RSVNFEKSYONLARIMustafaHACIMUSTAFAOLUUludaÜniversitesi Tıp Fakültesi,Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı,BURSAmkemal@uludag.edu.tr

RSV NFEKSYONLARI Mustafa HACIMUSTAFAOLU

Uluda Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı, BURSA mkemal@uludag.edu.tr

ÖZET

Respiratuvar sinsitiyal virus (RSV) Dünyada olduu gibi Türkiye’de de akut broniyolit ve pnömoninin en önemli nedenlerindendir. 3 yaına kadar hemen bütün çocuklar RSV ile infekte olur. Ancak olguların çounda hastalık kısa sürelidir ve kendiliinden geçer.

RSV nonsegmente ve tek zincirli RNA virusu olup ilk bir yıl içinde tüm bebeklerin yaklaık yarısını infekte eder. RSV ile primer infeksiyon, konakta uzun süreli immuniteye yol açmaz. Son çalımalar reinfeksiyonun çocuklar ve yüksek riskli hastalarda yaygın olduunu göstermitir.

Epitel hücreleri birtakım sitokin ve kemokinler salarak inflamatuvar yanıtı balatır ve bunlar daha sonraki inflamatuvar dier yanıtları uyarır. Yardımcı T lenfositleri sitokin üretimini dengede tutmaya çalıır ve bunun için bir takım antiinflamatuvar ve proinflamatuvar interlökinler salgılar. Çeitli çalımalar, RSV hastalıı ile broniyolit sonrası “wheezing” ve astım sıklıının arttıı yönünde bir ilikiyi destekler niteliktedir. Yaamın ilk on yılı boyunca devam edebilen ve RSV infeksiyonu ve daha sonra gelien havayolu hiperreaktivitesi ile viral infeksiyon sonrası gelien akcier fonksiyon bozukluklarının patogenezini izah etmek için deiik hipotezler öne sürülmutür.

RSV infeksiyonlarından korunmak için el yıkama ve etraf temizlii ile ilgili çocuk ve ailesini eitmek, infeksiyonu olan bebek ve çocukları izole etmek, youn kre ortamı gibi aırı kalabalık ortamlardan kaçınmak gibi koruyucu önlemler uygulanabilir. Yüksek risk taıyan hastalar, palivizumab veya RSV spesifik intravenöz immun globulin gibi koruyucu pasif profilaksiye aday hastalardır.

RSV’nin halen kabul edilmi rutin bir aısı yoktur. Son yıllarda, subunit aılar (saflatırılmı füzyon proteini; PFP dikkate alınarak), canlı zayıflatılmı aılar (souk uyarlanmı ısı duyarlı aılar gibi), genetik mühendislii kaynaklı canlı zayıflatılmı aılar ve polipeptit aılar aday olarak üzerinde younlaılarak çalıılan aılardandır.

Anahtar sözcükler: broniyolit, respiratuvar sinsitiyal virus, RSV

SUMMARY RSV Infections

Respiratory syncytial virus (RSV) is the principal cause of acute bronchiolitis and pneumonia in infants and young children worldwide as well as in Turkey. By 3 years of age virtually all children have been infected with RSV. However the disease is self-limited in most.

RSV, a nonsegmented, single stranded RNA virus, infects one-half of all infants within the first year of life. Primary infection with RSV does not induce lasting immunity in its host. Reinfection is common and recent studies have demonstrated that it is frequent in pediatric and high risk patients.

Epitelial cells initiate the inflammatory response to RSV by elaborating a wide variety of cytokines and chemokines that trigger further inflammatory responses. Helper T lymphocytes mediate the relative balance of cytokine production and also secrete a variety of antiviral and proinflammatory interleukins. Data from numerous studies support the correlation of RSV disease with an increased incidence of post bronchiolitic wheezing and asthma. Various hypotheses have been proposed to explain pathogenesis between infection with RSV and subsequent airway hyperresponsiveness and post-viral pulmonary function abnormalities that can persist throughout the first decade of life.

Preventive strategies about RSV infections include educating parent and family about hand washing, cleaning environmental surfaces, isolating infants and children with infection and avoiding crowded place such as busy day care ANKEM Derg 2006;20(Ek 2):240-247.

RSV Paramyxoviridae ailesinden olup Pneumovirus grubundan (genus) bir solunum yolu virusudur. Zarflı ve orta büyüklükte (120-300 nm) bir virustur, tek ve negatif zincirli, non-segmente bir RNA’sı vardır. RNA 10 major mRNA molekülünü kodlar. Bunlar; yapısal yüzey proteinleri olan F, G, SH (küçük hidrofobik, 1A proteini), gene yapısal matriks proteinleri olan M, M2 (22k), nükleokapsid ile birlikte olan yapısal N (nükleoprotein), P (fosfoprotein), L (polimeraz) ve yapısal olmayan NS1 ve NS2 proteinleridir⁽¹⁸⁾. RSV RNA’sının influenza ve rotavirusların aksine segmentsiz oluu dier viruslarla reassortman yapmaması açısından önemlidir⁽⁵¹⁾. Reassortman virusun genetik yapısında potansiyel deiikliklere yol açarak daha virulan veya daha dirençli (antikor veya hücresel baııklıa karı direnç eklinde olabilir) virus tiplerinin gelimesine yol açabilir.

RSV zarf yüzeyinde immunojen nitelikli 2 major antijenik yapısı vardır: Füzyon (F) ve balanma (attachment; G) glikoproteini. Bunlara karı nötralizan antikor geliebilir. G proteini, hücreye balanmaya yol açar;F proteinin virus ve hücre lipid membranlarının füzyonunu salar ve viral RNA’nın virustan hücreye akmasına yol açar. F proteini ayrıca infekte olmamı konak hücrelerinin sinsitya oluumunu arttırır. G proteini infektivite açısından daha az önemlidir. F proteini tek baına bile konak hücreyi infekte edebilir. RSV’nin A ve B olmak üzere 2 alt tipi vardır; bunlar özellikle G protein yapısındaki deiikliklerden kaynaklanır. Her 2 alt tipi de salgınlar sırasında e zamanlı piyasada bulunabilir, aralarında çapraz korunma yoktur, zaten RSV infeksiyonu sonrası immunite tam deildir, reinfeksiyonlar olabilir. Bazı yazarlar tip A’nın B’den daha virulan olduunu belirtse de genel uzlama virulans açısından arada fark olmadıı eklindedir

(18,31).

