Bir Grup Türk Erkek ve Kadınında Apolipoprotein A-ll Pilot Çalışması: Düzeyler ve Koroner Kalp Hastalığı,

Tiirk Kardiyol Dem Arş 2004; 32: 215-222

Bir Grup Türk Erkek ve Kadınında Apolipoprotein A-ll Pilot Çalışması: Düzeyler ve Koroner Kalp Hastalığı,

Metabolik Sendrom, Diyabet Riski Ilişkileri

_ Prof. Dr. Gülay HERGENÇab, Prof. Dr. Altan ONA Tae, Prof. Dr. Vedat SANSOYa d, Dr. Serdar TÜRKMENe, Dr.

İbrahim

SARir, Dr. Bülent UZUNLARr, Uz. Dr. Mehmet Y AZICig,

Uz. Dr. Hüseyin UYARELr, Dr. Günay CANc

Türk Kardiyoloji Derneğia, Yıldız Teknik Üniversitesi ^b, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp FakültesiC ve Kardiyoloji Enstitüsü ^d, Gaziantep Ü. Tıp Fakültesi e,

S.

Ersek Kalp-Damar Cerrahisi Merkezi!, İstanbul,

İ. Baysal Ü. Düıce Tıp Fakültesi g

Özet

Apolipoprotein All'nin (apo All) apo Al gibi antiaterojen özelliklere sahip

olmadığı görüşü yaygındır.

Ancak son

yıllarda yapılan çalışmalarda

KKH'da apo All içeren yüksek dansiteli lipoprotein (HDL)

alı

grubunun da, sadece apo Al içerenfraksiyon gibi,

azalmış olduğu saptanmıştır.

Apo All'ninlipid

metabolizmasındaki

önemli rolü

tartışılmazdır. İnflamatuar

belirteç/er ve koagülasyon sistemi ile

ilişkileri

apo All'nin aterogenezde rol ala-

bileceği

ne

işaret etmekıeyse

de, bu konuda fikir

birliği bulunmamaktadır.

Bunun

yanı sıra

apo All'nin insülin direnci ve diyabet ile

ilişkisi

halen

araştırılmaktadır.

TEKHARF

çalışmasının

2003

yılı

takibinde Marmara ve

İç

Anadolu bölgelerinde yüksek riskli 194 erkek ve ka-

dında

HDL'nin miktan·a ikinci apoproteini olan apo All ilk defa ölçüldü. Apo All'nin koroner kalp

hastalığı

(KKH), metabolik sendrom (MS), diyabet (DM) ve

diğer

riskfaktörleri ile

ilişkilerini araştıran

bu inceleme , pi- lot

çalışma niteliğindeydi.

Çalışma

grubumuzcia MS %49, KKH %29.9, DM %19.6 ve

bozulmuş açlık

glukozu %2 .1 olarak görülmekteydi.

Kadınlarda

MS (%65.9) erkeklere göre iki kat

sıktı.

Erkek (30 .4±4.4 mgldl) ve

kadın

(33.7±7.2 mg/d) apo All düzeyleri

arasında anlamlı

fark

bulunmadı.

Korelasyon analizinde 26 risk parametresi içerisinde apo All fosfo- lipid, apo Al, HDL-K, total kolesterol (r=0.66 ila 0.38; p=O.OOO), kompleman C3, trigliseridler (r=0.26 ve 0.21, p<0.01), LDL-K, beden kitle indeksi (r=0.17 ve 0.15, p<0.05) ile

anlamlı,

sig ara

kullanımı

(r= -0.26, p=0.002) ve

yaş

(r= -0.1 5, p<0.05) ile ters

anlamlı ilişki

gösterdi. MS ile apo All

arasında sınırda anlamlı ilişki

kaydedildi. Oniki

değişkeni

kapsayan lineer regresyon analizinde HDL-K (p<0.001) ve kompleman C3 (p=0.013) apo All'nin yegane belirleyicileri olarak

saptandı.

Lojistik regresyon analizinde

yaş

ve cinsiyet

ayarlı

apo A-ll KKH, MS ve diyabet

açılarından anlamlı

bir

ilişki

sergilemedi.

Sağlıklı kişileri

daha

geniş şekilde

içe- ren bir kitleele apo All'nin KKH, MS ve DM

açılarından

incelenmesi ve prospektif olarak takip edilmesinde ya- rar görmekteyiz. (Türk Kardiyol Dern

Arş

2004; 32: 215-222)

Anahtar kelimeler: Apolipoprotein A-1/, epidemiyoloji, koroner kalp

hastalığı,

metabolik sendrom

Summary

Apolipoprotein A-ll Levels and Risk ojCoronary Disease, Metabolic Syndrome and-Diabetes ina Group oj Turkish Adults: A Pilot Study

It is widely believed that apolipoprotein A-ll (apo All) lacks the antiatherogenic functions of apo Al. H owever, apo A/1-containing HDL subfraction LpAI !AII, /ike LpAI, has been shown to be tower in coronary patients. Apo All plays imp01·tant roles in lipid metabolism. Associations of apo A11 with inflammatory markers and coagula- tion system elements may prove further ev idence on its role in atherogenesis though no cansensus has yet be en reached. Associations of apo All with insulin resistance and diabetes are currently being investigated.

Yazışma adresi: Prof. Dr. Altan Onaı, Nisbetiye cad. 37/24, Etiler 80630 İstanbul Alındığı tarih: 16 Şubat, revizyon kabulü: 6 Nisan 2004

Türk Kardiyol Dem Arş 2004; 32: 215-222

Apolipoprotein All , the second major apolipoprotein of HDL, was measured for

tlıe

first time in 194 Turkish men. and women.

witlı

high coron.ary

hem·ı

disease (CHD) risk in the cohort of the Marmara and Central Anaro- lian regions in the 2003 screening of

tlıe

Turkish Adult Risk Factor Study. Associarions of apo All with CHD, metabolic syndrome (MS) , diabetes and other riskfactors were investigated in this pilot study. CHD, MS , diabe- tes and impaired fasting glucose were diagnosed in 49%, 29.9%, 19.6%, and 2.1 %, respectively, in

tlıis

study group. MS was observed twice as commonly in women (65.9%) as men.

