır (92).
Daha öncede değinildiği gibi uygulama zorluğu, özel ekip ve ekipman gerektirmesi, belli merkezlerde yapılabilmesi, uygulama için santral venöz katetere ihtiyaç duyulması uygulamanın bir çok kez tekrar edilmesi plazmafereze olan ilginin azalmasına neden olmuştur. Ayrıca tedavinin kendisinden ve kateter yerleştirilmesinden dolayı ortaya çıkabilecek komplikasyonlar ve yan etki profili de göz önüne alınmalıdır.
Hemodinamik ve otonomik yönden stabil olmayan hastalarda, septisemide kanama durumunda ve kan koagülasyon bozukluğu durumlarında kontrendikedir. Küçük çocuklarda ve gebelerde önerilmez. Santral venöz kateter yerleştirilmesinden dolayı artmış infeksiyon riski saptanmıştır.Yan etkileri: hipotansiyon, kardiak aritmi, sepsis, pnömoni, hipokalsemi, tromboza eğilim ve hemorajidir (93).
İNTRAVENÖZ İMMÜNGLOBÜLİNLER
İntravenöz immünglobülinler (IVIG) ilk kez 1981 yılında otoimmün hastalıklardan Kawasaki Sendromu ve Idiopatik Trombositopenik Purpura tedavisinde kullanılmıştır (94,95). İmmünglobülinler geçen 10 yılda özellikle nöroloji alanında otoimmün norolojik hastalıkların tedavisinde büyük bir değişim sağlamıştır (96). Özellikle pediatrik yaş grubunda bir çok hastalığın tedavisinde birinci seçenek olarak kullanılmaktadır.
İmmünglobülinler donör kanlarından özel yöntemlerle hazırlanırlar.
Yaklaşık olarak 3000-10.000 donör kanı bir havuzda toplanır (97). Etanol yardımı ile plazma derivelerine ayrılır. Bu ürün düşük pH’da enzimatik reaksiyonlara tabii tutulur ve solventlerle yıkanır. Bu işlemler donör kanında bulunabilecek olan yabancı maddelerin temizlenmesi için yapılır. Özellikle de viral ajanların (Hepatit B ve C, HIV gibi) uzaklaştırılması için kullanılır.Son basamaktada ürün içine stabilize etmek için glukoz, maltoz, glisin, sukroz, mannitol yada albümin eklenir (98).
Elde edilen materyalin içinde % 95 IgG, % 2.5 IgA, ihmal edilebilecek düzeydede IgM bulunur. IgG alt grupları içeriği IgG1 % 55-70, IgG2 %30- 28, IgG3 % 0-6 ve IgG4 % 0.7-2.6’dır (99).
IVIG 2g/kg dozunda uygulandığında serum IgG düzeylerini 5 kat arttırır (100). Uygulamadan 72 saat sonra IgG düzeyi % 50 oranında azalır. 21-28 gün sonrada normal düzeylere geriler . IVIG yarılanma ömrü yaklaşık olarak 18-32 gündür. BOS’ a kolayca geçebilir ve ilk 48 saat içinde BOS’taki IgG düzeyleri 2 katına çıkar fakat 1 hafta içinde normal düzeylere iner (101).
IVIG’in MSS üzerindeki etkileri tam olarak anlaşılamamıştır.
A.ETKİ MEKANİZMASI
IVIG tedavisinin etki mekanizması ile ilgili yapılan çalışmalarda birden çok mekanizma üzerinden etki ettiği saptanmıştır. Bu mekanizmalardan en önemlisi hastalığa neden olan otoantikorları nötralize etme özelliğidir.
Normal immünglobülinler 2 adet Fab ( antijen bağlayan kısım ) ve 1 adet Fc kısmından oluşur.Monomerik yapıdadır. IVIG yapısında bulunan IgG ise daha çok dimerik yapıdadır (102).