Epidemiyoloji

RSV özellikle küçük bebeklerde alt solunum yolu infeksiyonlarının (broniyolit ve pnömoni gibi) (ASY) majör nedenidir ve ABD’de yıllık 51 000-82 000 yatıa neden olur.

Bir hekim alt solunum yolu infeksiyonu olan herhangi bir yataki kiide ayırıcı tanıda RSV’yi düünmelidir⁽⁵⁾. Asya, Güney Amerika ve Afrika’daki birçok gelimekte olan ülkede yapılan çalımalarda, akut broniyolit saptanan çocukların

% 33-64’ünden RSV izole edilmitir^(11,47). Türkiye’de

stanbul’da yapılan ve iki periyotda yürütülen çalımada akut broniyolitli bebeklerde nazofarengeal sekresyonlarda RSV

% 35 ve % 39 oranında saptanmıtır⁽⁵⁶⁾. Bursa’da yapılan bir çalımada ilk 6 ay içindeki çocuklarda saptanan akut broniyolitli olguların yarısında etken olarak RSV saptanmıtır⁽¹⁶⁾. Ankara’da yapılan bir çalımada Ocak-Mart aylarında 123 üst solunum yolu infeksiyonu tanısıyla görülen ve bunların 91’inde klinik olarak grip benzeri hastalık kriterleri saptanan 0-19 ya çocuklarda 20 olguda RSV, 10 olguda influenza A, 6 olguda influenza B saptanmıtır⁽¹⁾. Gene Ankara’da yapılan çok merkezli bir çalımada, 24 ay altında ve ASY bulgularıyla yatırılan riskli bebeklerde (gebelik yaı

<35 hafta, ya <6 ay veya bronkopulmoner displazi ve/veya KKH olan <24 ay bebekler) EIA Abbott TestPack hızlı tanı testi ile % 29.5 RSV saptanmıtır⁽²⁸⁾.

RSV ayaktan izlenen hastalar dıında yatan hastalarda da veya hastane infeksiyonları kapsamında da önemli bir hastalık nedeni olabilir. Hollanda’da yenidoan youn bakım servisinde yatan bebeklerde 12 yıllık retrospektif bir çalımada kültür kanıtlı viral infeksiyon hızı % 1 olarak saptanmı;

bunlar arasında RSV infeksiyonları (% 29), enteroviruslardan (% 39) sonra ikinci sırada bulunmutur. Ardından rotavirus (% 10), CMV (% 6), adenovirus (% 4) gelmitir⁽⁴⁸⁾. ngiltere’de 2001-2002 kı sezonunda hastaneye bavuran <71 ay 613 çocukta % 12.2 RSV, % 7.1 influenza ve % 2.5 metapnömovirus saptanmı, hastaneye yatı hızları RSV, influenza ve MPV için sırasıyla yüz binde 517, 144 ve 126 olarak bulunmutur⁽³⁷⁾.

RSV infeksiyonu ve/veya salgınları hastanelerde ek maliyetler getirebilir. ABD’de, yenidoan youn bakım servislerinde gelien bir RSV salgının ekonomik analizi yapılmı, ortalama gestasyonel yaları 31 hafta ve doum tartıları 1757 g olan ortalama 34 günlük ve RSV kültür pozitif prematürelerde RSV salgınına atfedilen ek maliyetin 1.15 milyon dolar olduu saptanmıtır⁽¹⁷⁾.

RSV infeksiyonlarında mevsimsel özellik önemlidir.

RSV ile ilikili kuzey yarımküre epidemileri Ekim ve Haziran ayları arasında oluur. Epidemiler arası 7-12 ay gibi kısa bir süre veya 13-16 ay gibi uzun bir süre olabilir⁽⁵⁵⁾. Ülkemizde de stanbul’da yapılan çalımada akut broniyolitli olguların

% 88’i Kasım-Nisan ayları arasında klinie bavurmutur⁽⁵⁶⁾. Bursa’da yapılan bir çalımada RSV’ye balı akut broniyolit centers. High risk patients, may be candidates for passive prophylaxis such as palivizumab or RSV specific intravenous

immunoglobulins.

Currently no routine RSV vaccine have been approved. Recent formulations of candidate RSV vaccines have focused on subunit vaccines (regarding the purified fusion protein; PFP), live attenuated vaccines (such as cold adapted temperature sensitive vaccines), genetically engineered live attenuated vaccines and polypeptide vaccines.

Keywords: bronchiolitis, respiratory syncytial virus, RSV

olgularının % 92’sinin Ekim-Nisan ayları arasında bavurduu, mevcut epideminin yaklaık 7 ay kadar sürdüü gözlenmitir⁽¹⁶⁾. RSV’ye balı broniyolit bazı risk faktörü taıyan bebeklerde daha ciddi klinik tablo ve daha yüksek mortalite oranına sebep olabilir. Daha önceden salıklı olup hastaneye yatıı gerektiren bebeklerde mortalite % 0.5-1 iken ciddi kardiyak bozukluu olanlarda % 3-33, ciddi prematüre ve altta akcier hastalıı olan bebeklerde ise % 3-5 arasındadır

(27,34,36-38,40-43,46,50). Amerika’da hastalıkları önleme ve kontrol merkezi (CDC) tarafından yapılan retrospektif bir çalımada 1979-1997 yılları arasında akut broniyolite balı 1806 ölüm (yılda 66-127, ortalama 95 ölüm/yıl) gözlenmi

olup bu ölümlerin 1453’ünün (% 79) bir yaın altındaki çocuklara ait olduu bildirilmitir⁽⁴³⁾. Risk faktörleri irdelendiinde; akut broniyolit nedeniyle ölen çocukların

% 9.9’unda KKH, % 5.5’inde akcier hastalıı, % 4.2’sinde prematürite öyküsü saptanmıtır. Avrupa, ABD ve Avustralya’da yapılan uluslar arası ibirlii çalımasında salıklı çocuklarda RSV’ye balı infeksiyonlarda mortalite oranı % 0.5 bulunurken, risk faktörü olan olgularda bu oranının % 3 ve üzerine çıktıı saptanmıtır⁽³⁾. Gelimi ülkelerde akut broniyolitte hastaneye yatı oranı % 1-5 oranındadır. Bazı çalımalarda bu oran risk faktörlerine göre % 15’lere çıkabilmektedir⁽³⁸⁾. Ancak gelimekte olan ülkelerde virus saptama tekniklerinin sık kullanılmaması, bu nedenle viral-bakteriyel infeksiyon ayırımı yapılamaması, ailelerin evde yeterli destek tedavisi verememesi nedeniyle hastaneye yatı oranı daha fazladır.