Higlıly

significant correlarions exisred between apo All and

plıosplıolipids,

apo Al , HDL-C, total cho/esterol (r=0 .66 to 0.30, p=O.OOO), triglycerides, complement C3 (r=0.26 and 0.21, p <O.Of) , LDL-C, body mass index (r=0./ 7 and 0.15, p<0.05) , (inversely) smoking (r = -0.26, p=0.002) and age (r= -0.15, p<0 . 05). A borderline association was noteel between apo All and MS. HDL-C and C3 emerged as the only independent eleterminan/s of apo All /eve/s among 12 pa rameters in a multivariate linear regression analysis. Sex- and age-adjusted apo All die/ not prove ro h e significanr for CHD, narfor MS and diabetes in /ogistic regression analyses.

Ir w il! be desirab/e to further investigate these associations ina m

uc/ı

larger group of

lıea/thy

and affected indi- viduals. (Türk Kardiyol Dern

Arş

2004; 32: 215-222)

Key words:

Apo/ıjJoprotein

A -11, coronar y

lıeart

disease, epidemiology, metabolic syndrome

Apolipoprotein All (Apo All) yüksek dansiteli lipoproteinin (HDL) Apo Al'den sonra miktarca iki nci apolipoproteini dir ve HDL pro tein inin

%20'sini

oluşturur (1).

Apo AI' in tersine, plaz- mada serbest halde bu lun maz, apo AI ve apo All içeren LpAI/AII HDL alt grubunda bulunur.

Plazma HDL -kolesterol ve apo A-1 düzeyler in in koroner kalp

hastalığı

(KKH) ile ters

ilişki

gös-

terdiği

bi linme ktedir

(2).

Apo All düzey lerini KKH'da normal veya

düşük ⁽³,4)

veya yüksek

⁽⁵⁾

bulan

çalışmalar

mevcuttur. Apo All

eksikliği

olan 62 ve 59

yaşlanndaki

iki Japon

kızkardeşte

KKH

görülmediği

de

yayınlanmıştır (6).

Apo All'ni n KKH'dak i rolü il e ilgili tam bir

görüş birliği

ve apo All ö lçümü

yapılmış

fazla ep ide- miyo lojik

çalışma bulunmamaktadır.

B ununla birli kte, son

yıllarda

daha zahmetli yönteml erle HDL'nin apo A- ll

taşıyan

bir alt fraksiyonu olan LpAI/AII partiküllerini ölçen

çalışmalar

di kkati çekmektedir

(7),

İnsan veya fa re apo A-II'si eks- prime eden transjenik farelerle ve

farklı

h ücre- lerle

yapılan çalışmalar

birbiriyle

çelişen

sonuç- lar vermektedi r

(8).

L pAI/AII partiküll erinin an- tiaterojen etkileri ve ters kolesterol

taşıma

kapa- sites i ile ilg ili

farklı

bulgular

yayınianmaktadır (S.9)

ve henüz apo All'nin

biyokimyası

ve fonk- siyon u net olarak b ilinmemektedir. Önceleri, HDL

metabolizmasının

her

aşamasında

görev alan apo A II'ni n, HDL ve li pid düzeylerinde fazla belirley ici

olmadığı düşünülmekteyse

de

216

(7),

günüm üzde apo All'n in H DL metabolizma-

sında

önemli role sahip

olduğu belirlenmiştir

(lO).

Apo All'nin glukoz

metabolizması

ve insü-

l in direnci ile

olası ilişkisi

son

yıllarda araştırıl­

maya

başlanmıştır <^{1 l,l2).}

Apo All ge n ekspres- yon düzeyinin serbest

yağ

as itleri (SYA), insü- lin di renci

(13),

triglise rid ve lept in düzeyleri

(14)

ile

ilişkili olduğu saptanmıştır.

Kombine hiper- lipidem i, t ip V hiperlipidemi, tip II diyabet, al- kolizm, inflamasyon, ko mpleman ve

pıhtılaşma

sistem i gibi KKH risk faktörleri ile henüz tam o larak

çözümlenınemiş ilişkisi,

PPAR-a. yolu üzerinden fibratlarla etkilenen ekspresyonu ve

karaciğer

steatozu nu ko ru yuc u etkileri

(8.9,l5) dolayısıyla

apo All, e pidemiyolojik ve klinik

çalışmalara

konu

olmayı

haketmektedir.

Batılı

toplurnl ara oranl a

düşük

HDL-K düzeyle- rine sahip o lan T ürk

halkına ilişkin

TEKHARF

taramasının

2003

yılı

kahortunun yüksek KKH riskine sahip bir grubunda, bir pilot

çalışma

ola- rak Apo All d üzeyleri

ölçülmüş,

koroner kalp

hastalığı,

metabolik sendrom, d iyabet ve r isk faktörleri i le

ilişkileri araştırılmıştır.

YÖNTEMLER

Çalışmamn

örnekiemi

Ekonomik nede nlerle

çalışma

popü tasyo nunu

sınırla­

mak

gerektiğinden,

apoAll tayini için mümkün oldu-

G. Hergenç ve ark.: Bir Gmp Tiirk Erkek ve Kadmuıda Apolipoprotein A-ll Pilot Çalişmcm

ğunca

yüksek riskli

bireyler seçilmek istendi

,

düşük

riskli katılımcılar

örneklernde daha az yer

aldı. Şöyle

ki, TEKHARF risk puaı1ına (ısı

göre ortalama

risk

puanı

erkeklerde 22.5 (8

ila

34),

kadınlarda

25.0 (5

il

a 36) idi. Buna göre erkekler genel

erişkin

popülas- yonundan 5.5

puan, kadınlar

8.5

puan daha yüksek riske sahipti. Ortalama yaş

TEKHARF genel kohor-

tundan yaklaşık

lO

yaş d

aha yüksekti. Metabolik sendrom (MS) ve

KKH'lı

fertler de bu örneklernde daha

büyük oranda temsil ediliyorlardı.

