Losartan ve Kaptoprilin Hipertansif Hastalarda Serum Eritropoietin ve Prolaktin Seviyelerine Etkisi
Sabahat ALIfiIR (*), Betül YAMAN (*), Aysun SEVÜK (**), Yavuz ERYILMAZ (***)
ÖZET
Bu çal›flmada, losartan ve kaptoprilin hem serum eritropoi- etin ve prolaktin düzeylerine etkilerine hem de arteriyel kan bas›nc› üzerine etkilerini araflt›rd›k.
Anahtar kelimeler:Losartan, kaptopril, serum eritropoietin, serum prolaktin
SUMMARY
The Effects of Losartan and Captopril on Serum Ery- tropoietin and Prolactin Levels
In this study, we compare and identify the effects of losartan and captopril on serum erytropoietin and prolactin levels as well as on arterial blood pressure.
Key words:Losartan, captopril, serum erythropoietin, serum prolactin
Eritropoietin ve prolaktin, iki farkl› yap›da komponent- tir. Son zamanlarda Renin-angiotensin sistemi (RAS) ile eritropoietin ve prolaktin sal›n›m› aras›nda iliflki oldu¤u anlafl›lm›flt›r. Bu nokta, esansiyel hipertansiyon ve onun alt gruplar›nda (borderline ve normal renin sal›n›ml› esansiyel hipertansiyonda) anahtar rolü oy- nar. Anjiotensinojen ile eritropoietin (EPO)’in aminoait diziliflleri bak›m›ndan birbirlerine benzerlikleri vard›r.
Bilindi¤i üzere, AT-1 blokerleri (Losartan), ilgili resep- törleri bloke ederek dolaflan ve doku RAS’›n›n patolojik et- kisini bloke eder. Buna karfl›l›k, ACE inhibitörleri (Kaptopril) sadece dolaflan RAS’› bloke eder. Losartan ve kaptopril kullan›m›n›n EPO ve prolaktin (PRL) üzerindeki etkilerine bakarak bu özellikleri ve doku RAS ile dolaflan RAS aras›ndaki fark› vurgulamak iste- dik.
Yap›lan son çal›flmalarda, RAS ile EPO sal›n›m› aras›n- da bir iliflkinin varl›¤› ileri sürülmektedir. EPO’nun oluflum mekanizmas› tam olarak bilinmemektedir.
Farkl› hipotezler vard›r. Bir hipoteze göre, EPO primer olarak böbrekte sentez edilmektedir. Di¤er bir hipoteze göre ise plazmada EPO prekürsörleri bulunmaktad›r ve böbrekten salg›lanan bir faktör olan eritrogenin ile aktif hale gelmektedir. EPO prekürsörü oldu¤u düflünülen
di¤er bir madde de renin substrat›d›r (anjiotensinojen) ve aralar›nda EPO ile kimyasal benzerlik bulunmak- tad›r.
EPO’nun hipertansif etkili olmas›n›n çeflitli nedenleri vard›r. Bunlar; EPO dolaflan kan hacmini art›r›r, dirençli arteriollerdeki hipoksik vazodilatasyonu azalt›r, periferik vasküler direnci art›r›r ve kardiyak outputu azalt›r ki bunun daha önce var olan hipertansiyonunun sonucu oldu¤u düflünülmektedir.
Hipotalamik RAS’›n majör fonksiyonu nörosekretuvar hücrelerden hormon sal›n›m›n› sa¤lamak oldu¤u görül- mektedir. Ön hipotalamus ve median eminensin yüksek konsantrasyonda angiotensin-II içerdi¤i gösterilmifltir
(1). Hipotalamustaki merkezi angiotensin-II’nin en önemli görevi vazopressin sal›n›m›n› sa¤lamakt›r. Bu- nun tersi olarak, dolafl›mdaki angiotensin-II fizyolojik koflullar alt›nda vazopressin sal›n›m›n› uyarmaz, fakat fizyolojik s›n›r›n üstündeki angiotensin-II seviyeleri bu etkiyi sa¤lar.
MATERYAL ve METOD
Çal›flma, SSK Göztepe E¤itim Hastanesi 4. Dahiliye Klini¤i
SSK Göztepe E¤itim Hastanesi Uz. Dr.*; Asist. Dr.**; 4. Dahiliye Klini¤i fiefi***
KL‹N‹K ARAfiTIRMA ‹ç Hastal›klar›
Göztepe T›p Dergisi 16: 81-83, 2001
81 ISSN 1300-526X
ve Hipokrat Laboratuvar’› taraf›dan yürütüldü. Hastalar›n yafl ortalamas› 50, hipertanisf, uç organ hasar› ve di¤er fiziksel bir hastal›klar› bulunmuyordu. Hastalar›n çal›flma boyunca günde 5-6 gram tuz kullanmalar›na izin verildi. Hastalar›n kan ör- nekleri ve kan bas›nc› ölçümleri hergün ayn› saatte ve yatar pozisyonda al›nd›. Kan bas›nçlar› ölçülürken beyaz önlük giyil- medi ve her seferinde 3 ölçümün ortalamas› al›nd›.