RSV ile ilikili epidemiyolojik çalımalarda en düük atak hızı % 17 ile erikinlerde, en yüksek atak, hızı ise % 98 ile youn bakım ünitelerinde yatan ve daha önce infekte olmamı bebeklerde bulunmutur. RSV’nin primer ve ko- primer olgular dıında aile içinde sekonder atak hızı yalara göre deiir, <1 yata % 45 kadarken, 1-17 ya arasında

% 16-21 kadardır^(18,20).

Kentte yaayan popülasyondaki çocukların hemen hemen tamamı 2 yaına kadar infeksiyonu geçirir⁽⁵⁵⁾. RSV günlerce yüksek titrelerde atılır, bu sıralarda bula riski en fazladır.

RSV epidemisi sırasında baka sebeplerle hastaneye yatan bebeklerin (özellikle riskli bebekler) yatıtan bir hafta sonra

% 45’i, 1 ay süresinde ise % 100’ü infekte olur⁽¹⁹⁾. Bula esas olarak infekte sekresyonlarla kontamine yüzeylere dokunmakla olur. Küçük damlacık aerosollerindeki RSV düük ortam neminde (% 20-30) stabil deildir, maksimal stabilite % 60 civarındaki nemde salanır^(18,42). Bulama esas olarak büyük damlacık veya kontamine sekreyonlardan bula yoluyla olur.

Hastanede dier hastalara ve personele infeksiyonun geçmemesi açısından gereken önlemler alınmalıdır. Çocuktan çocua kontaın sınırlanması, ellerin dikkatle yıkanması, eldiven ve önlük giyilmesi ile RSV infeksiyonunun hastane içi yayılımı dramatik bir ekilde azaltılabilir⁽²⁶⁾.

Hastada konjenital kalp hastalıı (özellikle pulmoner

hipertansiyonla beraber soldan saa antı olanlar), bronkopulmoner displazi, reaktif hava yolu hastalıı, prematürelik (özellikle 32 haftanın altında) ve küçük bebek (3 ayın altında), gastrointestinal hastalık (malnütrisyon dahil), kistik fibrozis, immün yetmezlik, immünkompromize durum varsa bu hastalar balangıçta riskli hastalardır ve bunlarda hastaneye yatı öncelikle düünülmelidir. Ayrıca yatan ve kiiden baımsız genel risk faktörleri de vardır. Bunlar düük sosyoekonomik durum, kalabalık yaam ortamları, anne sütüyle beslenememe veya az beslenme, çevrede sigara içimi, ailede astım veya atopi öyküsü eklindedir⁽⁴⁴⁾.

Tanı

RS V ta nıs ınd a al tın st andar t s o lun um y olu sekresyonlarında viral etkenin kültürde üretilmesidir. Nazal sekresyonda ELISA veya immünofloresan yöntemiyle RSV antijeni bakılabilir. Kültüre göre sensitivite % 50-96 (sıklıkla

% 80-90) kadardır ve hızlı tanı testleri olarak kabul edilir. Çift serum örneinde RSV spesifik-IgG titresinde artı (2-4 kat) gösterilmesi veya tek serum örneinde RSV spesifik-IgM gösterilmesi önemlidir. Ama infeksiyon özellikle küçük bebeklerde olmak üzere her zaman serokonversiyonla birlikte deildir. Ülkemizde rutin RSV kültürü ve ELISA ile RSV antijeni tespiti yapılmamaktadır.

Hücre kültüründe sitopatik etki ortalama 7 günde gözlenir⁽⁴⁵⁾. Viral kültür çabuk sonuç vermemesi, tecrübeli bir ekip ve iyi bir laboratuvara gereksinim duyulması nedeniyle dezavantajlar taımaktadır^(35,45). Ayrıca RSV’nin çevre koullarına dayanıksız olması, bekletmeye ya da dondurulup çözdürmeye duyarlı olması hücre kültür çalımalarında karılaılan önemli bir sorundur. Ülkemizde rutin RSV kültürü (aratırma amaçlı çalıılan olgular dıında) yapılmamaktadır.

Günümüzde ELISA yöntemiyle nazofarengeal sekresyonda RSV antijeni bakılması en yaygın kullanılan, hızlı sonuç veren ve güvenilir bir yöntemdir. RSV infeksiyonunun geç dönemine balı olarak canlı olmayan viral kalıntı antijenlerinin bu teknikle saptanabilmesi de hücre kültürüne karı bir avantajdır.

Yapılan bir çalımada direk immünofloresan (IF) yöntemiyle RSV antijen saptanmasının (Abbott Test Pack) kültüre kıyasla sensitivitesi % 91, spesifisitesi % 96 olarak saptanmı olup bu hızlı saptama yöntemi 20 dakikada sonuçlanmaktadır⁽⁴⁵⁾. Baka bir çalımada yine aynı kitlerle taze örneklerde sensitivite

% 92.6, spesifisite % 90, dondurulmu örneklerde sensitivite

% 86.8, spesifisite % 90.3 bulunmutur⁽³⁵⁾. RSV infeksiyon- larında IgM antikor sonuçları güvenilir olmaktan uzaktır ve duyarlılıı deiik çalımalara göre deikenlik göstermektedir.