Örneklemin risk

değişkenleriyle

ilgili temel

niteliklerinden

bel çevresi, kan

basıncı, LDL-kolesterol, apo B

ortala-

ınaları

(Tablo

1) genel popülasyona

göre

daha yük-

sekti.

Şu halde, örn

ek

lemimiz genel

popülasyonu

temsil etmeyip daha yaşlı

ve riskli

kişilerden

ibaretti.

Tablo 1. Çalışma popiilasyommım (n= 194) temelnitelikleri

Erkek

n ort

Apolipoprotein All 103 30,4

Yaş (yıl) 103 63.4

Del çevresi (cm) 103 97.9

Beden kitle indeksi (kg!m2) 103 28.4

Sistolik KB (mmHg) 103 137.0

Diyastolik KB (mmHg) 103 84.1

Total kolesterol (mg/d!) 103 189.1

HDL kolesterol (mg/d!) 103 39.4

LDL kolesterol (mg/di) 91 ı 18.0

Trigliserid (mg/d!) 91 154.7

Fosfolipid (ıng/di) 44 188.4

Glukoz (mg/d!) 83 104.0

Apolipoprotein Al (mg/d!) 41 137.3

Apolipoprotein B (mg/d!) 55 ı ı 1.6

Lipoprotein (a) * (mg/d!) 61 9.2

Kompleman C3 (g/L) 59 1.29

C-reaktif protein * (mg!L) 99 2.3

lıısüliıı (miU/L)* 75 7.94

Ürik asid (mg/d!) 70 5.8

GGT(U!L)* 70 29.5

Fibrinojen (g/L) 53 327.2

Risk skoru (puan) 22.5

Fizik aktivite derecesi 2.5

Sigara içen yüzdesi 34

Sigarayı bırakmış % 37.9

Alkol kullanımı % 12.6

Metabolik sendrom % 33

*log-transformasyonlu değerler

Çalışına

grubunun %3. I 'i (6

kişi) li

pid

düşürücü

ola- rak statin

kullanmaktaydı,

f

ibrat kullanan ise

bulun-

maınaktaydı.

Ölçümler ve

tamnı/ar

Yenöz kan

alındıktan

sonra

bir

saat içinde 3000

rpm'de 15

dakika santrifüj edilip serum

ayrıldı.

Ör-

nekler aynı

gün buz

kalıpları

ve

kutularıyla

kargoyla

İstanbul'a ulaştırılarak

-80°C'de derin dondu

rucuya

kondu. Apo All, yüksek

hassasiyeıli

C-reaktif prote-

in

(CRP), kompleman C3 (C3), apo AI, apo

B, Li-

poprotein (a) [Lp(a)] Dade Behring BN Pro Spec ne- felometresinde (Behring Diagnostics) ile nefelomet- rik olarak ölçüldü.

Fosfolipid ölçümleri W AK O'nun

Kadın

SD

n ort

SD

p

4,4 91 33,7 7,2 0.000

ı 1.2 91 62.8 9.4

12.7 91 96.7 ı 1.2 -

4.9 91 31.9 5.6 0.000

19.4 91 143.9 20.4 0.017

10.9 91 85.6 9.4 -

35.7 91 223.7 42.1 0.000

10.3 91 48.8 15.2 0.000

30.6 91 141.7 34.1 0.000

85.4 84 166.5 77.7

-

34.9 39 216.3 33.3 0.000

35.5 75 105.5 40.6

-

24.0 28 168.1 24.0 0.000

31.2 60 129.4 56.1 0.036

2.5 61 13.5 3.1 0.048

0.26 64 1.39 0.24 0.027

3.6 85 3.1 2.8 -

1.8 77 9.1 ı 1.7

-

1.2 60 5.01 1.6 0.002

1.7 60 23.5 1.9 0.040

84.4 49 387.3 91.9 0.001

5.2 25.0 6.1 0.003

2.0 0.000

12.1 0.000

4.4 0.000

-

^0.000

65.9 0.000

HDL: yiiksek dansiteli lipoproıein, LDL: diişı'ik dansiteli lipoproteirı KB: kan bastnCt, GGT: gama glutanıil transferaz

Türk K ard i yol Dem. Arş 2004; 32: 215-222

Phospholipids B kiti ile Hitachi 902 otoanalizöründe enzimatik kolorime trik metod ile

yapıldı_

Serumda total kolesterol, trigliseridler,

şeker,

HDL-K (HDL-K plus 2. jeneras yon direkt-çöktürmesiz ölçüm) Roche kitleri ile, ürik as id (Infinity ürikaz- modifiye Trin- de r metodu ile enzimatik) ve GGT (Termo Trace-Ki- ne tik), ins ülin

kemilüıninesan iınmunoassay cihazı

ile ( Roche Elecsys 1010) ölçüldü . Fibrinojen

ölçüın­

le ri

sitratlı

plazmada Behring Fibritimer ile sahada

yapıldı. Katılımcıların

%78'inde kan 10 s aatlik

açlık sonrasında,

saba h

alındı.

Triglise rid, fosfolipidler, insulin ve Lp(a) ölçümleri sadece bu postabso rptif dönemde muayeneye gelen

kişilerde yapıldı_

LDL, tri gliseridi 400 mg/di

altındaki değerler

için Friede- wald formülüne göre

hesaplandı (16).