Toplam 40 hasta 2 gruba ayr›ld›. Her grupta 10 erkek, 10 ka- d›n hasta olacak flekilde düzenlendi. Bir haftal›k ilaçs›z dö- nemden sonra hastalar›n kan bas›nçlar› ölçüldü (1a), PRL ve EPO ölçümü için ilk kan örnekleri al›nd›. Birinci gruptaki 20 hastaya 15 gün boyunca losartan 50 mg/gün oral tek doz olarak verildi. ‹kinci gruptaki 20 hastaya da 15 gün boyunca kaptopril 25 mg/gün 3x1 olacak flekilde verildi. Hastalar›n 15 gün boyunca kan bas›nçlar› hergün ölçüldü (1b) ve 15 günlük dönem sonunda tekrar kan örnekleri al›nd›. Hastalar sonraki 15 gün ilaç almad›lar ve hergün tansiyonlar› kontrol edildi (1c), bu dönem sonunda son defa kan örnekleri al›nd›. Her iki grubun karfl›laflt›r›lmas›nda student-t testi kullan›ld›.
BULGULAR
Losartan kullanan gruptaki hastalarda kan bas›nc› ve se- rum EPO seviyesi belirgin olarak azald› (SKB için p<0.005, DKB için p<0.05, EPO için p<0.05). Losartan kullanan kad›n ve erkek gruplar aras›nda belirgin bir fark yoktu. Losartana ba¤l› kan bas›nc› ve serum EPO azalmas› cinsiyete ba¤›ml› de¤ildi. ‹laç kesildikten son- ra hastalar›n kan bas›nçlar› hala ayn› seviyede iken, EPO de¤erleri bafllang›ç de¤erlerine ulaflt›. Yine cinsi- yete ba¤l› olarak de¤erler aras›nda fark yoktu. Losartan kullanan hastalar›n PRL seviyelerinde bir de¤iflme tespit edilemedi, ancak kan bas›nçlar› azalm›flt› (p>
0.05). Losartan kesildikten 15 gün sonraki PRL se- viyeleri de de¤iflmemiflti. Kan bas›nçlar›, EPO ve PRL seviyeleri aras›nda istatistiki olarak anlaml› bir kore- lasyon bulunamad› (p>0.05).
‹kinci gruptaki kaptopril kullanan hastalar›n kan bas›nçlar› ve EPO seviyeleri azald›, fakat bu azalma losartan grubundaki kadar anlaml› de¤ildi (p<0.05).
Kad›n ve erkek hastalar aras›nda kan bas›nc› ve EPO de¤erleri aras›nda bir fark yoktu. Kaptopril kesildikten
15 gün sonra hastalar›n hem kan bas›nc› hem de EPO seviyeleri bafllang›ç de¤erlerine döndü. Kaptopril kulla- nan gruptaki hastalar›n PRL seviyelerinde yükselme tespit edildi (p <0.05). Fakat, PRL’deki bu art›fl ile kan bas›nc›ndaki azalma aras›nda bir korelasyon bulunama- d›. Kad›n ve erkek gruplar aras›nda da bir fark buluna- mad›. Tablo 1’de kan bas›nçlar›, EPO ve PRL düzeyleri gösterilmifltir.
TARTIfiMA
Angiotensinojen ve EPO aras›ndaki benzerlik bilinmek- tedir. Fakat, EPO’nun oluflum mekanizmas› henüz bi- linmemektedir (2). RAS’› de¤ifltiren tüm etkenler EPO seviyelerini de etkilemektedir. Teorik olarak, angioten- sin-I seviyeleri ACE inhibitörleri kullanan hastalarda artmakta ve bu art›fl ancak bir ay sonra normale dön- mektedir. Di¤er taraftan, angiotensin-II seviyeleri losar- tan tedavisi alan hastalarda da artabilmekte ve bu art›fl da bir ay sonra normale dönmektedir. ACE inhibitörleri ile tedavi olan hastalarda doku RAS, kinaz ve katepsin ile aktive olmaktad›r. Bizim çal›flmam›zda, EPO sevi- yesi kaptopril kullanan grupta losartan grubundakine göre daha az düflmüfltür. Bu durumun aç›klamas›n›, artm›fl angiotensin-I seviyesinin down regülasyon me- kanizmas› ile angiotensinojen seviyesini azaltmas›na ve RAS’›n aktivasyonunun artmas›na ba¤l›d›r. Losartan kullanan gruptaki hastalar›n angiotensin-I reseptörleri direkt olarak bloke olmaktad›r ve bu yüzden bu grupta- ki angiotensinojen ve böbrekte EPO seviyeleri daha et- kili bir flekilde bloke olmaktad›r. Bu grupta angio- tensin-II seviyeleri yüksek oldu¤u halde EPO seviyesi daha düflüktür. EPO seviyeleri ile anemi aras›nda bir korelasyon yoktur. Çal›flmaya al›nan her iki gruptaki hastalar›n anemi problemi yoktu. Losartanla, angioten- sin-I reseptörlerini ve angiotensin-II’yi bloke etmek eritropoezi etkilemez, yani hemopoetik sistem üzerine ters bir etkisi yoktur (3).
