203
Acıbadem Üniversitesi Sağlık Bilimleri Dergisi Cilt: 3 • Sayı: 3 • Temmuz 2012
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları OLGU SUNUMU
ÖZET
L2 Hidroksiglutarik asidüri nadir rastlanan, otozomal resesif geçişli, meta- bolik bir hastalıktır. Hastalık zihinsel engellilik, ataksi, ekstrapiramidal bul- gular ve nöbetler ile gider. Tanısı kranial MRG ve idrar organik asit inceleme- si ile konur. On bir yaşında nöbet geçirme, yürüyememe, okul başarısında düşüklük ile başvuran ve bu tanıyı alan bir olguyu sunmaktayız.
Anahtar sözcükler: L2 hidroksiglutarik asidüri, çocuk, beyin tümörü, ataksi, löko- distrofi, metabolik hastalık
A PEDIATRIC CASE OF L2 HYDROXYGLUTARIC ACIDURIA ABSTRACT
L2 Hydroxiglutaric aciduria a rare, autosomal recessive inherited metabolic disorder. The disease is characterized by intellectual disability, ataxia , ex- trapyramidal signs and seizures. Diagnosis is made by cranial MRI and urine organic acid analysis. We present a boy who had inability to walk, poor school performance and seizures and received diagnosis of L2 hydroxyaglu- taric aciduria.
Key words: L2 hydroxyglutaric aciduria, child, brain tumor, ataxia, leukodystro- phy, metabolic disorder
L2 Hidroksiglutarik Asidürili Bir Çocuk Olgu
Uğur Işık, Emel Çelebi Çongar
1Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatri Anabilim Dalı, Istanbul, Türkiye
Gönderilme Tarihi: 08 Şubat 2012 • Revizyon Tarihi: 16 Mart 2012 • Kabul Tarihi: 17 Mart 2012 İletişim: Uğur Işık • Tel: 0(216) 571 44 44 • E-Posta: [email protected]
L2 hidroksiglutarik asidüri nadir rastlanan otozomal rese- sif kalıtımlı nörometabolik bir hastalıktır. İlk olarak 1980 yı- lında Duran ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır (1). Hastalığın karakteristik özellikleri 1992 de Barth ve ark tarafından yayınlanmıştır (2). Hastalık başlıca merkezi si- nir sistemini etkiler, zihinsel engellilik, psikomotor gerilik, ataksi, piramidal ve ekstrapiramidal bulgular ve epilepsi ile kendini gösterir. Genelde çocukluk döneminde tanı ko- yulsa da erişkin yaşta tanı alan olgular da literatürde mev- cuttur (3). Tanısı idrarda ve BOS’ta 2 hidroksiglutarik asit düzeyinin yüksek bulunması ile konur.
Olgu
Azeri asıllı 11 yas 10 aylık erkek hasta ellerde titreme, okul başarısında düşüklük ve yazı yazamama şikayetleriyle
çocuk nörolojisi polikliniğimize başvurdu. Hikayesinde so- runsuz bir gebelik süreci sonrası, zamanında 3000 gram ağırlığında doğduğu öğrenildi. Soygeçmişinde babasının sağlıklı, annesinde epilepsi hikâyesi olduğu, 6 aylık kız kar- deşinin sağlıklı olduğu ifade edildi. Anne ve baba arasında akrabalık olmadığı ancak aynı köyden oldukları belirtildi.
Hastamızın doğum sonrası adaptasyon süresinde sorun yaşanmadığı öğrenildi. 6-7 aylıkken bilinç kaybıyla giden afebril konvülsiyon hikâyesi vardı. Daha sonra 2,5 yaşında febril konvülsiyon ve 5 yaşına kadar yaklaşık 10 kez afeb- ril konvülsiyon geçirdiği öğrenildi. Nöromotor gelişim sü- recinde 7-8 aylıkken oturduğu, 14 aylıkken yürüdüğü, ko- nuşmaya 2 yaşında başladığı öğrenildi.
Nörolojik muayenesinde algıda güçlük olduğu, sorula- ra yavaş yanıt verdiği, kranial sinirlerinin intakt olduğu, motor muayenede güç kaybının olmadığı, DTR’nin nor- moaktif ve simetrik olduğu, serebellar sistemde belirgin
L2 Hidroksiglutarik Asidüri
204 ACU Sağlık Bil Derg 2012(3):203-205
intansiyonel tremoru, ataksik yürüyüşü ve dizartrik konuş- masının olduğu saptandı. Hasta tandem yürüyüşü sırasın- da ciddi zorluk yaşadı.