Birinci ve II.

kademe kontrollar iç in günden-güne ve

çalışma-içi

varyasyon

katsayısı

(CV)

hesaplandı_ Çalışma

içi ve günden güne CV

değerleri

Apo All için o/o 1.4 ve

%5.5, Hitachi otoa nalizöründe

çalışılan

biyokimya- sal parametre ler için

sırasıyla

%2.5 ve 3.5'tan küçük,

diğer

nefelometrik ö lç ümlerde

sırasıyla

%2.5 ve %6 da n küçük, ins ülin iç in

sırasıyla

%4.0 ve %6 .2'dan küçük bulundu.

Kan

basıncı

oturur pozisyonda klasik sfigmomano-

ınetre

ile

sağ

koldan, 3 dakika ara ile

yapılan

2 ölçü- mün

ortalaması alınarak saptandı.

Be l, kalça çevresi, kilo ve boy ölçümle ri

yapılıp

beden kitle indeksi

(BKİ) hesaplandı.

Boy

ayakkabısız

metre ile ölçüldü, bel çevresi

^katılımcı

ayakta iken ve iç

^çamaşırı

üze- rinden hafif eks piras yon

sonrası

alt kaburga ile iliyak krista

arasındaki

mesafenin

ortasından,

kalça çevresi majör trokanter üzerinden ölçüldü.

BKİ

vücut

ağırlığının

(kg) boyun metre olarak karesine bölün- mes i ile

hesaplandı.

Sigara ve alkol

kullanımı sınıf­

landırmasında

içme yenler, içip de

bırakanlar

ve içen- ler birer grup olarak

sınıflandırıldı.

Ayda bir veya daha fazla alkol kullanan, alkol

kullanıcısı

olarak

sı­

nıflandırıldı.

Fizik aktivite : 1-beyaz-yaka

işçisi,

di-

kiş, nakış,

günde 1 km

yürüyüş

2- tamirat

işçisi,

günde 1-2 km

yürüyüş,

3-marangoz, yer ve pencere

temizliği,

kamyon

şöförü,

4 km

yürüyüş, 4-ağır iş,

ç iftçilik ve düzenli spor aktivitesi ol arak

sınıflan­

dırıldı (17),

KKH ris k

puanlaması

TEKHARF

çalış­

ınası

verile rinden elde edilen algoritmaya göre tayin edi ldi

(ısı.

Veriler anket formuna

işlenmiş (kişisel

öykü), kardi- yavasküler sistemin klinik muayenes i, dinle nme

elektrokardiyogramı

(EKG) ile,

alınan

kan örnekle- rinde biyokimyasal analizler

aracılığı

ile

saptandı.

KKH

teşhisi

angina pektoris, EKG Minnesota kodla-

rı

olsun veya

olmasın

miyokard inf arktüsü öyküsü ile kondu

(19). Kadınlar arasında,

45

yaşın altındaki

218

herhangi bir

yaşta

atipik angina KKH

teşhisi

için ye- terli

bulunmadı_ Kadınlarda

izole tipik angina ve er- keklerde atipik a ngina

şüpheli tanı

olarak

değerlendi­

rildi. Metabolik sendrom

tanısı

NCEP ATP III

kıla­

vuzu

(20),

diyabet Amerikan Diyabet

Derneği (21)

kri - terlerine göre kondu.

Verilerin analizi

Sürekli

değişkenler

iç in Pears on kore lasyon testi , normal

dağılım

göstermeyen parametreler iç in Spe- arman testi

kullanılarak

ko relasyo n ana li zi

yapıldı_

Yaş

ve

diğer

araya gire n (confounding) parametreler için

ayarlanmış

KKH

olasılık hesapları

ve g üvenlik

aralıkları

lojistik regresyon analizi ile

hesaplandı.

is- tatistiksel analizler SPSS-9 paket

programı kullanıla­

rak

yapıldı;

p<0.05

değerleri

istatis tiksel olarak an-

lamlı

kabul edildi.

BULGULAR

Örneklemin te me l nitelikleri Tablo 1 'de özetlen-

miştir. BKİ,

total kolesterol , HDL-K, LDL-K,

fosfolipidler, apo AI

(p<O.OOı),

ürik asid, fibri- nojen

(p<O.Oı),

sistolik kan

basıncı,

apo B, Lp(a), C3, GGT (p<0.05) erkek ve

kadınlar

ara-

sında anlamlı

olarak

farklı bulunmuştur.

Tokluk

kanında

ölçüm

yapılmış ı

9

kişinin

apo All de-

ğerleri açlıkta yapılmış

olanlardan

anlamlı

bir fark (3 1.

ı

ve 32.0 mg/dl)

sergilemediği

iç in, ve- riler birlikte

değerlendirildi. Yaş ortalaması

63 olan yüksek riskli

ı

94 erkek ve

kadında

apo All düzeyleri (30.4 ve 33.7 mg/d!)

anlamlı

olarak

farklı bulunmuştur

(p<O.OOl ).

Tablo 2. Yetişkinlerimizde yaş gruplaruıa göre serum apolipoprotein A-ll ortalama değerlerinin dağılımı

Erkek Kadın

n (mg/dL)

so

n (mg/dL) SD

Yaş grubu ıo3 30.4 4.4 9ı 33.7 7.2

35-39 ı 35.0 ^ı 29.6

40-49 ı3 31.6 5.0 7 33.8 6.2

50-59 22 30.4 3.ı 22 36.ı ^ıı.4

60-69 36 30.8 4.9 34 32.8 5.4

>70 ^3ı 29.2 4.2 27 33 4.8

G. Hergenç ve ~rk.: Bir Grup Tiirk Erkek ve Kadınmda Apolipoprotein A-ll Pilot Çalışması

Tablo 2 erkek ve

kadınlarda yaş gruplarına

göre ortalama apo All düzeylerini gös termektedir.

Erkek

kadın

birarada ele

alındığında

apo All

yaşla anlamlı

bir te rs

ilişki sergilemiştir

(p=0.039).