IVIG yapısında bulunan IgG dolaşımdaki otoantikorlara Fab kısımlarında bağlanarak onları nötralize eder. Anti-tiroglobulin, anti-DNA, anti-AchR antikorları üzerine olan etkileri bu mekanizma ile açıklanır (103). Ayrıca bu bağlanma ile B hücrelerine negatif sinyal gönderilir ve antikor yapımı azalır (104).
Bir başka mekanizmada dolaşımdaki sitokinlerin azaltılmasıdır. Seçici olarak bazı sitokinlerin IL 1, TNF-alfa ve IL1b gibi yapımını doza bağımlı olarak azaltır (105). Bu etkisi uygulamadan 72 saat sonra başlar ve 112 saatte maksimuma çıkar.
IVIG dokulara komplement bağlanmasını önler ve MAC oluşumunu engeller. IVIG uygulamasından 2 gün sonra hedef dokulara kompleman C3b ve C4b bağlanmasının %90 azaldığı yapılan çalışmalarla gösterilmiştir (106).
IVIG Fc reseptörlerini modüle ve bloke eder. Makrofajlar üzerindeki Fc reseptörlerini bloke ederek makrofaj aracılı fagositozu önler. Özellikle periferik sinirlerdeki ve merkezi sinir sistemindeki demyelinizan hastalıklarda myelin bu yolla yıkıldığından bu mekanizma üzerinde durulmuştur (107). T hücrelerinin fonksiyonlarını ve antijen tanıma özelliklerini modüle eder.
Süper antijenlere karşı nötralizan antikor görevi görür (108).
C. GBS’DE IVIG KULLANIMI
IVIG GBS’li hastalarda immün sistemi bir çok mekanizma aracılığı ile modüle eder. Aşağıdaki tabloda IVIG’in GBS’deki etki mekanizmaları gösterilmiştir (95,109).
TABLO-4 IVIG’İN GBS’DEKİ ETKİ MEKANİZMALARI
Makrofajlardaki Fc resp. Blokajı
B hücre proliferasyonu inhibisyonu
Antikor yapım inhibisyonu
Anti-anti-GM1
Anti-toxin
Antisitokin
Anti-T hücre reseptörü
İmmunglobulin katabolizma artışı
Komplemente bağlanarak konsantrasyonunu azaltma
CD8 T-hücre fonksiyonlarını arttırma
Bu mekanizmaların GBS’li hastalarda iyileşmeyi nasıl hızlandırdığı tam olarak anlaşılamamıştır. IVIG makrofajlar üzerindeki Fc res. bloke ederek makrofajların myelin tabakaya bağlanmasını önler ve böylece demyelinizasyonu azaltır. B hücrelerindeki Fc resp. bağlanarak antikor yapımını azaltır (110). Ayrıca hastalığa neden olan antikorları bağlayarak myeline bağlanmalarını önler ve katabolizmalarını arttırır (111). Motor bulguları belirgin olan GBS’li hastaların kanında özellikle Anti-GM1 yüksek düzeyde saptanır. IVIG içerisinde bulunan IgG özellikle bu antikorlarla çapraz reaksiyona girer. Bu çapraz reaksiyon sonucu B hücrelerinin klonal çoğalmasını önler ve antikor yapımı inhibe olur (112).
IVIG içinde bulunan antikorlar süperantijenleri ve bakteriyel patojenleri bağlayarak inaktive ederler (113,114). Anti-sitokin antikorlar sitokinlere bağlanarak inflamasyonu azaltırlar ve immun cevabı baskılarlar böylece myelin hasarı azaltılmış olur (115,116). Ayrıca bilinmeyen bir mekanizma ile CD8 T hücrelerini aktive ederek immun cevabı baskılar (117).