Cranage ve Gardner⁽⁷⁾’in yaptıkları çalımada RSV-IgM antikorları immünfloresan yöntemiyle % 62, Hornsleth ve ark.⁽²⁵⁾’nın çalımasında % 77 oranında pozitif bulunmutur.

Welliver ve ark.⁽⁵⁴⁾’nın yaptıı çalımada ise 1-3 aylık çocuklarda % 13, 3-6 aylık çocuklarda % 50, 6-12 aylık

çocuklarda % 71 oranında RSV-IgM pozitiflii saptanmıtır.

Branderburg ve ark.⁽⁴⁾’nın yaptıı ve RSV infeksiyonu düünülen 6 aydan küçük 38 bebein 32’sinde hücre kültürü ile RSV’nin saptandıı çalımada, sadece bir bebekte (% 3) RSV-IgM pozitiflii saptanmıtır. Bu çalımalarda yazarların yorumu küçük bebeklerde RSV-IgM antikor oluumunun yetersiz olduu eklindedir. Meurman ve ark.⁽³⁴⁾’nın yaptıı çalımada % 73 olguda RSV-IgM antikoru saptanmı olup bu antikorlar hastalıın balangıcından ortalama 10-20 gün sonra olumutur. Bazı çocuklarda 20. güne kadar antikor oluumu gözlenmezken, bazılarında da 67-68. günlerde antikor pozitifliinin devam ettii görülmütür⁽⁴⁾. Bu çalımalarda bir yaından küçük çocuklarda RSV-IgM antikor cevabının daha düük olduu, ya büyüdükçe oluan titrenin artıı görülmütür^(25,34,54). Aratırmacıların yorumu küçük çocuklardaki düük antikor cevabının immün sistemdeki immatürasyona balı olabilecei ve bu nedenle ya artıkça antikor cevabının daha fazla olabilecei eklindedir.

mmunite

RSV’ye karı immün cevap yaa göre deikenlik gösterir.

RSV’ye karı immunite hem antikor hem de hücresel karakterlidir ve infeksiyon ile patolojinin düzeltilmesinde önemli rol oynar. Hem hücresel hem de humoral immunite virusun eliminasyonunda önemlidir. Genellikle primer ve ilk infeksiyonlar erken yalarda (bebeklikte) daha ciddi hastalık tabloları eklinde (alt solunum yolu infeksiyonları, akut broniyolit ve pnömoni eklinde) olmaya meyleder. RSV infeksiyonunda immünite kısa süreli ve inkomplet olup reinfeksiyon yaam boyunca yaygındır. Ama özellikle büyük çocuk ve erikinlerdeki reinfeksiyon genellikle daha az

iddetlidir, bu kısmî edinsel immünite ve akcier hava yollarının yala orantılı artıı ile ilikilidir. Serum antikorları akcier hastalıını önleyebilir, ama lokal antikorlar az oranda ise serum antikorları yeterli oranda olsa bile ÜSY geliimini önlemeyebilir. RSV’ye konak yanıtı özellikle bir ya altında geçici ve inkomplettir. Bu bebekler primer infeksiyondan sonra reinfeksiyona çok duyarlıdır. Salıklı erikinlerde bile RSV infeksiyonu sonrası zayıf bir koruyucu immün yanıt geliir. Etkili serum antikorları ancak birkaç infeksiyon sonrası geliebilir. Serum nötralizan antikorları koruyucu özelliktedir.

Serumdaki 1/200-1/400 üstü titredeki nötralizan antikor düzeyi kiiyi alt solunum yolu infeksiyonundan korur⁽¹⁵⁾. Günümüzde özellikle bronkopulmoner displazili bebeklere RSV mevsiminde yüksek titrede RSV- IVIg ve anti-RSV nötralizan antikoru (palivizumab, synagis) profilaktik olarak verilmekte olup bu antikorlar bebei RSV infeksiyonundan korumaktadır.

Anti-RSV nötralizan poliklonal antikorun 25-30 μg/ml ve üzerindeki serum konsantrasyonu koruyucudur⁽²⁷⁾. Profilaksi verilen bebeklerde RSV infeksiyonunun daha az görülmesi bu antikorların koruyucu olduu görüünü dorulamaktadır

(27,32). nfeksiyon sonrası lokal nazal antikor geliir ama uzun süreli koruması yoktur, bu nedenle erikinler ömür boyunca semptomatik RSV-üst solunum yolu infeksiyonu geçirirler.

Eer serum antikor konsantrasyonu akcierlere ulaır ve yeterli konsantrasyonda ise koruyucudur. Transplasental antikorlar çocuu tam korumaz (kısmen koruyabilir) ama infeksiyon riski ve iddetini düürür.

nfeksiyondan korunma için bir infeksiyon etkenine karı koruyucu antikor deerinin ne olduunun bilinmesi önemlidir;

bu durum ayrıca aı çalımalarında da önemlidir. Antikor düzeylerinin kinetik hesaplamaları bu koruyucu antikor titresinin ne kadar bir süre devam ettii konusunda da fikir verebilir. Önceden geçirilen RSV infeksiyonu sonrası antikor yanıtları sonraki RSV infeksiyonlarının daha hafif geçmesini salayabilir. Anneden geçen maternal nötralizan anti-RSV antikorları bebei koruyabilir ve hastalıı daha hafif geçirmesine sebep olabilir⁽¹³⁾. Doum sonrası ilk 2 ay içinde maternal kaynaklı transplasental geçili pasif antikor kazanımı yenidoanı RSV’ye karı koruyabilir. Maternal antikorlar ilk 6 ay içinde hızla azalır ve bebekler genellikle 2-4 aylar arasında RSV’ye duyarlı hale gelir⁽¹³⁾. Bursa’da yapılan bir çalımada, doum anında maternal kaynaklı % 83 anti-RSV- IgG pozitiflii, birinci ayda % 73 olarak devam etmi ve doum anındaki ortalama antikor titrelerine kıyasla 1. ay ortalama antikor titrelerinde % 45 oranında azalma saptanmıtır.

Üçüncü ayda % 6 anti-RSV-IgG pozitif saptanmı olup bebeklerde bu aydan itibaren RSV’ye duyarlıın baladıı saptanmıtır⁽¹⁶⁾. Gene aynı çalımada infeksiyon açısından anti-RSV-IgG koruyucu konsantrasyon eik deeri (cut off deeri) 20 RU/ml olarak belirtilmitir⁽¹⁶⁾.