Tablo 1. Gruplar›n kan bas›nçlar›, EPO ve PRL düzeyleri
N:20 N:20
11 176.5/91.3 171.5/97.5
22 128/75.5 151/91.5
33 133/81 171.5/98
11 11.65
9.04 22 4.24 6.55
33 9.19 9.83
11 9.07 7.65
22 10.01
9.42 33 9.66 7.34
‹laç Losartan Kaptopril Kan Bas›nc›
(1a) Eritropoietin (EPO)
(1b) Prolaktin (PRL)
(1c)
Göztepe T›p Dergisi 16: 81-83, 2001
82
‹nsan beyni, böbrek, adrenal bezler, kalp ve kan damar- lar› gibi lokal RAS aktivasyonunun oldu¤u bir organd›r.
RAS’›n beyinde bulundu¤u ilk olarak 30 y›l önce gös- terilmifltir. Angiotensin, ayn› zamanda merkezi sinir sistemindeki lokal RAS’da nöropeptit olarak görev yap- maktad›r. Angiotensin-II seviyelerinin artmas› PRL sal›n›m›n› art›r›r.
Angiotensin-I reseptörleri beyinde subfornikal organda, hipotalamusta eminentia mediada ve supraoptik para- ventriküler çekirdeklerde bulunmaktad›r (4). Subforni- kal organ›n kardiyoregülatör merkez oldu¤u ve bu reseptörleri aktive ederek kan bas›nc›n› kontrol etti¤i anlafl›lm›flt›r.
Angiotensin-II reseptörlerinin serebellumda da bulun- du¤u gösterilmifltir. Reseptör tiplerinin hem beyin siste- mi hem paraventriküler çekirdek hem de mesensefalon- da bulunduklar› gösterilmifltir (4,5).
Bizim çal›flmam›zda ACE inhibitörleri kullanan grupta- ki PRL seviyesindeki art›fl, beklenmedik bir sonuç olarak görülmektedir. ACE inhibitörleri merkezi olarak enjekte edildiklerinde farelerde kan bas›nc›n›n kon- trolünde etkilidirler (4). E¤er beyindeki angiotensin-I
reseptörleri ve angiotensinojen mRNA da¤›l›m›na bakarsak flöyle bir sonuç bekleyebiliriz: Beyindeki lokal RAS ACE inhibitörleri uygulamas› sonucunda aktive olabilir, kinaz ve angiotensin-II stimülasyonu hücresel seviyede otokrin-parakrin yolu ile artabilir.
Sonuç olarak, PRL sekresyonu laktotropik hücrelerden ba¤›ms›z olarak artt›¤› bizim çal›flmam›zda gözlen- mifltir. Fakat, çal›flma boyunca PRL seviyelerinde belir- gin bir de¤ifliklik gözlenmemifltir. Bu sonucu, angio- tensin-I reseptör blokaj› ve lokal RAS aktivitesi ile aç›klayabiliriz.
KAYNAKLAR
1. Steele MK: Effect of angiotensin-II on in vivo and in vitro release of anterior pituitary hormones in the female rat. Endocrinology 109:3, 1981.
2. Frej Fyhrquist et al: Is renin substrate and erythropoietin precur- sor. Nature 308:649, 1984.
3. Shand BI, Gilchrist NL, Nicholls MG, et al: Effect of losartan on haematology and haemorheology in elderly patients with essential hypertension: a pilot study. J Hum Hypertens 9(4):233-235, 1995.
4. Steckeligs U, Lebrun C, Quadry F, et al: Role of rain angiotensin in cardiovascular regulation. J Cardiovas Pharm 19:72- 79, 1992.
5. Ray PE, Rulay EJ, Saavedra JM: Down regulation of angiotensin-II receptors in subfornical organ of young male rats by chronic dietary sodium depletion. Brain Res 510:303-308, 1990.
S. Al›fl›r ve ark., Losartan ve Kaptoprilin Hipertansif Hastalarda Serum Eritropoietin ve Prolaktin Seviyelerine Etkisi
83