IVIG ilk kez 1988 yılında van der Meche ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada GBS’li hastalarda kullanılmıştır ve yararlı olabileceği söylenmiştir(118). İlk randomize kontrollü çalışma Dutch Study Group tarafından yapılmıştır. Bu çalışmada bir gruba IVIG 400mg/kg 5 gün ve diğer gruba plazmaferez 200-250 mL/kg 5 gün uygulanmış ve sonuçta aralarında
anlamlı fark bulunmamıştır (119). Bril ve ark. 49 hasta üzerinde yaptığı plazmaferez ile IVIG karşılaştırmalı çalışmada yine aralarında önemli fark saptamamışlardır (120). Plasma Exchange/ Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial Group tarafından 379 hasta üzerinde yapılan çalışmada semptomlar başladıktan sonraki ilk 2 hafta içinde tedavi başladığında her iki yönteminde eşit etkili olduğu saptanmıştır (121).
Cochrane Neuromuscular Disease Group 6 adet randomize IVIG ile plazmaferez karşılaştırmalı çalışmayı yeniden ele alarak meta analiz sonuçlarını yayınlamışlardır. Özellikle desteksiz yürüyemeyen 536 hastayı ele almışlardır. Hastaları standardize etmek için 7 basamaklı GBS dizabilite skalası kullanılmıştır (39). Skorlarındaki değişime göre hastalar randomize edilmiştir. IVIG grubunda istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte plazmaferez grubuna göre GBS skorlarında iyileşme saptanmıştır. Desteksiz yürüme zamanı, mortalite oranı ve birinci yıl sonundaki sonuçları açısından iki tedavi metodu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamamıştır (122).
IVIG ve plazmaferezin birlikte kullanımı ile ilgili yapılan çalışmalarda ek bir yarar sağlanamamıştır (121).
AMAÇ
GBS çok sık görülen bir hastalık olmamasına rağmen nöroloji acil pratiğinde önemli bir yer tutmaktadır. Hastalığın doğal seyrinde hızla ilerleyen kas güçsüzlüğü, solunum kası tutulumu, otonomik bulgular gelişebileceği mutlaka akılda tutulmalıdır. Ayrıca semptomların başladığı andan itibaren yoğun bakım koşulları ve entübasyon ihtiyacı doğabileceği her nöroloji hekimi tarafından bilinmesi gereken özelliklerdir. Erken dönemde tanınması, solunum kası tutulumu açısından hastanın sürekli kontrol edilmesi ve gereken durumlarda hastanın vakit geçirilmeden entübe edilmesi bu hastalıktaki en temel hayat kurtarıcı özelliklerdir. Yoğun bakım koşullarının sağlanamadığı durumlarda hastalar acilen yoğun bakım desteği sağlayabilen sağlık kuruluşlarına nakledilmelidir.
Daha sıklıkla üretken yaş grubunda ortaya çıkan bir hastalık olduğu için ciddi bir biçimde iş gücü kaybına neden olmaktadır. GBS’li hastaların ABD’de hasta başına düşen sağlık harcaması maliyeti yaklaşık olarak 110.000$ iken hasta başına düşen iş gücü kaybı maliyeti 360,000$’dır.
Buradan da anlaşılacağı gibi mutlaka etkin bir biçimde tedavi edilmesi gerekir.
GBS günümüzde medikal tedavideki yeni gelişmeler ve destekleyici tedavi metodları yardımı ile tedavi edilebilir bir hastalık olarak kabul edilmektedir.
Erken dönemde başlanan yeterli doz ve süredeki tedaviler ile son zamanlarda mortalite ve morbidite oranları yaklaşık olarak 10 kat azalmıştır.