Nöbetlerinden dolayı yapılan EEG’de bilateral frontal bas- kın, jeneralize diken dalga deşarjları görüldü. Tandem mass (metabolik tarama) tetkiki, amonyak ve laktat dü- zeyleri normal bulundu, ancak idrar organik asit incele- mesinde idrarda 2 hidroksiglutarik asit çok yüksek (1179 mg/g Crea, N <10) ve 3 hidroksi glutarik asit düzeyi hafif yüksek (40 mg/g Crea, N <5) bulundu. Kranial MRG’de T2 ağırlıklı serilerde beyaz cevherde sinyal artışı, dentat nuk- leus ve bazal ganglia lezyonları görüldü. Hasta bu bulgu- larla çocuk beslenme ve metabolizma uzmanına yönlen- dirildi, tanısı doğrulanarak hayvansal proteinlerden kısıt- lı diyet önerildi. Bu hastalıktaki artmış beyin tümörü ris- ki nedeniyle yılda bir Kranial MRG’sinin tekrarı öneril- di. Hastanın kız kardeşinin metabolik taramadan geçme- si önerildi. Nöbetleri ve EEG bozukluğu olması nedeniyle hastaya levetirasetam başlandı. Hasta 3 ay sonra kontro- le geldiğinde nöbetleri azalmıştı, okul başarısı eskiye göre artmış bulundu.
Tartışma
L2 Hidroksiglutarik asiduri otozomal resesif geçişli nadir görülen bir hastalıktır. Bu olgu sunumu, hastalığın nadir
olması ve yenidoğan taramalarında saptanamaması ne- deniyle, çocuk doktorlarına yol gösterici olması amacı ile yazılmıştır. Hastalık vücut sıvılarında L-2 Hidroksiglutarik asitin birikmesiyle karakterizedir (4). Altta yatan neden L2 Hidroksiglutarik asit dehidrogenaz enzimi kodlayan gendeki mutasyondur, bu enzimi kodlayan gen 14p22 kromozomunda lokalizedir (5). Diğer organik asidüri- lerden en önemli farklarından biri metabolik dekom- pansasyon ataklarından bağımsız, sinsice gelişmesi- dir (4). Ülkemizde yaygın olarak görülen akraba evlilik- leri bu hastalık için önemli risk faktörüdür ve bu hasta- lık doğumsal metabolik hastalık tarama programı içinde değildir. Hastalığın kesin tanısı idrarla 2 hidroksiglutarik asit atılımının fazla olduğunun gösterilmesiyle konulur. 2 hidroksiglutarik asidin D izomerinin atıldığı varyanta D-2 Hidroksiglutarikasidüri denir ve bu L varyantından daha nadir görülür (4).
Hastalık klinik olarak yavaş ilerleyen ensefalopati, pirami- dal ve serebellar belirtiler entelektüel kapasitede azalma ile karakterizedir. Hastalar genellikle geç çocukluk döne- minde tanı alır. Erişkin yaşta tanı alan daha hafif olgular da vardır. Hastalar genelde erişkin döneme kadar yaşarlar.
Literatürde yenidoğan ve infantil dönemde ölümle sonuç- lanan ağır olgular da vardır (4).
Bu hastaların Kranial MR görüntüleri çok spesifiktir. Yaygın lökoensefalopati, T2 ağırlıklı kesitlerde beyaz maddede hiperintensite, bilateral serebellar, dentat nukleus, ba- zal ganglion anomalileri görülür. Bu görüntü diğer or- ganik asidemilerden ayırt edicidir. Kranial MR görüntü- lemeye bakarak ayırıcı tanıya alınması gereken hastalık- lar Canavan hastalığı, Kearns-Sayre sendromu, merosin- negatif konjenital musküler distrofi ve diğer organik asi- dürilerdir (6).
Hastaların post mortem patolojilerinde beyinde kistik ka- vitasyonlarla giden spongioform subkortikal beyaz cev- her lezyonları, serebral ve serebellar beyaz cevherde dif- füz astrositozis gliosis ve dentat nukleusta nöronal kayıp görülmüştür. Kranial sinirler etkilenmemiştir (4,6).