Çalışma

grubunda 56 KKH, 94 me- tabo lik sendrom ve 42

diyabet/bozulmuş açlık

glukozu

tanısı almış kişi bulunmaktaydı.

KKH, MS ve

diyabet/bozulmuş açlık

glukozu

teşhisi

alan ve

almayanların

apo All düzeylerinde an-

lamlı

bir fark

saptanmadı

(Tablo 3).

Tablo 3. Metabolik sendrom, KKH ve diyabet tamsı kon-

muş olanlarla olmayanlarm apolipoprotein All düzeyleri

n ort SD

MS yok 100 31.6 7.3

MS var 94 32.3 4.6

KKHyok 136 32.0 6.6

KKH var 58 31.7 5.0

Açlık glukozu nomıal 152 31.8 6.3 Bozuk açlık glukozu 4 30.9 3.3

DM 38 32.5 5.5

MS: metabolik sendrom. KKH: koroner kalp lıastalığı,

DM: diabetes mellitus

p

AD

AD

AD

E rkek ve

kadınlarda

40

ıng/di'nin altındaki

HDL-K dü zeylerin e sahip grupta, üst dilime gö- re apo All düzey leri

anlamlı

olarak

düşük

bu- lundu

(sırasıyla

p=0.007 ve 0.021). Benzer

şe­

kilde 150 mg/d! trigliserid düzeyleri

sınır alınıp incelendiğinde

apo All, alt dilimde sadece er- keklerde

anlamlı

olarak

düşük

bulundu (p=0.020).

Korelasyon ana li zinde

çalışma

grubumuzu

oluş­

turan 194 Türk

erişkininde

apo All düzeyleri fosfolipid, apo AI, HDL-K, total ko les terol (r=0.66 ila 0.38; p=O.OOO), kompleman C3, trigli seridler (r=0.26 ve 0. 2 1, p<O.Ol), LDL-K , beden kitle indeksi (r=O.l7 ve O . 15, p<0.05) ile

anlamlı,

sigara

kullanımı

(r= -0.26, p=0.002) ve

yaş

(r= -0.15 , p<0.05) ile ters ve

anlamlı ilişki

gösterdi. MS ile apo All

arasında sınırda

anlam- lı ili şk i kaydedil di (Tablo 4). Ürik asidie sınırd a

anlamlı

ters

ilişki saptandı.

Tablo 4. 194 Tiirk yetişkininde serıım apo A-ll ile 26 risk parametresi arasmda Pearson korelasyon katsayıları (r) ve anlamlılıkları (p)

n r p<

Fosfolipid* 83 0.663 0.000

Apo A-1 69 0.448 0.000

HDL-kolesterol 0.384 0.000

Total kolesterol 0.297 0.000

Kompleman C3 123 0.255 0.004

Trigliserid* 175 0.207 0.006

LDL-kolesterol 0.168 0.026

Beden kitle indeksi (kg!nı2) 0.150 0.038

Sigara içimi* -0.221 0.002

Yaş* -0.149 0.039

Metabolik sendrom* 0.121 0.093

Ürik asid (nıg/dl) 130 -0.153 0.083

Kan basıncı, bel çevresi. glukoz. apo B. fibrinojen. log iıısiilin

log CRP, log GGT,fizik aktivite. aile geliri. alkol içimi. testoste·

ron ve risk skoru ile anlamlı bağımı göstermedi (herbiri >130 ki·

ş ide)

*Spearman kalsayıları

Apo: apolipoprotein, HDL: yiiksek dansilefi lipopmtein.

LDL: diişiik dansiteli lipoprotein

Çok

değişkenli

lineer regresyo n analizinde apo All belirleyicileri olarak sadece HDL kolesterol (p<O .OOl) ve kompleman C3 (p=O.O l 3) bulundu (Tablo 5). Buna göre 1 standart sapmaya

karşı­

Iık

gelen HDL-K'de 12

ıng/di'lik artış

apo All düzeyinde 2.8 mg/di, C3'te 0.25 g/L'lik

artış

ise 2.4 mg/di yükselmeye yol

açıyordu.

Lojistik regresyon anali zinde KKH, metabolik se ndrom ve

diyabet/bozulmuş açlık

glukozu için

yaş

ve cinsiyet

ayarlı

apo All düzeyleri an-

lamlı

bir

ilişki sergileınedi.

TARTIŞMA

Apo All dü zeyleri

PROCAM verileri ile

karşılaştırıldığında çalış­

mamızda

apo All düzeyleri hem

kadın

hem er- keklerde dah a

düşük bulunmuştur.

PROCAM

Çalışmasında

1 5-64

yaşları arasındaki

onar

yaş­

lık

dilimlerde Apo A ll düzey le ri erkek ve ka-

dınlarda

39.5-41.9 ve 43 .0- 45.0

ıng/di arasında

Türk Kardiyol Dem Arş 2004; 32:215-222

Tablo S. Yetişkinlerimizde serwnda apo A-II'nin çokde-

ğişkenli lineer regresyonda belirleyicileri ( n=96)

be ta

katsayısı ort SD

HDL-kolesterol (mg/di) 0.234 0.05 0.000

Kompleman C3 {g/L) 9.42 3.72 0.13

Modelin biitiinü anlam/i olup (F=3; p=0,002)fosfolipid varyansı­

mn %31 'ini açıkhyordu

Modelin içerdiği yaş, cinsiyet, sigara, fizik aktivite, bel çevresi, sisto/ik KB,

trigliserid. LDL-kolesterol. log iliSiili n ve log CRP ile anlamlı iliş­

ki göstermedi

HDL: yüksek dansiteli lipoprotein

bulunmuştur (22)_

Ancak grubumuzun riskli

kişi­

lerden

oluştuğu

göz önünde

bulundurulmalıdır.