Muhtemelen maternal antikorların varlıına balı olarak özellikle ilk 3 aydaki primer infeksiyonlarda daha zayıf antikor yanıtı olur. lk 6 aydaki primer infeksiyonlarda antikor yanıtı daha büyük çocuklara göre genellikle daha azdır ve esas olarak serum IgG artıından ziyade sekresyonlardaki mukozal IgA yanıtı eklinde olmaya meyleder^(29,46,51). 6 ay sonrası primer infeksiyonlarda antikor yanıtı daha fazladır, IgM, IgA veya IgG eklinde olabilir; bu yanıtlar alt veya üst solunum yolu infeksiyonu olduuna bakmadan tekrarlayan infeksiyonlarda giderek artmaya meyleder⁽²⁹⁾. Gönüllülerde yapılan çalımalarda serum IgG yüksekliinin sekresyonlardaki IgA’ya göre reinfeksiyonlardan korunmada daha önemli olduu gösterilmitir⁽²¹⁾.

Hücresel immunite: epitelyal hücreler ve alveolar makrofajlar infeksiyon sonrası selüler immunitenin uyarıl- masında anahtar rol oynarlar. Bu hücreler kemokin, proinflama- tuvar sitokin ve mediatörler salarlar [IL-1, IL-6, IL-8, TNF- alfa, makrofaj inflamasyon proteini (MIP)-1 alfa, RANTES gibi]⁽²⁾.Bu sitokin ve kemokinlerin kısmen bile olsa hava yolu inflamasyonu, broniyal hiperreaktivite ve solunum yolu semptomlarında rolü vardır. Bu kimyasalların infeksiyonun

klinik bulguları geçtikten sonra bile aylarca salınımı devam edebilir^(40,51). Hücresel immunite RSV infeksiyonuna yanıtta, iyilemede ve hastalıın çabuk sonlandırılmasında ve wheezing geliiminde önemlidir. Hücresel immun yetmezlik sendromu olan çocuklarda atipik ama solunum sisteminde bol miktarda virus çoalması ile karakterize progresiv pnömoni görülür, ama beklenenin aksine wheezing gelimez⁽¹⁰⁾.

RSV-astım ilikisi

Broniyolitin daha sonra astıma dönmesi uzun zamanlardan beri tartımalı bir konu olarak dikkati çekmektedir.

Akut broniyolitlerin % 50 gibi önemli bir bölümünde wheezing tekrarlar. Akut broniyolitte bazı risk faktörleri daha sonraki ataklar veya wheezingin rekürrens veya persistansını arttıran faktörlerdir. Bunlardan bazıları aynı zamanda astım için de risk faktörleridir. Bunların varlıı daha sonraki morbiditede (rekürrens, persistans, astıma dönü gibi) artı riski dourur ve bu bebeklerin dikkatli izlemi uygun olur. Bu risk faktörleri;

kalabalık çevrede yaama, pasif sigara içimi, erkek cinsiyet, ailede astım öyküsü, broniyolit ataı esnasında nazofarengeal sekresyonda anti-RSV-IgE ve ECP (eozinofilik katyonik protein) artııdır. Önceleri yapılan çalımalarda akut broniyolitli hastalardaki veya ailelerindeki atopik bünye;

wheezing’in geç çocukluk persistansıyla anlamlı bulunmuken son zamanlardaki çalımalar böyle bir korelasyon olmadıını desteklemektedir⁽⁵²⁾. Total serum IgE titresi ve periferal kan eozinofil sayılarının akut broniyolit sonrası rekürrensler için prediktif deerinin olabilecei ileri sürülmütür⁽⁸⁾. Bebeklikte geçirilen tek bir akut broniyolit ataında (pasif sigara içimi yoksa veya rekürren ataklar yoksa) geç çocuklukta akcier fonksiyon bozukluu veya hava yolu reaktivite artımıyla ilgili risk yoktur⁽⁴⁹⁾. Prematüre bebeklerde RSV infeksiyonu bebein hastaneye yatıı gerekmeyecek kadar ciddi olmayan infeksiyonlarda bile ilerde öksürük ve wheezing gibi rekürren ve persistan solunum yolu bulgularına yol açabilir⁽⁶⁾. Deneysel fare çalımasında RSV’nin persistan havayolu hiperreaktivi- tesini arttırdıını ve bunun anormal histopatolojik olarak desteklenen kronik inflamatuvar deiikliklere ve aırı müküs üretimine yol açtıı, bunlara persiste klinik bulguların ve pulmoner fonksiyonlarda bozulmanın elik ettii gösterilmitir⁽³³⁾.

Önceleri yapılan çalımalarda akut broniyolit hastaların- daki veya ailelerindeki atopik bünye, wheezing’in geç çocukluk persistansıyla anlamlı bulunmuken son zamanlardaki çalımalar böyle bir korelasyon olmadıını desteklemektedir

(30,52). Bazı çalımalarda total serum IgE titresi ve periferik kan eozinofil sayılarının akut broniyolit sonrası rekürrensler için prediktif deerinin olabilecei ileri sürülürken^(8,52)RSV’ye balı akut broniyolit tanısı konulan olgular 7 yaında iken rekürrens yönünden deerlendirilmi, akut broniyolit esnasında tespit edilen eozinofil sayıları persistan wheezing’i olanlarda hiç olmayanlara göre daha yüksek bulunmu, cinsiyet, pasif

sigara içme ve ailede allerji öyküsü ile iliki saptanmamıtır⁽⁸⁾.

lk RSV broniyolit ataında RSV-IgE yüksek olan bebeklerde tekrarlayan wheezing daha fazla görülmü ve bunun bir risk faktörü olduu saptanmıtır⁽⁵³⁾. Astım patogenezinde önemli rol oynayan eozinofilik katyonik protein (ECP), RSV ve non- RSV üst ve alt solunum yolu infeksiyonlarında aratırılmıtır.