L2 Hidroksiglutarik asidüri hastalığında beyin tümörü sık- lığı artmıştır. 2012 yılında yayınlanan bir çalışma kesin ol- mamakla beraber bu hastalıkta tümör sıklığını <%5 ola- rak belirtmiştir (7). Daha önceden literatürde yayınlanan 14 olgu içinde özellikle belli bir tümör tipine yatkınlık yok- tur; astrositom, glioblastom, epandimom, PNET, medul- loblastom gibi çeşitli tümörler görülmüştür. Literatürdeki toplam 14 beyin tümörlü L2 hidroksiglutarik asidüri
Figgre 1. T2 ağırlıklı MRG’de bilateral globus pallidus ve subkortikal U fiberleri tutan periferik beyaz cevher etkilenimi.
ACU Sağlık Bil Derg 2012(3):203-205 205
Işık U ve ark.
olgusundan 9’u IDH 1 (izositrat dehidrogenaz) mutasyonu içeren olgulardır. IDH mutasyonu ile izositrat dehidroge- naz enzimi aşırı fazla çalışır ve beyinde fizyolojik dozdan çok daha fazla 2 hidroksiglutarat birikir. Normal şartlarda artmış 2 hidroksiglutaratı temizleyen L2 hidroksiglutarat dehidrogenaz enzimi bu hastalarında fonksiyon görmez ve 2 hidroksiglutaratı daha zararsız bir madde olan alfa ke- toglutarata çeviremez. Biriken 2 hidroksiglutarat myelo- toksik ve karsinojeniktir (7).
Tümör oluşumu açısından hastaları yıllık Kranial MRG ile izle- mek gerekir. Hastanın semptomlarında ani bozulma ve ağır- laşma tümör belirteci olabilir ve daha yakın takip gerekir (8,9).
Sonuç: L2 hidroksiglutarik asidüri nadir görülen, ataksi, mental retardasyon, epilepsi ile giden bir nörometabolik hastalıktır. Bu bulgularla başvuran hastalarda MRG ve idrar organik asitleri tanı koydurucudur. Hastalar beyin tümörü riski açısından belli aralıklarla takip edilmelidir.
Kaynaklar
1. Duran M, Kamerling JP, Bakker HD, van Gennip AH, Wadman SK. L-2- Hydroxyglutaric aciduria: an inborn error of metabolism? J Inherit Metab Dis. 1980; 3(4):109 – 112.
2. Barth PG, Hoffmann GF, Jaeken J, Lehnert W, Hanefeld F, van Gennip AH et al. L-2-hydroxyglutaric acidemia: A novel inherited neurometabolic disease. Ann of Neurol. 1992 ; 32: 66- 67.
3. Fujitake J, Ishikawa Y, Fujii H, Nishimura K, Hayakawa K, Inoue F et al.
L-2-hydroxyglutaric aciduria: two Japanese adult cases in one family.
J of Neurol. 1999; 246(5): 378 – 382.
4. Jequier Gygax M, Roulet-Perez E, Meagher-Villemure K, Jakobs C, Salomons GS, Boulat O et al. Sudden unexpected death in an infant with L-2-hydroxyglutaric aciduria. Eur J Pediatr 2009;168 (8):957-962.
5. Zafeiriou DI, Ververi A, Salomons GS, Vargiami E, Haas D, Papadopoulou V et al. L-2 Hydroxyglutaric aciduria presenting with severe autistic features. Brain Dev 2008;30(4): 305–307.
6. Seijo-Martínez M, Navarro C, Castro del Río M, Vila O, Puig M, Ribes A et al. L-2-hydroxyglutaric aciduria: clinical, neuroimaging, and neuropathological findings. Arch Neurol. 2005;62(4):666-70.
7. Patay Z, Mills JC, Löbel U, Lambert A, Sablauer A, Ellison DW. Cerebral neoplasms in L-2 Hydroxyglutaric Aciduria: 3 New Cases and Meta- Analysis of Literature Data. AJNR Am J Neuroradiol 2012: 10.3174/
ajnr.A2869.
8. Moroni I, Bugiani M, D’Incerti L, Maccagnano C, Rimoldi M, Bissola L et al. L-2-hydroxyglutaric aciduria and brain malignant tumors : A predisposing condition? Neurology 2004;62:1882-1884.
9. Aghili M, Zahedi F, Rafiee E. Hydroxyglutaric aciduria and malignant brain tumor: a case report and literature review. J Neurooncol 2009;91(2):233-6.