GBS tedavisinde son zamanlarda intravenöz immunglobulinler ilk tercih olarak kullanılmaya başlanmıştır. IVIG diğer tedavi metodlarına göre uygulama kolaylığı, yan etki profilinin azlığı, etkinliğinin yapılan bir çok çalışma ile kanıtlanması nedeni ile tercih edilmektedir. Ancak çok pahalı bir tedavi metodudur. Diğer bir tedavi seçeneği olan plazmaferezin uygulama zorluğu, özel ekip ve ekipman gerektirmesi, yan etki profili , makine yardımı ile yapılabilmesi ve tüm bunlar göz önüne alındığında maliyetinin yüksek olması IVIG’e olan ilgiyi daha da arttırmıştır.Daha önceden kullanılan
steroidlerin etkisiz olduğunun anlaşılması ile birlikte bu tedavi metodu terk edilmiştir.
Biz bu çalışmamızda maliyeti çok yüksek olan bu tedavi metodunun etkinliğini kendi hastalarımız üzerinde test etmeyi amaçladık. Öncelikle hastalarımızın demografik özelliklerini araştırdık. Kliniğimize baş vuran hastaların yaş, cinsiyet, predispozan faktörler, hastalığın mevsimle ilişkisi gibi özelliklerini belirledik. Daha sonra tüm hastalara IVIG tedavisi uyguladık ve ilk geliş muayene bulguları ile taburcu olurkenki muayene bulgularını karşılaştırarak tedavinin etkinliğini saptamaya çalıştık. Kendi hastalarımızda klinik iyileşmeyi hızlandırıcı, mortalite ve morbiditeyi azaltıcı etkilerini görebilmek için uygun IVIG dozu ve süresini saptamaya çalıştık. Özellikle tedaviye ne zaman başlanmalıyız? sorusuna cevap aradık. Elde ettiğimiz sonuçları da literatürdeki benzer çalışmalarla kıyaslayarak kendi kliniğimizin GBS’deki IVIG tedavi protokolünü belirlemeyi amaçladık.
MATERYAL VE METOD
Bu çalışmaya 1996-2005 yılları arasında Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği’ne baş vuran ve Guillain- Barré tanısı alıp İntravenöz İmmunglobülin tadavisi uygulanan 52 hasta (26 kadın, 26 erkek) alındı.1996-2002 yılları arasındaki olgular retrospektif ve 2002-2005 yılları arasındaki olgular prospektif olarak değerlendirildi. Diğer nöropati ile seyreden hastalıklar çalışma dışında tutuldu.
Çalışmaya alınan tüm hastalar özgeçmiş ve soygeçmiş özellikleri, cinsiyet, yaş, hastalığın ortaya çıktığı mevsim, öyküde son 1 ay içinde geçirilmiş ÜSYE, Gastroenterit ve Aşılama hikayesi ,hastalığın seyri ve nöropatiye sebep olabilecek toksik, metabolik, infeksiyon hastalıkları açısından sorgulandı. Hastalar NINCDS Komitesi tarafından yayınlanan Asbury Tanı Kriterleri’ne göre çalışmaya dahil edildi. Tüm hastalara fizik muayene, ayrıntılı nörolojik muayene, rutin tam kan, ayrıntılı biyokimya analizi, idrar tetkikleri, akciğer grafisi ve EKG yapıldı.
Acile ilk başvuruda solunum problemi belirgin olanlar, yoğun bakıma alınıp entübe edilenler ve uzun süre yoğun bakımda kalanlar hariç tüm hastalara semptomlar başladıktan yaklaşık 10 gün sonra EMG ve Lomber Ponksiyon yapıldı.EMG sonuçlarına göre hastalar AIDP, AMAN, AMSAN olarak 3 alt gruba ayrıldı.Gruplar ilk başvuru anında Guillain-Barré Sendrom Skorlarına göre standardize edildi ve skorlara göre hasta sayısı belirlendi (39).
Guillain-Barré Sendrom Skorları
0-Sağlıklı 4-Yatağa yada tekerlekli sandal. bağımlı 1-Minör semptomlar 5- Entübe
2-Yardımsız 5 metre yürüyebilir 6- Ex 3-Yardımla 5 metre yürüyebilir
Öncesinde geçirilmiş enfeksiyon tarif eden hastaların semptomlarının enfeksiyondan kaç gün sonra başladığı kaydedildi. Ayrıca ilk başvuru
sırasında yoğun bakım ihtiyacı gösterenler ve entübe edilen hastalar saptandı.