RSV broniyolitinde nazofarengeal ECP konsantrasyonları;

non-RSV solunum yolu infeksiyonlarından ve RSV broniyolit dıı pnömonilerden daha yüksek çıkmıtır⁽¹²⁾. Baka bir çalımada RSV infeksiyonlu ve astımlı çocuklarda nazofarengeal sekresyon ve kanda ECP düzeyi bakılmı, astımda daha fazla olmakla beraber her iki grupta da nazofarengeal ECP düzeyinin kontrol olgularına göre daha yüksek olduu, kan ECP düzeyinin ise olgular arasında farklılık göstermedii gözlenmi olup⁽³⁹⁾, bu durumun RSV broniyolitinde solunum yollarında eozinofil degranülasyona balı olduu ve bunun klinik geliimde önemli olabilecei öne sürülmütür.

Tedavi ve korunma

RSV tedavisinde gereken durumlarda ribavirin kullanılır.

Ribavirin guanosini andıran sentetik nükleozid analogudur ve geni bir antiviral etkiye sahiptir. Bu etkiyi muhtemelen viral protein sentezini inhibe etmek yoluyla yapar. Antiviral tedaviye aday kiiler; BPD, kistik fibroziste olduu gibi kronik pulmoner infeksiyon geçiren olgular, immün yetmezlik ve konjenital kalp hastalıı olup ciddi hastalık geçiren (karbondioksit retansiyonu ile birlikte hipoksemisi olan) gibi aır hastalık riski ve mortalite riski yüksek olan bebeklerdir.

Plasebo kontrollu çalımalarda, ribavirinin, mekanik ventilasyon ihtiyacında azalma, youn bakım ünitelerinde yatıı kısaltma, hastanede yatı süresini kısaltma açısından anlamlı etkisi olmadıı görülmütür. Maliyet yükseklii ve salık personeline potansiyel toksik etkileri gibi nedenlerle rutinde kullanılması önerilmez ve kullanımının her hasta için ayrı ayrı deerlendirilmesi uygun olur⁽²⁾.

Yüksek nötralizan RSV antikor titreleri içeren insan k ayn ak lı I V immü ng lo bu lin ler in (R S V s pe si fi k hiperimmünglobulin) RSV atılımını azalttıkları, oksijenizas- yonu düzelttikleri, ancak mortalite üzerine çok etkili olmadıkları gösterilmitir⁽²³⁾. RSV spesifik hiperimmünglobulinlerin hastalıa etkileri önemsizdir, ancak profilakside etkilidirler.

Özellikle prematüreler gibi yüksek riskli bebeklerde immün yetmezlikli olgulara yönelik pasif ve aktif immünizasyona yönelik çalımalar hız kazanmıtır. RSV’den korunmada iki tip gamaglobulin içeren preparat vardır: RSV intravenöz hiperimmünglobulin (RSV-IVIg: Respigam) ve intramuskuler uygulanan humanize monoklonal RSV spesifik antikor (Palivizumab: Synagis). Yüksek düzeyde koruyucu antikor içeren IV gamaglobulin, 24 aydan küçüklerde 750 mg/kg/doz aylık infüzyon olarak önerilmektedir. 35 haftadan önce doan prematürelere (özellikle <32 hafta) ve kronik

akcier hastalıı (bronkoplmoner displazi gibi) olan bebeklere RSV mevsiminde ve 24 ayın altındaki ya grubunda önerilmektedir. 32-35 hafta arasındaki prematürelere ek risk faktörleri (yuvaya giden çocuk, okul çaında karde olması, çevresel hava kirlilii durumu, havayollarında konjenital malformasyon, ciddi nöromuskuler hastalık, RSV mevsiminde

<6 ay yata olma gibi, en az 2 risk faktörü varlıında) varsa önerilir⁽²⁾. Aynı amaçla intramuskuler kullanımlı humanize monoklonal RSV spesifik antikor (Palivizumab; 100 mg/2 ml, 15 mg/kg/doz/ay, im) verilebilir. Palivizumabın, hastaneye yatıı gerektirmemesi ve rutin aılarla etkilememesi önemli bir avantajdır. Her iki ilaç da ayda bir RSV mevsimi balamadan önce (Kasım ayından önce) ve RSV mevsimi süresince (Nisan ayına kadar), ortalama yılda 5 doz eklinde önerilir⁽²⁾. Pediatrik hava yolu yapılanmasına yönelik cerrahi operasyon yapılacak çocuklarda RSV profilaksisi açısından palivizumabın etkisi ve maliyet etkinlik analizi bir metaanaliz çalımasında deerlendirilmi ve riskli hastalarda RSV mevsiminde perioperatif palivizumab profilaksisinin hastalara potansiyel yararı olacaı öne sürülmütür⁽⁹⁾.

Aslında prematürelie ikincil aktif kronik akcier hastalıı olan prematüreler dıındaki dier prematürelere rutin palivizumab profilaksisinin uygulama önerisiyle ilgili olarak etkinlik, güvenilirlik ve maliyet-etkinlik çalımaları genellikle zayıf nitelikli çalımalar olup, dikkate deer biçimde tartımalı sonuçlar göstermektedir. Randomize ve kontrollu olan tek çalıma;

palivizumabın prematürelerde güvenli ve etkili olduunu göstermitir. Ancak dier çalımaların koruyuculuk açısından maliyet etkin olduuna yönelik kanıtları zayıf bulunmutur⁽²²⁾. RSV’nin tüm ya gruplarında görülen infeksiyonlara yol açması yanında özellikle hem bebeklerde hem de yalılarda ciddi morbidite ve riskli olgularda mortaliteye yol açması, ciddi düzeylerde ekonomik kayıplara neden olması nedeniyle aı çalımaları hız kazanmıtır. 1960-1980 yılları arasında bazı inaktif RSV aıları antikor oluturmalarına ramen, daha sonra vahi RSV infeksiyonu sonrası daha aır hastalık tabloları geçirmi ve bu durum geçici bir süre aı çalımalarını sekteye uratmıtır. Son yıllarda aı çalımaları tekrar hız kazanmı

olup subunit aılar (özellikle saflatırılmı F; füzyon proteini kullanılarak), immun aktivasyon yapan adjuvanlarla kombine subunit aılar, canlı zayıflatılmı (souk pasajlı ısı duyarlı;

cpts mutantlar kullanarak) veya genetik mühendislii yoluyla yapılan aılar ve polipeptit aılarla ilgili çalımalar sürmektedir.

