Antiamibik İlaçlar

Antiamibik İlaçlar

• Amoeba sınıfından Endolimax nana, Entamoeba coli, E. gingivalis, E.

hartmanni, E. histolytica ve Iadomoeba bütschlii türleri insanların

doğal parazitleridir. E. gingivalis ağıza, diğerleri ise kolona yerleşir.

• Amibiyazis terimi E. histolytica’nın neden olduğu kalın bağırsak (kolon) iltihabını ifade eder.

• Genellikle tropikal bir hastalık olarak düşünülürse de, diğer bölgelerde de görülebilir.

E. histolytica kolon mukozasını tutar ve kanlı-mukuslu diyareye neden

olur. İki formu vardır. 1) Trofozoid form

2) Kist formu

• E. histolitika trofozoidleri konak dışındaki şartlarda yaşamını sürdüremez. Bu nedenle hastalığın yayılımından sorumlu değildir. E.

histolitika kistleri ise dört nükleusludur. Dış şartlara dirençlidir.

Hastalığın bulaşmasından bu kistler sorumludur.

• Enfekte olan kişilerin çoğunda invazif enfeksiyon gelişmemiştir; bu kişiler semptomsuz portör olarak kalırlar. Ancak herhangi bir zamanda, amipler mukozada ülserasyon yapabilirler.

• Enfeksiyonun semptomsuz olduğu kişilerde (non-invazif) kolon lümenine yerleşen amipler mikroflora içindeki bakteriler ve epitel döküntüleri ile beslenerek, koloniler oluştururlar. Non-invazif amipler, feçes içinde kalın bağırsakta aşağıya doğru ilerlerken kist haline geçerek, vücudu terk eder. Enfeksiyonun yayılmasında feçeste bulunan ve dış etkenlere dayanıklı kistler rol oynar.

• Hasta kişilerde ishal görüldüğünden, geçiş hızlı olur ve feçeste hareketli amipler gözlenir. Bunlar vücut dışında uzun süre yaşayamaz. Dolayısıyla dizanterili hastanın amibi yayma olasılığı, kist çıkaran portörden daha düşüktür.

Kontamine olmuş su veya besinlerle alınan kistler, ince bağırsaktan geçerken aseksüel çoğalarak trofozoitleri oluştururlar. Kolon lümenine yerleşen trofozoitler, lümende mikroflora içinde gelişerek hareketli olgun amip haline geçer. Konakçının direncinin kırılması veya amibin virulans kazanması sonucu, amip kolon mukozasına yerleşerek ülserasyona neden olur

(intestinal veya kolonik amibiyazis). Hastada hafiften ağıra kadar değişen

derecelerde diyare gözlenir. Kronik vakalarda kolon mukozasındaki ülserin nedbeleşmesine bağlı olarak bağırsak tıkanıklığı görülebilir.

• Kolonik amibiyazis vakalarında, mukoza damarları içine giren amip, portal dolaşımla karaciğere taşınarak hepatit ve karaciğer apsesi yapabilir (hepatik amibiyazis). Kan dolaşımı yoluyla akciğerler, beyin ve diğer organlara taşınarak, bu organlarda lezyon oluşturabilir. Peri-anal bölge ve dış genital organlarda cildi tutabilir (kolon dışı,

Antiamibik ilaçlar (Etki yerlerine göre)

• Doku amibisitleri: Bağırsak duvarı, karaciğer ve diğer dokular gibi doku içine

yerleşmiş invazif amipleri öldüren ilaçlardır (Emetin, dehidroemetin ve klorokin).

• Lüminal amibisitler: Bağırsak lümenindeki amiplere etkili olan ilaçlardır. Bazıları ek

olarak, kistlere de etkilidir (Halojenli hidroksikinolinler, diloksanit furoat, antibiyotikler (tetrasiklinler ve paromomisin) ve arsenik türevleri).