Daha sonra tüm hastalara intravenöz immünglobülin tedavisi uygulandı.Tedavinin başlama zamanı, tedavi dozu ve süresi ile tedavi sırasındaki entübasyon ve yoğun bakım ihtiyacı kaydedildi. Tedavi sırasında ortaya çıkan yan etkiler saptandı. Taburcu olduklarındaki GBS skorları ve ex olan olgular belirlendi. Hastanede kalış gün sayısı, yardımsız yürüme zamanı, rehabilitasyona giden olgu sayısı belirlendi.
GBS alt grubu belirlenen hastalarda kendi aralarında ayrıca aşağıdaki özelliklerine göre değerlendirildi.
1) Yaş ortalaması 2) Cinsiyet
3) Hastalığın başladığı mevsim
4) Öncesinde geçirilmiş enfeksiyon (GİS enf.,ÜSYE) 5) Semptomların maksimuma çıktığı gün ortalaması 6) İlk gelişte ve taburcu olduklarındaki GBS skorları 7) Tedaviden sonra klinik iyileşmenin başlama zamanı 8) Tedavi sırasında progresyon
9) Ex olan hasta sayısı 10)Hastanede kalış gün sayısı
Bu bulgular eşliğinde ıntravenöz immünglobülin tedavisinin GBS’li hastalardaki iyileşme üzerine etkilerini araştırdık.
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (frekanslar) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım göstermeyen parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Kruskal Wallis testi kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi testi kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi.
BULGULAR
Çalışmaya yaşları 15-82 arasında değişen 26 kadın (%50,0) ve 26 erkek (%
50,0) toplam 52 hasta alındı. Ortalama yaş 46,3418,72’dir. Olgulara ilişkin özelliklerin yüzde dağılımları tablo 1’de görülmektedir.
Tablo 1: Demografik verilerin dağılımı
n %
Cinsiyet Kadın 26 50,0
Erkek 26 50,0
Mevsim
İlkbahar 17 32,7
Yaz 16 30,8
Sonbahar 6 11,5
Kış 13 25,0
Geçirilmiş ÜSYE Var 25 48,1
Yok 27 51,9
GIS enfeksiyonu Var 11 21,2
Yok 41 78,8
Toplam 52 100
Olguların % 50,0’si kadın, % 50,0’si erkektir.
Cinsiyet
50,0%
50,0%
Kız Erkek
Şekil 1: Cinsiyet dağılım grafiği
Olguların mevsimlere göre dağılımı ise şöyledir; % 32,7’si ilkbaharda, % 30,8’i yazın, % 11,5’i sonbaharda ve % 25,0 kışın ortaya çıkmaktadır.
Mevsim
30,8%
32,7%
11,5%
25,0%
İlkbahar Yaz Sonbahar Kış
Şekil 2: Mevsimlere göre dağılım grafiği
Olguların % 48,1’i geçirilmiş ÜSYE görülmektedir.
Geçirilmiş ÜSYE
48,1%
51,9%
Var Yok
Şekil 3: ÜSYE varlığına göre dağılım grafiği
Olguların % 21,2’sinde GİS enfeksiyonu görülmüştür.
GIS enfeksiyonu
21,2%
78,8%
Var Yok
Şekil 4: GİS enfeksiyon dağılım grafiği
EMG’ye göre GBS tipi belli 37 olgunun % 18,9’u AMAN, % 16,2’si AMSAN ve % 64,9’u AIDP’dır.
EMG'ye göre GBS Tipi
AIDP 64,9%
AMSAN 16,2%
AMAN 18,9%
Şekil 5: EMG’ye göre GBS tipi dağılımı