Mahley ve

arkadaşlan

196 erkek, 21 O

kadın

Türk gönüllüs ünde ve

Fransız

ve

Amerikalı

kontrol grubu ile

yaptıkları çalışmada, Fransız

ve Amerik altiara gö re Türklerin daha

düşük

HDL-K, LpAI ve

HDLı, pre-~

HDL, daha yük- sek LpAI/AII ve hepatik lipaz aktivitesi, fakat

eşit

apo Al düzeylerine sahip

olduklarını

göster-

mişlerdir (23). Aynı çalışma

plazma trigliseridle- ri

arttıkça

apo AI ve LpAI/ AII düzeylerinin er- keklerde

artış eğilimi,

fakat

kadınlarda anlamlı artış gösterdiğini,

LpAI'in ise, her iki cinste an-

lamlı

bir

artış göstermediğini saptamıştır. Anı­

lan

çalışmada

apo AI ve LpAI/ All

kadınlarda yaşla anlamlı artış

göstermektedir.

Çalışma

gru- bumuzda apo All sadece erke klerde

yaşla

an-

lamlı

ters korelasy on gösterd i (r=0.215 , p=0.029). Apo All'nin hepatik lipaz aktivitesini

uyardığım

bulan

çalışmalar <7

l

yayınlanmıştır.

Bu

çalışmada

Türklerde

saptanmış

olan yüksek LpAI/AII düzeyleri yüksek hepatik lipaz aktivi- tesi ile uyumludur. Ancak apo All'nin hepatik lipaz aktivitesini

baskıladığı <²⁴

l veya etkileme-

diğini (14)

bildiren

çalışmalar

da mevcuttur.

Apo All ve koroner kalp

hastalığı

Yüksek riskli bireylerden

oluşan çalışma

grubu- muzda lojistik regresyon analizinde KKH için

yaş

ve cinsiyet

ayarlı

apo All

anlamlı

bulunma-

mıştır.

220

Transjenik hayvan

çalışmaları yanı sıra

kl inik ve epidemiyolojik

çalışmalar,

apo All'nin HDL

metabolizmasında farklı

basamakl arda

farklı

ve ters etkileri

olabileceğini

göstermektedir

(8).

Ha- len apo All'nin aterogenezdeki rolü tam olarak

açıklığa kavuşmamıştır.

HDL'nin LpAI/AII alt grubunun antiaterojen role sahip

olmadığına

ve ters kol esterol

taşınmasında

LpAI partikülleri gibi etkin

olmadığını

bulan

çalışmaların <25

l ya-

nısıra,

LpAI/AII frak siyonunun da LpAI parti- külleri ile

aynı

düzeylerde ters kolesterol

taşını­ mı yaptığını (26)

ve

monoınerik

apo All içeren HDL partiküllerinin dimerik apo All içeren par- üküilere göre makrofajlardan daha fazl a koles- terol

çıkışını gerçekleştirebiidiğini

gös teren ça-

lışmalar

da mevcuttur

(27)_

Apo AI ve HDL-K

yanısıra,

LpAI ve LpAI/AII düzeylerinin

ölçülmüş olduğu

PRIME

Çalışma­

sı 6788 Fransız ve 2285 Kuzey İrl a ndalıyı KKH

açısından

5

yıl

takip

etmiştir (28).

Bu

çalışma

LpAI ve LpAI/AII düzeylerini prospektif olarak takip eden ilk

çalışmadır.

KKH olanlarda, olma- yan lara gö re, HDL -K , apo AI , LpAI ve LpAI/AII

anlamlı

olarak

düşük

bulunmakla bir- likte, KKH iç in apo AI en güçlü

bağımsız

risk faktörü olarak

saptanmıştır.

Bu dört parametre

beştebirlik

dilimiere

ayrılarak incelendiğinde

en alttaki dilime gör e en üst dilimde KKH nisbi riskinin

azaldığı

(HDL-K, Apo AI, LpAI ve LpAI/AII için RR

sırasıyla:

0.57, 0. 39, 0.58 ve 0.47) tespit

edilmiştir.

Genest ve ark

(29)

145 KKH ve 135

sağlıklı

e r- kek kontrol grubu ile

yaptıkları çalışmada KKH'Iarında

LpAI/AII ve LpAI düzeylerini an-

lamlı

olarak daha

düşük bulmuşlar

ve

vakaların ayırt

edilmesi nde trigliserid ve LpE/B partikül- leri ile birlikte en iyi parametre

olabileceği

gö-

rüşünü

1991 'de

yayınlanmışlardır.

Daha önce

yapılmış

olan

bazı çalışmalar

da KKH ile

sağ­

lıklıları ayırdetmede

apo All'nin

faydalı

olabile-

ceğini saptamışlardır.

Buring ve ark. AI'in

yanı sıra

miyokard infarktüs ü ri sk belirlemesinde

apo A-ll'nin önemli

katkı yapacağını

benimse-

mektedirler

(3).

KKH ile

sağlıklıları ayırdetmede

G. Hergenç ve ark.: Bir Grup Türk Erkek ve Kadımnda Apolipoprotein A-ll Pilot Çalışması

serum apolipoproteinlerinin lipidler ve

diğer

risk faktörlerinden üstün olup

olmadığının

de-

ğerlendirildiği

bir

çalışmada,

Apo All'nin

diğer

apo lipoproteinler

arasında

daha üstün bir

ayır­

dedici

özelliğe

sahip

olduğu

da

saptanmıştır (30)_

Allayee ve ark. apo All'nin ailesel kombine hi- perlipiderrii (AKHL) ile biyokimyasal ve gene- tik olarak

ilişkili olduğunu göstermişler

ve AKHL'nin

mekanizmalarını açıklamada faydalı olabileceğini öngörmüşlerdir (31)_

Apo AII'nin KKH'na

katkıda

bulunan koagülas- yon, inflamasy on, glukoz

intoleransı

ve diyabet- le

ilişkileri

ilgi çekmekte ve halen

araştırılına aşamasında bulunmaktadır (8,10,13,32)_ İnflamas-

yonda apo All düzey lerinin

azaldığı

bir çokça-

lışma tarafından

tespit

edilmiştir (33)_

Komple- man C3'ün

bazı

inflamasyon ve enfeksiyon du-

rumlarında azalması,

apo All ile

doğrusal ilişki­

sini

açıklayabilir. Ayrıca

apo All'nin, apo AI gi- bi kompleman sisteminin

bazı

faktörlerine

bağ­

lanabildiği

ve

bazı aşamalarını baskıladığı

bilin- mektedir.