Ancak günümüzde henüz etkili ve rutin bir aı yoktur, ancak yakın gelecekte kullanıma girmesi umulmaktadır⁽⁴¹⁾.

KAYNAKLAR

1. Akin L, Surlu B, Bozkaya E, Aslan SS, Onal A, Badur S: Influenza and respiratory syncytial virus morbidity among 0-19 aged group in

Yunus Emre Health Center, Turk J Pediatr 2005;47(4):316-22.

2. American Academy of Pediatrics: Respiratory syncytial virus, “Pickering LK (ed): 2003 Red Book: Report of the Committe on Infectious Diseases, 26. baskı” kitabında s.523-8, American Academy of Pediatrics, Elk Greve Village, IL (2003).

3. Behrendt CE, Decker MD, Burch DJ, Watson PH: International variation in the management of infants hospitalized with respiratory syncytial virus, International RSV Study Group, Eur J Pediatr 1998;157(3):215- 20.

4. Branderburg AH, Groen J, Van Steensel-Moll HA et al: Respiratory syncytial virus spesific serum antibodies in infants under six months of age: Limited serological response upon infection, Med Virol 1997;52 (1):97-104.

5. Brief report: Respiratory syncytial virus activity-United States, 2004- 2005, MMWR 2005;54;1259-60.

6. Broughton S, Roberts A, Fox G et al: Prospective study of healthcare utilisation and respiratory morbidity due to RSV infection in prematurely born infants, Thorax 2005;60(12):1039-44.

7. Cranage MP, Gardner PS: Systemic cell-mediated and antibody responses in infants with respiratory syncytial virus infections, J Med Virol 1980;

5(2):161-70.

8. Ehlenfield DR, Cameron K, Welliver RC et al: Eosinophilia at the time of respiratory syncytial virus bronchiolitis predicts childhood reactive airway disease, Pediatrics 2000;105(1):79-83.

9. Emerick K, Cunningham M, Hartnick C: The potential impact of palivizumab on pediatric airway reconstruction, Am J Otolaryngol 2006;27(1):9-12.

10. Fishaut M, Tubergen D, McIntosh K: Cellular response to respiratory viruses with particular reference to children with disorders of cell-mediated immunity, J Pediatr 1980;96(2):179-86.

11. Forgie IM, Campbell H, Lloyd-Evans N et al: Etiology of acute lower respiratory tract infections in children in a rural community in the Gambia, Pediatr Infect Dis J 1992;11(6):466-73.

12. Garofalo R, Kimpen JL, Welliver RC, Ogra PL: Eosinophil degranulation in the respiratory tract during naturally acquired respiratory syncytial virus infection, J Pediatr 1992;120(1): 28-32.

13. Glezen WP, Paredes A,Allison JE, Taber LH, Frank AL: Risk of respiratory syncytial virus infection for infants from low-income families in relationship to age, sex, ethnic group, and maternal antibody level, J Pediatr 1981;98 (5):708-15.

14. Groothuis JR, Gutierrez KM, Lauer BA: Respiratory syncytial virus infection in children with bronchopulmonary displasia, Pediatrics 1998;

82(2):199-203.

15. Groothius JR, Simoes EAF, Levin MJ et al: Prophylactic administrion of respiratory syncytial virus immune globulin to high-risk infants and young children, N Engl J Med 1993;329(21):1524-9.

16. Hacimustafaoglu M, Celebi S, Aynaci E et al: The progression of maternal RSV antibodies in the offspring, Arch Dis Child 2004;89(1):52-3.

17. Halasa NB, Williams JV, Wilson GJ, Walsh WF, Schaffner W, Wright PF: Medical and economic impact of a respiratory syncytial virus outbreak in a neonatal intensive care unit, Pediatr Infect Dis J 2005;24(12):1040- 4.

18. Hall BC: Respiratory syncytial virus, “Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SL (eds): Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 5 baskı”

kitabında s. 2315-41, Saunders Company, Philadelphia (2004).

19. Hall CB, Douglas RG Jr, Geiman JB, Messner MK: Nosocomial respiratory syncytial virus infections, N Engl J Med 1975;293(26):1343-6.

20. Hall CB, Geiman JM, Biggar R, Kotok DI, Hogan MP, Doglas GR Jr:

Respiratory syncytial virus infections within families, N Engl J Med 1976;294(8):414-9.

21. Hall CB, Walsh EE, Schnabel KC et al: Occurence of groups A and B of respiratory syncytial virus over 15 years: accociated epidemiolologic and clinical characteristics in hospitalized and ambulatory children, J Infect Dis 1990;162(6):1283-90.

22. Harkensee C, Brodlie M, Embleton ND, Mchean M: Passive immunisation of preterm infants with palivizumab against RSV infection, J Infect 2006;52(1):2-8.

23. Hemming VG, Rodriguez W, Kim HW et al: Intravenous immunoglobulin treatment respiratory syncytial virus infections in infants and young children, Antimicrob Agents Chemother 1987;31(12):1882-6 24. Henderson FW, Clyde WA Jr, Collier AM et al: The etiologic and

epidemiologic spectrum of bronchiolitis in pediatric practice, J Pediatr 1979;95(2):183-90.

25. Hornsleth A, Friis B, Grabualle PC, Krasilnikof PA: Detection by ELISA of IgA and IgM antibodies in secretion and IgM antibodies in serum in primary lower respiratory syncytial virus infection, J Med Virol 1984;13(2):149-61.

26. Isaacs D, Dickson H, O’Callagham C, Sheaves R, Winter A, Moxon ER: Handwashing and cohorting in prevention of hospital acquired infections with respiratory syncytial virus, Arch Dis Child 1991;66(2):

227-31.

27. Johnson S, Oliver C, Prince GA et al: Development of a humanized monoclonal antibody (MEDI-493) with potent in vitro and in vivo activity against respiratory syncytial virus, J Infect Dis 1997;176(5):1215-24.