• Hem doku, hem de lümende etkili amibisitler: Amibiyazisin bütün şekillerinde

Antiamibik ilaçlar

(Kimyasal yapılarına göre)

• 4-Aminokinolin türevleri (Klorokin fosfat)

• Antibiyotikler (tetrasiklin, oksitetrasiklin, paramomisin) • Haloasetamitler • 8-Hidroksikinolin türevleri • İpeka alkaloitleri • 5-Nitroimidazoller • Organoarsenik bileşikleri

Haloasetamitler

(-NR-COCHCl

₂

)

Bileşik

R

1

R

2

R

3

Klorbetamit

2,2-Dikloro-N-



(2,4-diklorofenil)metil



-N-(2-hidroksietil)asetamit

-Cl -Cl -H

Klefamit (klorfenoksamit)

2,2-Dikloro-N-(2-hidroksietil)-N-



4-(4-nitrofenoksi)fenil



metil



asetamit

4-(NO₂)-C₆H₄-O- -H -H

Etofamit

2,2-Dikloro-N-(2-etoksietil)-N-



4-(4-nitrofenoksi)fenil



metil



asetamit

4-(NO₂)-C₆H₄-O-

-H -C2H5 R2 CH₂N R1 COCHCl2 CH2CH2OR3

Haloasetamitler

Kinfamit: 2-Furankarboksilik asit

1-(dikloroasetil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolinil ester

Teklozan:

N,N’-(p-Fenilendimetilen)-bis[2,2-dikloro-N-(2-etoksietil)asetamit]

_{CH2N CH2CH2OCH2CH3} COCHCl₂ NCH₂ CH₃CH₂OCH₂CH₂ Cl₂CHOC O C O N COCHCl₂ O

Diloksanit furoat: 4-(N-Metil-2,2-dikloroasetamido)fenil

2-furoat

Güçlü bir lüminal amibisittir. Kloramfenikol gibi ribozomlarda

protein sentezini bozarak etki gösterdiği düşünülmektedir.

HO N CH₃ COCHCl₂ NaCN Cl3C C O H HO NHCH₃ N COCHCl2 CH₃ COO O O COCl Diloksanit furoat

8-Hidroksikinolin türevi

antiamibik ilaçlar

Bileşik

R

Kiniofon

7-İyodo-8-hidroksikinolin-5-sülfonik

asit

-SO

₃

Na

Diiyodohidroksikin (iyodokinol)

5,7-Diiyodo-8-hidroksikinolin

-I

İyodoklorhidroksikin (kliokinol)

5-Kloro-7-iyodo-8-hidroksikinolin

-Cl

8 7 6 5 4 3 2 1 N R I OH

8-Hidroksikinolin türevi

antiamibik ilaçların sentezi

CH OH CHO HOCH₂ H₂SO₄ / SO₃ N OH OH NH₂ + N OH SO₃H N OH SO₃Na I N OH I SO₃H NaOCl, NaI H₃O+ Kiniofon 8-Hidroksikinolin (= Oksin) N OH Cl Kloksikin N OH Cl I Iy odoklorhidroksikin N OH I I Diiy odohidroksikin KI, KIO3 Cl₂ KI, I2

.

• Amibisit etkileri, 8-hidroksi kinolin’in Fe+2

iyonlarına bağlanmasıyla şelasyon yapma

özelliğinden kaynaklanmaktadır.

• Oral preparatlarının ruhsatı ülkemizde iptal

edilmiştir.

İpeka alkaloitleri (Emetin ve sefalin)

İpeka, Cephalis ipecacuanhae bitkisinin kurutulmuş kök veya rizomlarından elde edilen bir drogdur. Doza bağlı olarak kusturucu ve expektoran etkileri de vardır. İpeka içinde bulunan alkaloitler emetin ve sefalindir.

N H H CH₃ CH₃O CH3O N H H OCH3 OR Emetin R: CH 3 Dezmetilemetin (sefalin) R: H N H OCH3 OCH₃ N H CH₃ CH₃O CH3O Dehidroemetin

• Emetin E. histolytica üzerinde güçlü amibisit etkiye sahiptir. Trofozoitleri öldüren en güçlü ilaçtır. Kistler üzerindeki etkisinin düşüklüğü nedeniyle bağırsak amibiyazisinde sadece emetinle tam bir iyileşme elde edilemez. Bu nedenle lüminal amibisit bir ilaçla birlikte kullanılmalıdır.