Apo All, diyabet ve metabolik sendrom

Çalışmamızda

apo A-ll

bozulmuş açlık

gluko - zu/diyabetle, kan

şekeri

ve insülin düzeyleri ile

anlamlı ilişki sergileınedi,

ancak metabolik sendrom ile

gösterdiği sınırda anlamlı

(r=0.121 p=0.093)

ilişki, çalışına

grubu

genişletildiği

za- man tam

anlamlılık

kazanabilir. Casteliani ve ark

(ı⁴J

transj enik hayvanlarla

yaptıkları çalış­

malarda

artmış

apo All ekspresyonunun kas do- kusunda insülin direnci ve vücut

yağ

homeosta-

zına katkıda bulunduğunu

gösterm ekte ve lipid

metabolizmasındaki

primer

değişikliklerin

de tip 2 diyabetle

ilişkili farklı

metabolik se ndrom- lara yol

açabileceği kavramını

ortaya atmakta-

dırlar.

Apo All lokusunun hem insanlarda hem de farelerde serbest

yağ

asidi düzeylerini belir- leyen bir lokusla

bağıntılı olduğu gösterilmiştir (34)

Apo All plazma düzeyleri, hücre içi ve

dışı

uya-

ranların

gendeki düzenleyici cevap

elemaniarına

bağlanınası

sonucu gen transkripsiyonu

aracılığı

ile

değişebilmektedir. Karaciğerde

sentezlenen apo All'nin gen ekspresyonu PPAR-a, retinoid X reseptörü, ROR-a, SREBP-2 nükleer resep- törleri ile indüklenmektedir

(35).

Sonuç olarak, HDL-K düzeylerinin

düşüklüğü

ve koroner

olayların yüksekliği

ile bilinen Türk

halkında

apo All'nin HDL-K düzey lerine

yaptı­ ğı

etki daha ileri

araştırmaları

haketmektedir.

Apo All'nin antiaterojen rolü , inflamasyon ve koagülasyon yolu ile KKH

ilişkili

dengelerinin hangi yöne

kaydırdığının

tes piti için daha de-

taylı çalışmaların yapılması

gerekmektedir. Apo AI düzey leri

Batılı

toplumlardan

farklı

olmayan Türk

halkındaki olası

bir All mutasyonun

düşük

HDL-kolesterol dü zeylerine yol

açıyor olması

mümkündür. Bu hipotezi

doğrulaınak

iç in ço k daha

geniş

bir grupta All düzeylerini ölçmekte ve prospektif o larak takip e tmede fayda görül- mektedir.

Teşekkür:

TEKHARF

Çalışması

2003

yılı

takip ta-

ramasına sağladıkları kısmi

desteklerinden ötürü, Türk Kardiyoloji

Derneği

ile Astra-Zeneca, Novartis ve Glaxo-Smith Kline

şirketlerine müteşekkiriz.

Ta- rama ekibinde yer alan

Lahoranı

Mehmet Özmay'a takdirlerimizi sunanz.

KAYNAKLAR

1. Stein O, Stein Y: Atheroprotective mechanisms of HDL. Aıherosclerosis 1999; 144:285-301

2. Tailleux A, Fruchart JC: HDL heterogeneity and athe- rosclerosis. Crit Rev Cl in La b Sci 1996; 33: 163-20 ı

3. Suring JE, O'Connor GT, Goldhaber SZ, et al: Decrea- sed HDL2 and HDL3 cholesterol, apo A-l and Apo A-ll and increased risk of myocardial infarction. Circulaıion

1992; 85:22-9

4. O'Brien T, Nguycn TT, Hallaway BJ, et al: The role of lipoprotein A-I and lipoprotein A-l/A-ll in predicting coro- nary artery disease. Arterioscler Thronıb Vasc Bi ol 1 995;

15:228-31

5. Luc G, Majd Z, Poulain P, Elkhalil L, Fruchart JC: In- terstitial fluid apolipoprotein A-II: an association with the occurrence of myocardial infarcıion. Atherosclerosis 1996;

127:131-7

6. Deeb SS, Takata K, Peng RL, Kajiyama, Albers JJ: A spice-junction mutaıion responsible for famial apolipopro- tein A-U deficiency. Anı J Hum Genet 1990; 46:822-7

Türk Kardiyol Dem Arş 2004; 32:215-222

7. Tailleux A, Duriez P, Fruchart JC, Clavey V: Apolipop- rotein All, HDL metabolism and Atlıerosclerosis 2002;

164:1-13

8. Blanco-Vaca F, Escola-Gil JC, Martin-Campos JM, Jul- ve J: Role of apo A-ll in lipid metabolism and atlıeroscle­

rosis: advances in the study of an enigmatic protein. J Li- pid Res 2001; 42:1727-39

9. Fourııier N, Cogny A, Atger V, et al: Opposite effecıs of plasma from human apolipoprotein A-ll transgenic mice on cholesterol efflux from 1774 macrophages and Fu5AH hepatoma cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;

22:638-43

10. Kalopissis AD, Patier D, Chambaz J: Apolipoprotein All: beyond genetic associations with lipid disorders and insulin resistance. Curr O pin Lipidol 2003; 14:165-72 ll. Elbein SC, Chu W, Ren Q, Wang H, Hemplıill C, Hasstedt SJ: Evaluation of apolipoprotein A-ll asa positio- nal candidate gene for familial Type II diabetes, altered li- pid concentrations, and insulin resistance. Diabetologia 2002; 45:1026-33