28. Kanra G, Tezcan S, Yılmaz G and Turkish National Respiratory Syncytial Virus (RSV) Team: Respiratory syncytial virus epidemiology in Turkey, Turk J Pediatr 2005;47(4):303-8.

29. Kaul TN, Wlliver RC, Wong DT, Udusadia RA, Riddlesberger K, Ogra PL: Secretory antibody response to respiratory syncytial virus infection, Am J Dis Child 1981;135(11):113-6.

30. Kneyber MCJ, Steyerberg EW, de Groot R, Moll HA: Long-term effects of respiratory syncytial virus (RSV) bronchiolitis in infants and young children: a quantitative review, Acta Pediatr 2000;89(6):654-60.

31. McConnochie KM, Hall CB, Wallsh EE, Roghmann KJ: Variation in severity of respiratory syncytial virus infections with subtype, J Pediatr 1990;117(1):52-62.

32. McIntosh K: Respiratory syncytial virus-successful immunoprophylaxis at last, N Engl J Med 1993;329(21):1572-4.

33. Mejias A, Chavez-Bueno S, Jafri HS, Ramilo O: Respiratory syncytial virus infections: old challenges and new opportunities, Pediatr Infect Dis J 2005;24(Suppl 11):S189-96.

34. Meurman O, Ruuskanen O, Sarkkinen H, Hanninen P, Holonen P et al: Immunoglobulin class-spesific antibody response in respiratory syncytial

virus infection measured by enzyme immunoassay, J Med Virol 1984;14 (1):67-72.

35. Miller H, Milk R, Diaz-Mitoma F: Comparison of the VIDAS RSV assay and the Abbott Testpack RSV with direct immunofluorescence for detection of respiratory syncytial virus in nasopharyngeal aspirates, J Clin Microbiol 1993;31(5):1336-8.

36. Navas L, Wang E, de Carvalho V, Robinson J: Improved outcome of respiratory syncytial virus infection in a high-risk hospitalized population of Canadian children, J Pediatr 1992;121(3):348-54.

37. Nicholson KG, McNally T, Silverman M, Simons P, Stockton JD, Zambon MC: Rates of hospitalisation for influenza, respiratory syncytial virus and human metapneumovirus among infants and young children, Vaccine 2006;24(1):102-8.

38. Nicolai T, Pohl A: Acute viral bronchiolitis in infancy: epidemiology and management, Lung 1990;168 (Suppl):396-405.

39. Oh J-W, Lee HB, Yum MK, Kim CR, Kang JO, Park IK: ECP level in nasopharyngeal secretions and serum from children with respiratory syncytial virus infections and asthmatic children, Allergy Asthma Proc 2000;21(2):97-100.

40. Openshaw PJM: Potential therapeutic implications of new insights into respiratory syncytial virus disease, Respir Res 2002;3(Suppl 1):S15-20.

41. Piedra PA: Clinical experience with respiratory syncytial virus vaccines, Pediatr Infect Dis J 2003;22(Suppl 2):S94-9.

42. Rechsteiner J, Winkler KC: Inactivation of respiratory syncytial virus in aerosol, J Gen Virol 1969;5:405-10.

43. Shay DK, Holman RC, Roosvelt GE, Clarke MJ,Anderson LJ: Bronchiolitis- associated mortality and estimates of respiratory syncytial virus-associated deaths among US children, 1979-1997, J Infect Dis 2001;183(1):16- 22.

44. Simoes EA: Respiratory syncytial virus infection, Lancet 1999;354 (9181):847-52.

45. Thomas EE, Book LE: Comparison of two rapid methods for detection of respiratory syncytial virus (RSV) (TestPack RSV and Ortho RSV ELISA) with direct immunofluorescence and virus isolation for the diagnosis of pediatric RSV infection, J Clin Microbiol 1991;29(3):632- 5.

46. Toms GL, Scott R: Respiratory syncytial virus and the infant immune response, Arch Dis Child 1987;62(6):544-6.

47. Vathanophas K, Sangchai R, Raktham S et al: A community-based study of acute respiratory tract infection in Thai children, Rev Infect Dis 1990;12(Suppl 8):S957-65.

48. Verboon-Maciolek MA, Krediet TG, Gerards LJ, Fleer A, van Loon TM: Clinical and epidemiologic characteristics of viral infections in a neonatal intesive care unit during a 12 year period, Pediatr Infect Dis J 2005;24(10):901-4.

49. Voter KZ, Henry MM, Stewart PW, Henderson FW: Lower respiratory illnesses in early childhood and lung function and bronchial reactivity in adolescent males, Am Rev Respir Dis 1988;137(2):302-7.

50. Wang EE, Law BJ, Stephens D: Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada (PICNIC) prospective study of risk factors and outcomes in patients hospitalized with respiratory syncytial

viral lower respiratory tract infection, J Pediatr 1995;126(2):212-9.

51. Welliver RC: Respitatory syncytial virus and other respiratory viruses, Pediatr Infect Dis J 2003;22(Suppl 2):S6-12.

52. Welliver RC: Bronchiolitis and infectious asthma, “Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SL (eds): Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 5.baskı” kitabında s. 273-85, Saunders Company, Philadelphia (2004).

53. Welliver RC, Duffy L: The relationship of RSV-spesific immunoglobulin E antibody responses in infancy, recurrent wheezing, and pulmonary function at age 7-8 years, Pediatr Pulmonol 1993;15(1):19-27.

54. Welliver RC, Kaul TN, Putnam TI, Sun M, Riddlesberger K, Ogra PL:

The antibody response to primary and secondary infection with respiratory syncytial virus: Kinetics of class-spesific responses, J Pediatrics 1980;

96(5):808-13.

55. Wohl MEB: Bronchiolitis, “Chernick V, Boat TF (eds): Kendig’s Disorders of the Respiratory Tract in Children” kitabında s.473-85, Saunders Company, Philadephia (1998).

56. Yılmaz G, Uzel N, Iık N, Baysal SU, Aslan S, Badur S: Viral lower respiratory tract infections in children in stanbul, Turkey, Ped Infect Dis J 1999;18(2):173.