• Amiplerde, ribozomun mRNA zinciri üzerindeki hareketini engelleyerek, protein sentezini geri dönüşsüz olarak bozar. Ayrıca DNA sentezini de bozabilir.

• Toksisitesi yüksektir. Diyare, bulantı, kusma, çizgili kaslarda güçsüzlük, ağrı ve kramp yapabilir. Kardiyovasküler yan etkileri önemli ve tehlikelidir. Hipotansiyon, kalpte ritm bozuklukları ve EKG bozuklukları yapabilir. Yan tesirleri nedeniyle tedavi süresince hastanın yatak istirahatinde olması gerekir. Kalp, böbrek ve karaciğer hastalarında, yaşlılarda, çocuklarda ve gebelerde kullanılmamalıdır.

Dehidroemetin: 2,3-dehidro-6’,7’,9, 10-tetrametoksiemetan

• Emetinden dehidrojenasyonla elde edilen bir bileşiktir.

• İnvazif amibiyazis, amibik hepatit ve amibik apsenin tedavisinde kullanılır. • En sık görülen yan etkileri bulantı ve kusma, en ciddi yan etkileri

kardiyovasküler, nöromüsküler ve gastrointestinal reaksiyonlardır. Hastanın yatak istirahatinde olması gereklidir.

N H OCH3 OCH3 N H CH3 CH3O CH3O

5-Nitroimidazoller

Bileşik

R

R’

Metronidazol (NidazolR_{, Flagyl}R₎

2-Metil-5-nitro-1H-imidazol-1-etanol

-CH₃

Ornidazol (BiteralR_{, Ornidal}R₎

1-(3-Kloro-2-hidroksipropil)-2-metil-5-nitroimidazol -CH₃ Seknidazol (FlagentylR₎ 1-(2-Hidroksipropil)-2-metil-5-nitroimidazol -CH₃ Tinidazol (FasigynR₎ 1-2-(Etilsülfonil)etil-2-metil-5-nitro-1H-imidazol -CH₃ Nimorazol (NaksojinR₎ 1-(2-N-Morfoliniletil)-5-nitroimidazol -H N N R R' O₂N CH₂CH₂OH CH OH CH₂Cl CH₂ CH₂ CH CH₃ OH CH₂CH₂SO₂C₂H₅ N O CH2CH2

5-Nitroimidazol türevlerinin sentezi

OH -Cl CH CH OH HN C NH2 CH3 HNO₃ ; H₂SO₄ ClCH₂CH₂OH OH- / M etronidazol OH -Ornidazol N N CH3 H N N CH3 O2N CH2CH2OH N N CH3 H O2N N N CH3 O2N CH2CHCH2Cl OH C O H ClCH₂ O CH₂Cl N N CH3 O₂N CH2CHCH3 OH ClCH₂CHCH₃ OH _Seknidazol Kloroasetaldehit Asetamidin Epiklorhidrin

Tinidazol:

1-



2-(Etilsülfonil)etil



-2-metil-5-nitro-1H-imidazol

N N CH3 O₂N CH₂CH₂SO₂C₂H₅ CH₃ H₅C₂SO₂CH₂CH₂OSO₂ H₅C₂SO₂CH₂CH₂OH piridin CH₃ SO₂Cl



N N CH3 O2N H

p-Toluensülfonil klorür Etilsülfoniletil p-toluensülfonat

Nimorazol: 1-(2-N-Morfoliniletil)-5-nitroimidazol

N O ClCH2CH2 Ksilen ; OH -N N O2N Na + N N O2N CH2CH2 N O 2-Kloroetilmorfolin Nimorazol 5-Nitroimidazol sodyum tuzu

Organoarsenik bileşikleri

Karbarson: N-Karbamoilarsanilik asit

NH2 + HO As O OH OH Bechamp reaksiyonu As O OH OH H2N As O OH OH H2NCONH H₂NCOOC₂H₅

Arsenik asit _{Arsanilik asit}

Glikobiarsol: Bizmut N-glikoloilarsanilat

HOOCCH₂OH As O OH HOCH₂CONH O Bi O As O OH OH HOCH2CONH As O OH OH H2N Bi(NO₃)₃ Arsanilik asit N-Glikolilarsanilik asit