12. Escola-Gil JC, Blanco-Vaca F, Julve J: Overexpress i on of human apolipoprotein A-II in transgenic ınice does not increase their susceptibility to insulin resistance and obe- sity. Diabetologia 2002; 45:600-1

13. Weng W, Breslow JL: Draınatically decreased high density lipoprotein cholesterol, increased remnant clearan- ce, and insulin hypersensitivity in apolipoprotein A-ll knockout mice suggest a coınplex role for apolipoprotein A-ll in atherosclerosis susceptibility. Proc Natl Acad Sei USA 1996; 93:14788-94

14. Casteliani LW, Goıo AM, Lusis AJ: Studies with apo-

lipoproıein All ıransgenic ınice indicate a role for H D Ls in adiposity and insulin resisıance. Diabeıes 2001; 50:643-5 1 15. Yu-Oac N, Schoonjans K, Kosyklı V, et al: Fibratcs increase human apolipoprotein A-ll expressian through ac- tivation of peroxisome proliferator-activated receptor. J C lin lnvest 1 995; 96:741 -50

16. Friedewald WT, Levy J, Fredrickson DS: Esiimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasına, withouı use of the preparative ultracentrifuge.

Clin Chem 1972; 18:499-509

17. On at A: Risk factors and cardiovascular disease in Turkey. Atlıerosclerosis 2001; 156:1-10

18. Onat A. Türk yetişkinleri için kullanılınaya elverişli bir koroner risk puanlaması. Türk Kardiyol Dern Arş 2002;

30:604-11

19. Rose G, Blackbum H, Gillum RF, Prineas RJ: Cardio- vascular Survey Metlıods, 2nd edn. Geneva, WHO, 1982;

124-127

20. Exccutive Su m mary of the third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood choleste- rol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486-97

21. American Diabetes Association: Clinical practice re- commendations. Diabetes Care 1997; 20:SI-S70

22. Assmann G, Schulte H: Results and conclusions of the Prospective Cardiovascular Münter (PROCAM) Study. In:

222

Assmann (ed). Lipid Metabolism Disorders and Coronary Heart Disease. München, MMV Medizin Verlag, 1 989;

p.40

23. Malıtey RW, Pepin J, Palaoğlu KE, Malloy MJ, Kane JP, Sersol TP: Low levels of high density lipoproteins in Turks, a population with elevated lıepatic lipase. High dcn- sity lipoprotein characterization and gender-specific effects of apolipoprotein E genotype. J Lipid Res 2000; 4 1: 1290- 301

24. Weng W, Brandenburg NA, Zlıong S, et al: Apo A-ll

ınaintains HDL levels in part by inlıibition of hepatic lipa- se: studies in apo A-ll and hepaıic lipase double knockout m ice. J Lipid Res 1999; 40: 1064-70

25. Sclıultz JR, Verstuyft JG, Gong EL. Nichols AV, Ru- bin EM: Protein composition detcrmines the antiaıheroge­

nic properties of HDL in ıransgenic mice. Nature

ı 993;364:73-4

26. von Hodenberg E, Heinen S, Howell KE, Luley C, Kubler W, Bond HM: Cholesterol efflux from macropha- ges mediated by high density lipoprotcin subfracıions.

which differ principally in apolipoprotein A-I and apoli- poprotein A-IT ratios. Biochinı Biophys Acıa 1991;

ı 086: ı 73-84

27. Bemini F, Calabresi L, Bondafani G, Franceschini G.

The molecular structure of apolipoprotcin All modulates the capacity of HDL to pronıote eel! cholesterol efflux. Bi- ochim Biophys Acta 1 996; 1299: 103-9

28. Luc G, Bard JM, Ferrieres J: Value of HDL choleste- rol, apolipoprotein A-1, lipoprotein A-1, and lipoproıein A- 1/A-II in prediction of coronary hearı disease. The PRIM E study. ArterioslerThromb Vasc Biol 2002; 22:1155-61 29. Genesı JJ Jr, Bard JM, Fruchan JC, Ordovas JM, Wil- son PF, Schaefer EJ: Plasma apolipoprotein A-l, A-11, B,E and C-III containing partides in men with premaıure coro- nary arıery disease. Atlıerosclerosis 199 1; 90: ı 49-57 30. Fager G, Wiklund O, Olofsson SO, Wilhelmsen L, Bondjers G: Multivariate analyses of serum apolipoprote- ins and risk factors in relation to acute nıyocardial infarcıi­

on. Arıeriosclerosis 1981; 1:273-9

31. Allayee H, Casteliani LW, Canıor RM, de Bruin TW, Lusis AJ: Biochemical and genetic assodation of plasma apolipoprotein A-ll levels with faınilial conıbined hyperli- pidemia. Ci re Res 2003; 92: 1262-7

32. Carson SO, Ross SE: Effects of lipid-binding proteins apo A-I, apo A-ll, beta-2-glycoprotein I, and C-reactive protein on activation of factor X by tissue factor-factor VI- la. Thronıb Res 1988; 50:669-78

33. Tu GF, Jong F, Apostolopoulos J, et al: Effect of acute iniammation on rat apolipoprotein mRNA levels. Inflam- mation 1987; 11:241-51

34. Meester DL, Puppione S, Teruya B, et al: Evideııce for linkage of the apolipoproıein AI! locus to plasına apoli- poprotein and free faııy acid levels in mice and hunıans.

Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90:10886-90

35. Yu-Oac, NK, Schoonjans V, Kosykh Jet al: Reıinoids

increase human apolipoprotein-11 expressian through acıi­

vation of the retinoid X receptor but not the retinoic acid receptor. Mo! Cell Biol 1996; 16:3350-60